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THE THERAPEUTIC POTENTIAL OF IVERMECTIN FOR COVID-19: A SYSTEMATIC REVIEW OF MECHANISMS AND EVIDENCE

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THE THERAPEUTIC POTENTIAL OF IVERMECTIN FOR COVID-19: A SYSTEMATIC REVIEW OF MECHANISMS AND EVIDENCE

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.30.20236570v1.full-text

この論文はプレプリントであり、査読を受けていない。この論文は、まだ評価されていない新しい医学研究を報告しているため、臨床実践の指針とすべきではない。

概要

はじめに

イベルメクチンは、一般的に使用されている抗蠕虫症薬であり、ヒトにおける安全性データは 35 年以上に渡って確立されている。最近のデータでは、さまざまなウイルスに加えて、SARS-CoV-2 に対する抗ウイルス活性が試験管内試験で実証されている。また、試験管内試験および動物モデルでは、免疫調節作用の証拠が得られている。これらの追加的な作用機序は、これらの作用を媒介する多くのウイルスおよび宿主ターゲットが提案されているin silicoモデルによって裏付けられている。

目的

本研究の目的は、COVID-19 の治療薬および予防薬としてのイベルメクチンの潜在的な役割を評価した臨床文献や研究結果を体系的にレビューすることである。

方法

検索結果

検索キーワード “COVID-19（および同義語） AND イベルメクチン “では、執筆時点でPubMedに86件、medRvixに48件、clinicaltrials.govに37件の記事が掲載されていた。このうち12件は完了した臨床試験としてリストアップされており、そのうち8件は治験責任医師が結果を公表していたために含まれていた。死亡率の改善、臨床的回復までの期間の短縮、疾患進行の発生率の低下、入院期間の短縮が、臨床重症度のすべての段階の患者で報告された。

限界

COVID-19パンデミックの時間的に重要な性質のため、我々のレビューにはプレプリントデータが含まれており、ピアレビューを待つ間は慎重に解釈しなければならない。

はじめに- COVID-19

COVID-19の健康と経済への影響は他に類を見ないものである。近年、COVID-19が人類の生存と経済的安定に与える脅威の大きさは、現在までに世界で119万人以上の死亡が報告されており、ベースラインの経済予測では2020年には世界のGDPが5-2%縮小するとされている1,2。リスクの高い集団における死亡の可能性は大きく、推定感染致死率は80歳以上の男性では11-6%～16-4%、80歳以上の女性では4-6%～6-5%となっている3。COVID-19に対する有効なワクチンは存在せず、現在のところ承認されている薬物療法はないが、早期に投与することで罹患率や死亡率を低下させることができる。したがって、現在の世界的な危機を緩和するための治療法を確立しなければならない。さらに、これらの治療法を平等な方法で提供するためには、治療法の提供を公平かつ広範囲に行うことができるようにするために、拡張可能な製造可能な価格でなければならない。

COVID-19の治療に抗寄生虫薬イベルメクチンを再利用することは、オーストラリアでの研究でSARS-CoV-2に対する有効性が試験管内試験で実証されたことを受けて、科学的な調査のポイントとなっている4。世界中の多くの国がますます不吉な第二、第三のパンデミックの波に直面している中、我々はCOVID-19の治療におけるイベルメクチンの潜在的な役割について、現在の試験管内試験、in silicoおよび生体内試験のデータを紹介する。

イベルメクチン-概要

イベルメクチンは、1975年に日本で初めて土壌細菌Streptomyces avermitilisの発酵ブロスから半合成的に誘導された広スペクトルの抗寄生虫剤である5,6 。

イベルメクチンは35年以上にわたり、人や動物のさまざまな寄生虫感染症の治療に使用されていた。イベルメクチンは、蠕虫類や節足動物の感染症の根絶のために、個人での投与だけでなく、大量投与キャンペーンを通じて、毎年何億コースものイベルメクチンが投与されている。イベルメクチンは、無脊椎動物の神経や筋肉の細胞膜にあるグルタミン酸ゲーテッド塩化物チャネルに結合し、膜の過分極を引き起こして麻痺や死に至る。これらの塩化物チャネルは、無脊椎動物の原始体に特異的である8。一部の動物種で発生することが知られている ABCB1 トランスポーター遺伝子の変異がヒトでも報告されているが、まれであると予測されており、急性中枢神経系（CNS）毒性として臨床的に容易に認識されるべきである9 。

イベルメクチンは現在、ヒトでは経口および局所用、動物では経口、局所および非経口用のライセンスを取得しており、標準的な投与量は通常 150-400 μg/kg の間で使用されている。

イベルメクチンの安全性は広く、いくつかの第1相試験では、妊娠中のデータは限られているものの、通常用量の5～10倍の150～200μg/kgでも安全性が確認されている7,11～15。

イベルメクチン（商品名：メクチザン）が世界的に大量に投与された最初の 11 年間の累積発生率は、100 万人あたり 1 件の重篤な有害事象であることが判明している。

IVERMECTIN-抗ウイルス作用

抗蠕虫作用に加えて、イベルメクチンはまた、シミアンウイルス40,シュードラビースウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、デングウイルス、西ナイルウイルス、ベネズエラ牛脳炎、インフルエンザウイルス、黄熱病ウイルスを含む多数のRNAおよびDNAウイルスに対して試験管内試験で抗ウイルス活性を有することが示されている19-25。この広範な抗ウイルス活性は、イベルメクチンが宿主インプリンピンα/βヘテロ二量体（IMP-α/β）を介して媒介されるウイルスタンパク質輸送を阻害するという事実の結果であると考えられている24 。

デング感染症に対するイベルメクチンのウイルス学的有効性は 400 μg/kg を用いた第 III 相臨床試験で示されているが、この試験では臨床的有効性は示されていない29 。

最近の試験管内試験試験では、イベルメクチンがSARS-CoV2に対して有効であることが示されており、5μMの濃度では48時間で細胞関連SARS-CoV-2 RNAを99～8%減少させることが示されている。

第一に、試験管内試験トランスフェクション実験で一般的に用いられるウイルス負荷は非常に高く、臨床シナリオを代表するものではない可能性がある。
第二に、上清にウイルスを導入したアフリカ緑猿腎細胞（Vero-hSLAM細胞）の単純な単層は、複雑で動的なヒト組織構造を複製しない。
第三に、Vero-hSLAM細胞は呼吸器細胞ではなく、SARS-CoV-2が細胞侵入を媒介するACE-2受容体を持たないため、ヒトの感染モデルを代表する細胞ではないかもしれない30。
第四に、ウイルスの複製効率は細胞タイプによって異なる可能性がある。実際、Vero-hSLAM細胞は、ウイルス複製に特異的に適した細胞株である。
第五に、イベルメクチンの免疫調節および抗炎症特性に内在する相乗効果により、COVID-19の治療に必要な濃度が低くなる可能性がある。
最後に、濃度制限は、新規の投与経路および投与レジメンによって克服される可能性がある。

イベルメクチン-抗炎症および免疫調節特性

イベルメクチン及びアベルメクチンは、いくつかの試験管内試験及び動物モデルにおいて抗炎症作用及び免疫調節作用を有することが実証されており、バラセアの炎症性病変の治療のためにヒトでの外用が許可されている31。

最近のプロテオミクス解析では、イベルメクチンが試験管内試験培養系において SARS-CoV-2 に関連するタンパク質のレベルを低下させることが示された32 。リポ多糖類（LPS）誘発炎症の試験管内試験モデルでは、イベルメクチン由来のアベルメクチンが炎症性サイトカイン（インターロイキン-1 β及び腫瘍壊死因子-α）の分泌を 30%有意に阻害し、免疫調節サイトカインであるインターロイキン（IL）-10 の分泌を 2 倍に増加させることが示されている。この効果は、核内転写因子κ-B（NF-κB）の核内転座の阻害とマイトジェン活性化タンパク（MAP）キナーゼのリン酸化を介していると考えられている。35 アレルギー性喘息のマウスモデルでは、イベルメクチン投与マウス（2 mg/kg）の気管支肺胞洗浄液は、対照群と比較して免疫細胞数が有意に減少し、炎症性サイトカインや抗体の産生が抑制されていることが示された。イベルメクチンは、抗原特異的および非特異的CD4+およびCD8+ T細胞の増殖およびエフェクター機能（IL-4,インターフェロン-γおよびグランザイムB産生）を直接阻害することが示されたが、樹状細胞の遊走および成熟には影響を及ぼさなかった。

IVERMECTIN- SILICOモデリング

in silicoモデルでは、イベルメクチンは、IMP α/βの確立された阻害に加えて、COVID-19に対するいくつかの作用機序を有している可能性が提起されている。

イベルメクチンは、2つの独立した計算モデル研究によって同定されたヒトアンジオテンシン変換酵素2（ACE-2）受容体上の高親和性ドッキング部位を遮断することにより、SARS-CoV-2の細胞侵入を防ぐことができる可能性がある38,39 。

この同定された結合部位の位置は、理論的にはSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質の結合を妨げる可能性があり、その結果、ウイルスの細胞への侵入を減少させることができる。

Perisicは、運動活性残基を解析するための新しい計算手法を用いて、イベルメクチンの結合部位と寄生虫の既知の標的（グリシン受容体α3）とSARS-CoV-2の表面上のタンパク質との間に相同性があることを示した40。

方法

PubMed、medRxiv、ClinicalTrials.gov、Global Coronavirus COVID-19 Clinical Trial Tracker、World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform、EU Clinical Trials Register、ANZ Clinical Trials Registry、関連論文からの文献を網羅的にレビューした。検索キーワードは「COVID-19（および同義語） AND イベルメクチン」とした。SK はシステマティックレビューを実施し、論文を選択した。その後、JDとKCが組み入れの決定を確認した。論文の執筆時点で結果が公表されている場合には対象とした。結果が公表されていない、または撤回されている場合は除外された。研究部位、追跡調査の時期、比較対象群に基づいて研究を除外しなかった。研究参加者は、PCRでCOVID-19が確認されたCOVID-19患者およびPCRでCOVID-19が確認された患者の親しい接触者（医療従事者および家庭内の接触者）に限定した。介入は、投与量や投与時期にかかわらず、COVID-19に対する単剤療法または併用療法としてのイベルメクチン、またはCOVID-19の予防療法とした。治療試験のアウトカム指標には、全死因死亡率および臨床的回復までの時間に加えて、ウイルスクリアランスまでの時間および疾患進行までの時間を含む副次的な指標が含まれた。予防試験の主要評価項目は、COVID-19と一致する症状の発現および/またはPCRでCOVID-19と確認された症状の発現であった。

結果

キーワード “COVID-19 “と同義語 AND “イベルメクチン “で臨床試験データベースを検索したところ、執筆時点でPubMedに86件、medRvixに48件、clinicaltrials.govに37件の論文が掲載されていた。このうち12件は、COVID-19の治療および予防のための併用療法または単剤療法としてのイベルメクチンの効果を検討した臨床試験が終了したものであった。これらのうち8件は、本レビュー執筆時点で結果が発表されており、包含基準を満たしていた。これらの研究のうち、4件は無作為化比較試験、1件はプロスペクティブコホート研究、1件はマッチドケースコントロール研究、1件はレトロスペクティブ分析、1件はパイロット研究であった。これらの研究のうち5件は疾患治療試験であり、3件は予防試験であった。これらの発表された研究およびプレプリントの結果を以下に展開し、表1と表2にまとめた。

表1　主要な治療用イベルメクチン試験の概要

IVM イベルメクチン、DOXY ドキシサイクリン）。イベルメクチンはすべての試験で経口投与された。”標準治療」は試験によって異なり、試験期間中にその地域・病院で行われた標準治療と定義されている。

表2　COVID-19 予防イベルメクチンの主要試験の概要

(IVMイベルメクチン。PEE個人用保護具)

考察-臨床研究からのデータ

ICON試験として知られる多施設レトロスペクティブ解析では、標準治療に加えて少なくとも1回のイベルメクチン経口投与を受けた中等度～重度のCOVID-19患者（n=173）では、対照群（n=107）と比較して全死亡率（p=0-03）が改善されたことが報告されている43。標準的に承認された200μg/kgの投与量を使用し、単回投与または医師の判断で7日目に2回目の投与を行った。イベルメクチンを投与された173人の患者のうち13人が2回目の投与を受けた。両群の患者のほとんどは、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、またはその両方を処方されており、二次一致分析前の対照群では両薬の使用率が高かった。死亡率の減少とイベルメクチンの使用との間には統計的に有意な関連が観察された（p=0-03）。これは重症患者のサブセットではさらに顕著で、死亡率は対照群で80-7%、イベルメクチン群で38-8%であった（p=0-001）。この関連性は、併存疾患や群間の差を調整した多変量解析、およびプロペンシティスコアをマッチさせたコホートにおいても有意であった（全群ではp=0-045,重症患者サブセットではp=0-002）。絶対リスクの減少は11-7%であった。これらの結果は、重症患者におけるデキサメタゾンの使用による絶対的なリスクの減少が12-1%であったというRECOVERY試験で観察された重症患者におけるデキサメタゾンの使用による絶対的なリスクの減少と比較している。レトロスペクティブ解析であるため、潜在的な測定されていない交絡因子によっても制限されているが、イベルメクチン群ではCOVID-19の危険因子が知られている患者の割合が高い傾向があった。

退院までの期間の短縮は、標準治療に加えて200μg/kgのイベルメクチンを1回投与された入院中のCOVID-19患者16人を対象としたパイロット前向きプレプリント試験において、標準治療のみを受けた対照群71人と比較して実証されている（7-62±2-75日、13-22±0-90日、p=0-00005）。標準治療はヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンと定義されている。イベルメクチン群でも死亡率の低下のシグナルが観察されたが、この研究ではこのエンドポイントに対処するためのパワーは与えられなかった。

medRxivに掲載されたプレプリントの観察的解析では、IDEAプロトコルとして知られるイベルメクチン併用療法がCOVID-19患者（n=167）を対象に、同期間におけるCOVID-19全体の死亡率（p=0-0475）と比較した場合の死亡率の改善効果が報告されている47。これには、重症度に応じてイベルメクチンとアスピリンまたはエノキサパリンの用量を段階的に増加させるものと、中等度から重症の入院患者にはデキサメタゾンを投与するものが含まれている。軽症（n=135)中等症（n=12)重症（n=22）にそれぞれイベルメクチン300μg/kg、450μg/kg、600μg/kgを0日目と7日目に投与した。本試験には、平均年齢55～7歳の合計167名の患者が含まれていた。主要アウトカムは疾患の進行と30日死亡率であった。軽度患者群（n=135）では、追跡期間7日以内の症状進行率は0%であった。このサブグループでは入院を必要とした患者はおらず、全員が完全に回復した。中等度から重度の患者群（n=32）では、30日後と2ヶ月後に死亡した患者は1人だけであった。この患者を除いて、残りの31人の中等度から重度の患者では、IDEAプロトコル開始後に病勢の進行はみられず、全員が回復に向かった。これは、レムデシビル、ロピナビル、インターフェロンβ1,ヒドロキシクロロキンによる疾患進行の減少を示さなかった世界保健機関（WHO）のSOLIDARITY試験の中間報告とは対照的である。これは、約2-1%（p=0-045）の地域の全死亡率と比較している。IDEAプロトコルを受けた中等度重症患者（n=32）の死亡率は3-1%であり、IDEAプロトコルを受けなかった同期間の入院患者（n=12）の死亡率は25%であったのに対し、IDEAプロトコルを受けた中等度重症患者（n=32）の死亡率は3-1%であった。この研究は、中等度から重度の患者数が一致した並行対照群がないことによって制限されている。COVID-19に対するレムデシビルの大規模無作為化プラセボ対照試験における28日目の全死亡率は、レムデシビル投与群で11-4%であったのに対し、対照群では15-2%であったと報告されている。IDEA試験とレムデシビル試験の中等症から重症への分類は、試験方法により同等であった。

ドキシサイクリンは抗炎症作用を有する広範な抗菌薬であり、最近、SARS-CoV-2細胞の侵入と試験管内試験での複製を抑制することが示されており、ドキシサイクリンとイベルメクチンの相乗効果を検討する試験が行われている50,51。52,53 このうち最大のものは、軽度から中等度の COVID-19 患者 363 例を対象とし,0 日目にイベルメクチン 6-12mg を単回投与し、1 日 2 回 100mg のドキシサイクリンを 5 日間投与する治療レジメンを試験したものである（NCT04523831）53 。ClinicalTrials.govで発表された結果によると、7日以内の早期臨床改善率は、対照群（44-4%）と比較して治療群（60-7%）で高く（p=0-03)また、臨床悪化率は対照群（17-8%）と比較して治療群（8-7%）で低く（p=0-013）なっている。このことは、治療群のウイルスクリアランス率の改善にも反映されており、治療群の7～7%対対照群の20%では、初診から 12日後にSARS-CoV-2 PCRが陽性に戻っていた。また、死亡シグナルも示され、治療群では死亡が0件であったのに対し、対照群では3件（1～6%）であった。これは、コルチコステロイドが早期に使用されると害を及ぼす可能性があるのとは対照的である44,45。

medRxivに掲載された無作為化対照試験では、軽度から中等度の症例に加え、重症で重症のCOVID-19患者に対するイベルメクチンとドキシサイクリンの併用療法の効果が研究された52 。治療群の患者48人は軽度中等度、11人は重度、11人は重症に分類された。対照群の軽度中等症患者48人、重症患者22人と比較した。倫理的配慮から、重症患者は対照群に無作為に割り付けられなかった。重症患者では死亡率の改善が認められ、治療群では0%であったのに対し、対照群では27-27%であった（p=0-052）。軽度・中等度サブセットではいずれの群でも死亡した患者はいなかった。重症群の死亡率は18～2%であり、本試験では直接比較対照群はなかったが、重症対照群の死亡率よりも低かった。54 COVID-19の成人患者11,266人を4つの治療法または局所標準治療のいずれかに無作為に割り付けたWHO SOLIDARITY試験では、無作為に割り付けられた時点ですでに挿管されていた重症患者の死亡率は49%であったと報告されている。回復までの期間の中央値は、軽度群（6-34±2-4日 vs 13-66±6-4日）と重度群（20-27±7-8 vs 24-25±9-5日）の両方で対照群に比べて減少したが、これは軽度群でのみ統計的に有意になった（p<0-01）。このことは、回復までの期間が軽度中等度治療群では7-32日、重度治療群では3-98日短縮されたことを意味している。治療群の全回復期間中央値は10-61±5-3日 vs 17-9±6-8日であった（p<0-01）。レムデシビルは回復までの期間の中央値を5日短縮したと報告されている（p<0-001）。さらに、SOLIDARITY試験では、重症度のサブグループ分析を行っても、レムデシビルの明確な死亡率改善効果は報告されていない（RR=0-95,CI 0-81-1-11,レムデシビル群2743人で301人の死亡、対照群2708人で303人の死亡）。

イベルメクチンがCOVID-19の予防に役割を持つ可能性があることを示すプレプリント結果がClinicalTrials.govで最近公開された（NCT04425850,NCT04422561）53 。IVERCAR 試験では、アルゼンチンの医療従事者 229 名が登録され、参加者を 2 つのグループに分け、治療群には個人用保護具（PPE）に加えてイベルメクチン点滴とカラギーナン点鼻スプレーが投与され、対照群には PPE のみが投与された（NCT04425850）。28 日間の追跡調査後、対照群の 11 名（n=98）に対し、治療群（n=131）では COVID-19 に陽性反応を示した参加者はいなかった（p <0-0001）。

これらの結果はエジプトで行われた無作為化比較試験でも反映されており、COVID-19が確認された家庭内接触者304人がイベルメクチン（1日目と3日目に200～400μg/kg）またはプラセボ（NCT04422561）の投与を受けるように無作為に割り付けられてた。14日間の追跡期間内に、治療群の7～4%がCOVID-19と一致する症状を発症したのに対し、プラセボ群では58～4%であった。PCRの結果は本レビュー執筆時点では公表されていないが、COVID-19の症状が減少しただけでも、個人の健康に重要な影響を及ぼすことになる。これらの研究は、ヒドロキシクロロキン予防研究のあまり有望でない、または相反する結果とは対照的である56-58。

他の予防法の報告と一貫して、COVID-19の予防法として実験的に使用された様々な薬剤を分析したmedRxiv上の最近発表されたプレプリントマッチドケースコントロール研究では、イベルメクチン2回投与後の医療従事者におけるCOVID-19の73%減少が報告されている（OR,0-27;95%CI 0-15-0-51）59。

今後の方向性

イベルメクチンがCOVID-19との闘いにおいて重要な薬剤である可能性を示唆する証拠が出てきている。世界的なパンデミックの中で、プレプリント研究の重要性が前面に出ていた。併用療法が一般的に行われていたため、イベルメクチンの使用だけで治療効果が得られるとするのは難しいであろう。興味深いことに、COVID-19に対するイベルメクチンまたはイベルメクチン併用療法の明らかな有益性は、予防から重症患者の治療まで、すべての病期に関連する可能性があるように思われる。これは、試験管内試験、in silico、動物実験で実証されたように、ウイルスの直接的な抑制から免疫調節、細胞アクセスの緩和まで、イベルメクチンの多面的な効果によって説明できるかもしれない。COVID-19における抗炎症作用に関してイベルメクチンの特異的な作用機序を決定するためには、さらなる免疫学的研究が必要である。イベルメクチンは広く入手可能であり、安価で投与が容易であり、安全性も高い。イベルメクチンの潜在的な利点は、非経口的な薬物送達によって増強される可能性がある。最近、3件の研究がイベルメクチンの吸入および経鼻投与の動物モデルにおける安全性データを発表しており、これらの経路はそれぞれのモデルにおいて安全であることが報告されている60-62。