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What is Evidence-Based Functional Medicine in the 21st Century?
ジェフリー・S・ブランド（PhD)FACN、FACB、アソシエイト・エディター※1
2019年6月18日
概要
21世紀は、医学と科学にとって変革の時代であることをすでに示している。アイデア、視点の変化、エビデンスの再定義、そしてその収集方法の多様化など、新たな開放性が生まれている。また、治療効果の評価において、実世界のデータや患者の経験情報がますます重要になってきている。システム生物学の形式論や機能的医療の動きが拡大していることも含め、多くの面で豊穣な時代となっている。
はじめに
無作為化プラセボ対照試験（RCT）は、医学研究の分野で象徴的な地位を確立している。何十年もの間、RCTは科学的なゴールドスタンダードとして、臨床家が信頼と信用を寄せていた。RCTモデルは、確かにさまざまな理由で有用なツールであるが、他のアイコンと同様に、完璧でもなければ絶対的なものでもない。
2015年にNature誌に掲載された記事は、RCTに関するいくつかの強力な真実を読者に考えさせるものであった。J. クレイグ・ベンター研究所、カリフォルニア大学サンディエゴ校、トランスレーショナル・ゲノミクス研究所に所属するニコラス・ショーク博士が書いたこの論文は、「Personalized Medicine」: この論文「Time for One-Person Trials」は、特定の治療法の有効性を検証するために、現在、正しい種類のエビデンスを使用しているかどうかについて、重要な疑問を投げかけている。Schork博士は、最も一般的に処方されている10種類の医薬品を取り上げ、治療効果が非常に限定的であることを示すRCT由来のアウトカムデータ（4人に1人から 25人に1人）を紹介している1。なぜ、RCTデータから患者のアウトカム経験への変換がこれほどうまくいかないのであろうか。これは、私が2014年に出版した『The Disease Delusion』という本の中でじっくりと検討した疑問である。その理由の大部分は、これらの医薬品が治療を目的としている一般的な疾患-うつ病、心血管疾患、炎症、炎症性腸疾患、クローン病、関節リウマチ、食道逆流症、乾癬、喘息、統合失調症-には、人の遺伝子とライフスタイル、食生活、環境との相互作用に由来する複数の誘因が存在していることにある。これらの疾患は、症状の現れ方は共通しているが、発症のきっかけとなる出来事は個人によって大きく異なる。医薬品開発のRCTは本質的に「ワンサイズ・フィッツ・オール」のアプローチに基づいているため、RCTにおける有効性のエビデンスを再現性のあるP＜0.05レベルの有意性で示すためには、規模の大きな試験が必要になることが多い。
2018,Schork博士はSocial Science & Medicine誌にフォローアップ論文を発表し、ゲノム時代におけるRCTの限界について概説している。博士は、特定の疾患診断グループ内には大きな生物学的異質性があることが認識されているため、バイオメトリクス、バイオインフォマティクス、N-of-1試験デザインの発展を、効果の証拠を測定するために使用する基準に統合する新しいアプローチを適用する必要があると主張している3。このアプローチは、集団ベースのデータから個別対応のデータへの移行とも言える。ブラジルの子供と10代の若者を対象に、生理的および心理的な機能的反応を調べるために多量の栄養素を用いた介入を行った研究が発表されている4。
現在検討されている新しい試験モデルでは、身体機能、代謝機能、認知機能、行動機能に関する参加者のデータを最近接解析を用いて統計的に評価し、どの個人が特定の介入や課題に対して共通の感受性や反応を示すかを判断する方法が数多くある。層別して潜在的な介入を検討するために使用できる2つの機能的尺度は、握力と男性の生殖機能である。握力は、35歳以上の男女において、全死亡および心血管死亡のリスクを評価する上で非常に重要な変数であることが明らかになっている5。握力を機能のマーカーとして用いることで、患者を特定のリスクグループに分類し、そのリスクプロファイルの根本的な要因を評価することができ、個別の介入につなげることができる。6,7 その結果、精子数と精子生存率の指標は、医療栄養療法、ライフスタイルの改善、解毒、ホルモン療法などの介入を個別に行う際に有用な機能評価指標となり得る。
健康上の意思決定のためのエビデンス-RCTを超えて
機能評価を新しいバイオメトリクスやバイオインフォマティクスのツールと組み合わせることは、患者に特化した介入をサポートするエビデンスを収集し、文書化するための革新的なアプローチの開発において強力な前進を意味する。2017,米国疾病予防管理センターの元所長であるThomas Frieden（MD、MPH）は、個別化治療の効果に関連するエビデンスを得るための伝統的なRCTモデル以外のいくつかの方法を説明した論文をNew England Journal of Medicineに掲載した8。このような方法は、疾患の研究だけでなく、ウェルネスの評価にも関連する可能性がある9。このような新しい研究デザインの考え方は、集団のリスクに限定するのではなく、個人の機能的な独自性をより高いレベルで理解することを可能にし、精密な個別化されたライフスタイル医学を開発し、患者の治療に適用することを可能にする未来への道筋を示している10。
RCTモデルと同等、あるいはそれに代わる研究として、どのようなタイプの研究が考えられるであろうか。現在のところ、前向きコホート研究、レトロスペクティブコホート研究、実用的で大規模な観察試験、ネステッドケースレポート、N-of-1研究などがある。2人の研究者、Stacey Chang（BS）とThomas H. Lee（MD、MSc）は、対人医療という別の概念をミックスに導入した。「Beyond Evidence-Based Medicine」と題した2018年の論文で、彼らは、患者の社会的経験や嗜好、介護者やその他の支援者が結果に与える影響、生物学的、社会的、人間的な関心事をめぐるコミュニケーションの質といった重要な背景について述べている。さらに、治療上の意思決定においては、実践者の経験と臨床的・生物学的エビデンスを組み合わせるべきであると強調している11。
歴史的に、RCTはパラメトリックなガウス分布解析から得られた母集団統計に基づいて構築されていたが、現在ではこれが重大な限界であることが認識されている。しかし、ほとんどの生物学的研究では、ヒトから得られるデータはノンパラメトリックで、マルチモーダルである可能性がある。また、ヒトのデータは、ゲノム上の大きな変動により、長い尾を持っている。多くの場合、臨床研究で評価される生物学的機能やバイオメトリクスは、多くの寄与する効果の結果であり、したがって、これらははるかに大きな生物学的ネットワークの一部である孤立したコンポーネントを表している。ある個人における特定のバイオマーカーの存在を理解するためには、そのバイオマーカーを制御する生物学的ネットワークの状態も理解する必要がある。システム生物学から派生した複雑なデータ解析に対応するために、ネットワーク医学の分野が登場した12。ネットワーク医学の基盤となる考え方は、「併存疾患」や「隣接疾患」として認識されている症状が、実際には異なる細胞、組織、臓器で発現している同一の生物学的ネットワークの機能的擾乱である可能性を認識することにある13。近い将来、2型糖尿病の治療は非常に個別化されたものになると考えられ、病気そのものよりも、患者に特有の機能的な代謝障害に関する証拠が重視されるようになるであろう。同様に、著名な神経学者であるDale Bredesen医学博士は、アルツハイマー病には、脳代謝の機能的障害を伴う少なくとも3つの異なるサブタイプが存在し、それぞれに個別化した治療が必要であると報告している15 。2型糖尿病もアルツハイマー病も、毎年何百万人もの人々が罹患しているが、集団ではなく個人に焦点を当てたエビデンスを収集する必要性を示す好例である。
個別化医療の発展は、パーソナルテクノロジーの飛躍的な進歩、特にウェアラブル医療機器への関心の高まりと重なっている。スタンフォード大学のCenter for Genomics and Personalized MedicineのディレクターであるMichael Snyder博士は、この分野の第一人者として注目されている。スナイダー博士と彼のチームは、さまざまな出版物の中で、個人に合わせたさまざまなデータ（睡眠の質と時間、心拍数、血中酸素濃度、血糖値、血圧、体組成など）をリアルタイムで継続的に測定できる最先端の生体計測機器について述べている16。
プレシジョン・キャンサー・トリートメント・ムーブメント。何を学んできたのか？
パーソナライゼーションの時代は、プレシジョン・キャンサー・ムーブメントから始まった。がんの診断は、従来、解剖学的な部位によって定義されていたが 2017年には、細胞機能の障害に着目した初の抗がん剤が承認され、がんの種類の特定は、臓器ではなく、がん細胞の特定の変異に関連している18。今日、がん治療の分野は、がんの分子遺伝学的病因の理解が進んだ結果、医師と患者の双方にとってより効率的な方法で治療介入を個別化することが可能となり、大きく発展している19。この新しい時代のがん治療には、新しい臨床試験デザインが欠かせない。一つは、「アンブレラ」と「バスケット」を特徴とする適応型の試験デザインで、患者をさまざまなコホートに分類し、個人の遺伝子情報に基づいて治療法を割り当てることができる。20 特定のバイオマーカーに基づいて研究集団を層別化し、細胞および生化学的なプロファイリングを併用することで、特定の治療法に対する反応を予測することは、先駆的なアプローチです21。臨床試験のデザインをそれに合わせて変更し、治療法を支持する証拠を定義するためのパラメータを再検討することは、論理的かつ必要な次のステップである22。
がん治療に関連した食事療法の研究は、有効性の証拠を示すことが難しいとされている。その理由としては、栄養素のシグナルに対する反応が著しく不均一であることや、栄養由来の生物学的な反応修飾物質のシグナル強度が低いことなどが挙げられる23。 Siddhartha Mukherjee医学博士とLewis C. Cantley博士の両名は、著名な研究者であるが、最近、Weill Cornell Medical College、Columbia University Medical Center、New York-Presbyterianと共同で、がんに対する特定の食事介入を評価することを発表した。これまでに、マウスの腫瘍モデルを用いて行われた研究では、PI3キナーゼのシグナル伝達ネットワークを介してインスリンの腫瘍促進効果を高める上で、グルコースとフルクトースが果たす役割について重要な知見が得られている24,25。今年初め（2019年)Cantley博士が率いるグループは、高果糖コーンシロップがマウスの腸管腫瘍の成長を促進することを報告した26。このような動物実験と、低糖質食が多くの種類のがんの進行を抑えるのに役立つと思われる臨床観察を組み合わせて、ヒトの臨床試験の資金調達のためのクラウドソーシング活動が行われている27。これは、新しいタイプの透明性と開放性を強調する斬新なモデルであり、現在では、がん研究だけでなく、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症などの疾患の研究にも適用されている28,29,30,31。
N-of-1試験とパーソナライズド・エビデンス
新しいバイオメトリックおよびゲノムツールを用いた層別試験デザインは、現在、身体運動、アーユルヴェーダの実践、瞑想など、さまざまな介入に関連するエピジェネティック効果の評価に適用されている32,33,34。この種の試験の有用性に関連する要因としては、治療の作用機序が多形であること、試験集団が異質であること、臨床エンドポイントの種類、期間、頻度、強度が多様であることなどが挙げられる。多人数のN-of-1試験は、目的、機能変数、コホートを層別化する理由、具体的な介入の根拠が明確に定義されていれば、設計して効果的に実施することができる36。
このようなN-of-1試験では、個々の代謝表現型を特定するために、複数の機能評価を生体計測やオミックスツールと組み合わせて統合的に使用することが最適である。このような一連の評価ツールを使用して、栄養介入の前後で個人の機能状態を特定することにより、有効な証拠を作成することができる。同じ評価ツールおよび結果指標を用いた複数の個別のN-of-1研究により、代謝表現型が類似している患者への介入の使用について、さらなる証拠の裏付けを得ることができる。
肥満は、複雑な生理機能と心理機能を有する疾患である。38 遺伝子と体重の関係を研究するこの分野は、現在、ニュートリゲノミクスと呼ばれているが、最近、大きく前進した。マサチューセッツ総合病院のゲノム医学センター、マサチューセッツ工科大学ブロード研究所、ハーバード大学医学部に所属するAmit Khera医学博士とSekar Kathiresan医学博士は、共同研究者のチームと協力して、210万個の一般的な遺伝子変異の分析に基づいて、出生から成人までの体重と肥満の軌跡を追跡する多遺伝子予測アルゴリズムを開発した39。興味深いことに、計算アルゴリズムに含める遺伝子変異の数を、肥満に関するGWAS研究で同定されたものだけにした場合、有意な予測能力は認められなかった。しかし、210万個の一般的な変異体という大きなセットを使用した場合、肥満との関連性が確認されていない遺伝子がほとんどであったにもかかわらず、アルゴリズムの予測能力は大きくなった。この事実は、食事に対する個人の反応には、高度な生物学的不均一性が存在することを示している。Scripps Research Translational InstituteのAli Torkamani博士とEric Topol医学博士は、共同でKheraらの研究についての解説を執筆し、栄養介入試験で転帰改善の明確な証拠が得られないことが多い理由を示す重要な例であると指摘している40。将来的には、多遺伝子リスクスコアを、生体情報、腸内細菌叢が代謝に与える影響に関連する機能データ、ライフスタイルや食事の要因と組み合わせて使用することで、N-of-1アプローチのデザインが可能になり、個別化された食事と健康アウトカムの関係に関するエビデンスが得られるようになるかもしれない。
エビデンスとしてのネステッド・ケース・レポート
N-of-1研究は、結果を定義するための追加的な証拠となる、入れ子状の一連の症例報告書を作成するための情報を提供する。現在では、CAse REport（CARE）Statement and Checklistと呼ばれる、コンセンサスに基づくガイドラインに基づいた症例報告の発表形式が確立されている。
実証的な評価によると、重要な治療効果は、特定の機能カテゴリ内で参加者を適切に層別した、デザイン性の高い小規模な研究によって明らかにされることが多いことが示されている43。集団ベースのRCTは、急性疾患の状態で特異的な単剤効果を特定することに価値があると理解されているが、複雑な慢性疾患における個別化された介入への適用には限界がある。現在では、個別化された介入の影響を評価し、システム生物学の教訓や機能的医学のアプローチを慢性疾患の管理に応用することを支持するために必要なエビデンスを提供するための、多くの研究デザインが存在している44。
Journal of the American Medical Associationの2019年4月9日号には、”The Evolving Uses of ‘Real-World’ Data “と題した論説が掲載されている。記事の概要としては、実世界データ（RWD）や実世界エビデンス（RWE）は、RCTや同様の実験から得られない情報を構成する。しかし、著者らが指摘するように、これらの情報は現在、特定の臨床的介入の有効性に関する状況を確立する上で価値があると考えられている。彼らはこう書いている。「RWDへの関心の高まりは、FDA（米国食品医薬品局）が規制当局の審査においてこれらのデータソースを考慮する姿勢を示し、そのためのフレームワークを最近発表したことによっても後押しされた」45。
このようなリアルワールドデータへの新たな関心に加えて、患者の経験情報も治療効果の評価に重要な役割を果たすようになっていた46。最近発表された心血管の臨床ガイドラインを裏付けるエビデンスに関する論説で、著者のRobert O. Bonow医学博士、Eugene Braunwald医学博士は次のように述べている。「医師が直面するすべての臨床シナリオに対応するRCTを実施するための時間、労力、資金は決して十分ではない。さらに、RCTは通常、特定の年齢の単一の症状を持つ患者に限定されている。個々の患者は個性的で、ガイドラインの根拠となるRCTに登録された患者とは異なる場合が多いのです」と述べている。彼らは続ける。「この結果、理想的な患者に基づいて作成されたガイドラインの推奨事項を、実際に見られる患者に外挿する必要がよくある。.」47 21世紀は、医学と科学にとって変化の時代であることがすでに明らかになっている。アイデア、視点の変化、エビデンスの再定義、そしてその収集方法の多様化など、新たな開放性が生まれている。システム生物学の形式論や機能的医療の拡大など、さまざまな面で充実した時代となっている。