ビタミンK欠乏症とCOVID-19
Vitamin K deficiency and covid-19
COVID-19または重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）と呼ばれる新規のコロナウイルス株疾患が中国で確認され、瞬く間に世界中に広まった[1]。
COVID-19では感染初期に下痢や悪心・嘔吐などの消化器症状が3分の1の患者に認められたが，重篤な合併症として急性呼吸窮迫症候群，心筋症，急性腎不全，急性呼吸器障害，敗血症性ショック，重症肺炎などが33%の患者に認められたと報告されている[2]。
ウイルス感染および本疾患の臨床管理について発表された多数の研究は、COVID-19感染症の有病率が女性に比べて男性の方が高いことを示しているように思われる[3]。
集中治療室に入院したCOVID-19患者では、炎症性のIL-6の上昇が認められており、ヒトにおけるコロナウイルス感染はサイトカイン/ケモカイン分泌を活性化することが示唆されている。サイトカインストームの発症は、疾患の重症度を決定する重要な因子であり、多臓器不全や死亡の負の予後パラメータであることが提唱されている[4]。
近年、PGE2、COX2、IL-6の減少を媒介とするビタミンKの抗炎症作用に注目が集まっている[5]。腸管吸収不良や薬剤投与（抗凝固剤や抗生物質の長期投与）によりビタミンKが欠乏すると、IL-6やC反応性蛋白質などの炎症性サイトカインの増加が観察されている。
抗炎症作用に加えて、最近の研究では、ビタミンKの多量摂取が冠動脈石灰化の減少や心血管疾患（心血管疾患）のリスク低下と関連していることが示されている[6]。
さらに、実験動物モデルでは、ビタミンKの補給は、動脈からの異常蓄積を除去することができる特異的なマトリックスGlaタンパク質（MGP）の活性化により、動脈硬化性石灰化の50%の減少を誘導することが示されている[7]。
臨床現場では、ビタミンK欠乏症は成人集中治療室（ICU）に入院した患者の合併症として頻発しており、その発生率は25%と高い[8]。
ビタミンK欠乏II型プロトロンビン（PIVKAII）は、デスカルボキシプロトロンビンとしても知られており、ビタミンKの欠乏や悪性細胞の存在下で肝臓によって産生される異常なプロトロンビン分子である[9]。
最近、PIVKA-IIレベルは、他の凝固検査の変化よりも先に、また出血の臨床徴候の発症前に検出可能であるため、ビタミンK欠乏症の早期マーカーと考えられることが報告されている[10]。したがって、COVID-19患者の文脈でのビタミンK欠乏の診断的役割を調査するために、我々はCOVID-19患者のより大きなコホートでPIVKA-IIの血清レベルを測定した。
ビタミンKの抗炎症作用の仮説をさらに評価するために、IL-6レベルとビタミンKの状態との相関を評価する。
2020年3月から4月の間に、ローマ大学「サピエンツァ」Policlinico Umberto I, ‘Sapienza’ University of Romeの「COVID-19 Intensive Care Unit」に紹介された、男性45名（平均年齢68.4歳）、女性17名（平均年齢69.8歳）のCOVID-19陽性患者62名が本研究に登録された。血液サンプルは救急部への最初のアクセス時に採取された。
治療開始前の救急部への最初の入院時に採取された血液サンプルは、PIVKA-IIとIL-6レベルの決定のために研究室に送られた。PIVKA-II血清濃度は、ルミパルスG1200（Fujirebio-Europe、ベルギー、ゲント）を用いて、ルミパルスG PIVKA-IIキット（Fujirebio、東京、日本）を用いて測定した。
PIVKA-IIの検出範囲は5～75,000 mAU/mLで、測定時のCVは2.4%未満、測定時のCVは10%未満であり、臨床的には48 mAU/mLをカットオフとした。IL-6の血清中濃度はElecysis IL-6 (Roche)を用いて測定したところ、検出範囲は1.5～5000 pg/mLであり、臨床的には7.0 pg/mLとした。
PIVKA-II値の測定により間接的に評価されたビタミンK欠乏症は41例に認められ，その発生率は男性が女性の約2倍であった（それぞれ72.3%対36.8%）．しかし，ビタミンKの枯渇と凝固障害の臨床徴候・症状，および年齢との間には関連性は認められなかった。
全体では，IL-6の中央値は男性66.2pg/mL（IQR：528.7pg/mL），女性15.4pg/mL（IQR：29.7pg/mL），PIVKA-IIの中央値はそれぞれ93 mAU/mL（IQR：228 mAU/mL），50 mAU/mL（IQR：35 mAU/mL）であった。
IL-6とPIVKA-IIの両方がそれぞれのカットオフ限界を超えている被験者の有病率（IL-6þ/PIVKA-IIþ）は、性別と有意に関連していた（Cochran-Mantel-Haenszel v2 ¼13.98, p < 0.001）。
これに関して、2つのマーカーの対数変換値は、男性では弱いながらも有意な非線形傾向を示した（Kendall’s tau ¼ 0.22, p < 0.034）が、女性では認められなかった（Kendall’s tau ¼ 0.08, p ¼ 0.650）。これらの所見は図1にまとめられており、性別によるIL-6対PIVKA-IIの値のばらつきを示している。
男性患者では、重度のビタミンK欠乏症と同時にIL-6の値が高いことが観察された（図1）、私たちはこの2つの観察が機械論的に関連している可能性を提案する。
興味深いことに、 集中治療室に入院した患者におけるCOVID-19感染症の転帰は、女性よりも男性の方が重症であることが知られており、これは男性の方がIL-6の値が高く、ビタミンKの値が低いことと関係している可能性があると考えられる。COVID-19感染初期のビタミンK欠乏は、IL-6産生の増加を伴うTh2ストームの活性化に寄与しているのではないかと推測している。
IL-6がPIVKA-IIの産生を誘導することが試験管内試験（in vitro）での研究で示されているが、炎症性肝疾患患者を対象としたその後の研究では、PIVKA-II産生の増加は報告されていない[10]。
まとめると、本研究の結果は、COVID-19患者ではビタミンK欠乏が頻繁に観察され、その欠乏は女性よりも男性の方が大きいことを示唆している。さらに、男性患者では、ビタミンK欠乏は全身循環におけるIL-6レベルの上昇と関連している。
結論として、ビタミンKの欠乏は、IL-6のような炎症性サイトカインを増加させることで、細胞と体液の両方の成分を募集して炎症反応の構築に関与しているサイトカインストームTh2の両方をサポートする可能性があることを提案する。
さらに、ビタミンKは、COVID患者で観察される微小血管障害の特徴である血栓症や播種性血管内凝固（DIC）につながる血管石灰化に関与するイベントにも関与している可能性がある。因果関係は確立されていないが、本研究の結果は、この臨床症状におけるビタミンKの役割をさらに調査することを支持するものである。
重症COVID-19の修正可能な危険因子としてのビタミンKの減少
Reduced vitamin K status as a potentially modifiable risk factor of severe COVID-19
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32852539/
要旨
背景
SARS-CoV-2感染者では呼吸不全や血栓塞栓症が頻発している。ビタミンKは、血栓症予防に必要な肝凝固因子と肝外皮抗凝固蛋白質Sの両方を活性化する。ビタミンKが不足すると、肝外蛋白よりも肝凝固因子が優先的に活性化される。また、ビタミンKは、肺や血管の弾性繊維の損傷から保護するマトリックスGlaタンパク質（MGP）を活性化する。我々は、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）では、ビタミンKが肺疾患と血栓塞栓性疾患を結びつけて関与している可能性があると仮説を立てた。
方法
入院したCOVID-19患者135例を過去の対照184例と比較した。転帰不良は侵襲的人工呼吸および/または死亡と定義した。不活性ビタミンK依存性MGP（dp-ucMGP）とプロトロンビン（PIVKA-II）を測定した。デスモシンは弾性繊維の分解速度を定量するために測定した。動脈石灰化の重症度はCTで評価した。
結果
Dp-ucMGPが上昇した。COVID-19患者では対照群と比較してDp-ucMGPが上昇し（p<0.001）、予後不良の患者ではdp-ucMGPがさらに上昇した（p<0.001）。PIVKA-IIは82.1%の患者で正常であった。Dp-ucMGPはデスモシン（p<0.001）、冠動脈（p=0.002）、胸部大動脈（p<0.001）石灰化スコアと相関していた。
結論
COVID-19患者ではDp-ucMGPが著明に増加しており、肝外ビタミンK不足が予後不良と関係していることが示唆されたが、肝凝固因子IIは影響を受けていなかった。これらのデータは、重症COVID-19患者において、肺炎による肝外ビタミンK枯渇がMGPおよび内皮プロテインSの活性化を阻害し、弾性線維損傷および血栓症を加速させるメカニズムを示唆している。臨床試験では、ビタミンK投与がCOVID-19の転帰を改善するかどうかを評価できる可能性がある。