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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23138926/
The Thalidomide Disaster, Lessons from the Past
James E. Ridings
ジェームズ・E・リディングス
要旨
サリドマイドがドイツのChemie-Grünenthal社によって作られ、「Contergan」として発売されてから60年近くが経とうとしている。その後、まもなく英国で、”Distaval”が発売された。この間に開発された医薬品の中で、サリドマイドが今日の製薬業界に最も大きな影響を与えたことは間違いない。
新薬に飢えていた製薬業界の強いマーケティング圧力によって、十分にテストされていない薬が市場に出回り、ターゲットを絞ったアウトソーシングによって顧客基盤が急速に拡大し、ついには、悲惨な副作用の証拠が出てきても、市場の力によって適時に撤退することが求められたのである。サリドマイドの全容は、サンデー・タイムズ紙の「サファー・ザ・チルドレン」（Kingsley et al.,Suffer the children: the story of thalidomide,the insight team of the Sunday times(UK),1979）で語られている。
サリドマイドで学んだ教訓を踏まえて、この間、多くの予防措置がとられてきた。しかし、サリドマイドの惨事を引き起こした多くの圧力は今日も存在する。成功を収めようとする経営者や株主の圧力は記録的に高く、世界規模のマーケティングが並行し、「ビッグ・ファーマ」と提携する小規模企業による標的型アウトソーシングが増え、一部の論者によれば、この間規制当局に存在したチェック・アンド・バランスのシステムが崩壊している。
本章では、サリドマイドを例に、医薬品開発と試験、規制当局とガイドライン、アウトソーシングとインライセンス、ファーマコビジランス、市場からの撤退に影響を与える要因について考察している。
キーワード 催奇形性、サリドマイド
1. はじめに
サリドマイドは 1950年代に製薬業界から誕生した。当時の製薬業界は、多くの競合する企業で構成されており、その多くは医薬品開発に専念しておらず、開発および販売に関する法律もほとんど、あるいは全く存在していなかった。サリドマイドを開発したケミー・グリューネンタールは、石鹸・化粧品メーカー（ダリ・ヴェルケ、マウラー、ヴィルツ）の子会社であった。新薬の多くは、自然界にあるものを単純に調合したものである。
新薬の多くは、戦後の抗生物質ブームに代表されるように、自然界からの単純な合成であり、従来の実験ではほとんど驚きを与えることはなかった。ケミー・グリューネンタール社の研究責任者でサリドマイドの開発者であるウィリアム・クンツには科学的な素養がなかったほど、科学的な解釈はほとんど必要なかったのである。合成医薬品は新しい概念であり、新しい有効な合成医薬品を販売することは、大きな経済的報酬を得るチャンスでもあったのだ。1950年代は睡眠薬の時代であり、処方箋の8枚に1枚は睡眠薬であった。このような背景から、サリドマイドは非常に魅力的な提案だった。単純な分子（バルビツール酸活性部位を持つ）であり、（十分にテストされていなかったが）明らかに副作用がなく、睡眠導入作用があるように思われたからだ。世界の大部分（米国は例外）では、適切な規制ガイドラインがなく、安全性と有効性の独立した評価もないため、迅速に商業化し、利益を生み出すチャンスがあったのである。いったん大きな利益を生むと、それを止めようとする人々の強い抵抗に直面する。
2.サリドマイドの誕生と試験
サリドマイドは、当初「K17候補」として選定された。これはペプチドの研究から発見されたが、構造的にはバルビツール酸に類似し、古典的なバルビツール酸であるルミナルを超える催眠作用を持ち、しかも毒性がないとして宣伝されたものであった。
抗感染症薬や抗寄生虫薬は、体内に侵入した「異物」を駆除するためのものだが、大半の薬は、体内の生化学的バランスに何らかの望ましい変化をもたらすために用いられる化学物質である。サリドマイドのようなこの種の魅力的な薬物候補は、したがって薬理活性を示すことが期待され、これが高用量で有害作用にまで至らないことは稀であろう。現在の非臨床試験規制ガイドラインの主要な要件は、投与された最高用量での毒性を実証する試験である。薬理学的に活性と思われる分子が安全性試験で全く毒性を示さなかった場合、使用した方法の妥当性について、今日多くの疑問が投げかけられていることだろう。
薬理学的試験が有効であるためには、その試験は管理されていなければならない。
その試験で陽性効果があれば、陰性対照と比較して統計的に有意で再現性のある差を示すと期待される。1950年代には、サリドマイドを評価するために、動物を用いた「右旋回反射」や「車輪走行」などの催眠作用の簡単なテストが利用できた。サリドマイドはこれらの簡単な試験で陰性であることがわかり、より複雑で多様な試験が導入されることになった。
サリドマイドはこれらの単純なテストでは陰性であったため、より複雑で多様なテストが導入されるようになり、結果を仮説に適合させようとするケースとなった。Chemie-Grünenthal社は、硫酸の入った浴槽にマウスを吊るしたケージを動かし、陰極電極を酸に浸して水素ガスを発生させるという複雑な「揺れケージ」試験を採用した(1)。治療によって水素ガスの発生が減少したことに基づいて、催眠作用があると主張された（そして受け入れられた）(2)。Smith KlineとFrenchがその後のデューディリジェンスで行ったさらなる実験では、Chemie-Grünenthalが「活性」と主張した量の50倍を投与しても、マウスにおけるサリドマイドの睡眠誘発活性の証拠を得ることができなかった(3)。
サリドマイドの代謝プロファイルは確立されておらず、当時としては正常であったと主張されることが多い。しかし、サリドマイドと同時期に開発された精神安定剤メプロバメートは、代謝試験だけでなく、開発者のウォレス研究所が急性から慢性までの一連のラット毒性試験を行い、現在では考えられないような結果を残している。一般的な毒性試験に加えて、生殖試験も行い、受胎可能性、妊娠、出産、産後の発育を評価した。さらに、1972年に出版された「サリドマイドと製薬会社の権力」(4)では、シアトルのワシントン大学医学部病理学科のジョン・ティアックが、「サリドマイドが出現する前の10年間に、日本、アメリカ、イギリス、フランスにまたがる研究者によって25以上の化合物が胎内の胎児に影響を与え、多くの胎児が死亡するか奇形が誘発された・・・」と述べているのが引用され、「サリドは胎生期の胎児に影響を与えるということが示された」したがって、サリドマイドの時点で薬物による催奇形性の概念は明らかであったが、動物実験は義務づけられていなかった。適切な試験を行うかどうかは、個々の企業の厳しさと規律に任されており、サリドマイドを開発した企業はそうしないことを選択した。サリドマイドの開発当時、生殖毒性試験に関する規制の指針があったことを示す証拠として、1959年に書かれた「食品、医薬品、化粧品の3世代にわたる試験に関するFDAの手順」がある(5)。最後に、1959年にJames Wilson(6)が催奇形性の6つの原則を提唱している。
- 催奇形性の感受性は、胚の遺伝子型に依存し、それが有害な環境因子と相互作用する。
- 催奇形性の感受性は、有害な環境因子と相互作用する胚の遺伝子型に依存し、胚への曝露の発生段階が結果を決定する。
- 催奇形性物質には、その病原性を発揮する特定のメカニズムがある。
- 催奇形性化合物または因子の性質により、発育中の受胎子／組織への接触が決定される。
- 発生異常の症状は、死亡、奇形、成長遅延、機能障害の4つに大別される。
- 発生異常の発現は、投与量の増加に伴い増加する（すなわち、無影響から致死まで）。
サリドマイドが開発された当時、薬剤による催奇形性の概念は確立されていたが、今日、胚・胎児の発育への影響が標準的な試験方法で検出されたかどうかについては疑問が残っている。
サリドマイドは2つの異性体構造のラセミ体であった。R-異性体には睡眠導入作用があるが催奇形性はないように思われたが、L-異性体には著しい催奇形性があり、約700mg/kgでマウスに致死することがわかった。サリドマイドのラセミ体に含まれる各異性体の割合は厳密に管理されていなかったため、初期の実験の多くが再現性に欠けていたことが原因である可能性がある。しかし、最近の論文「Putting Chirality to Work: The Strategy of Chiral Switches」(7)は、単一のアイソマーを開発すればサリドマイドの悲劇を防げたという考え方に反論している。S）-（-）-サリドマイドの催奇形性を示すとされる研究は、マウスという無反応とされる種で行われ、しかも非常に高い投与量であったため、このコンセプトには欠陥があり、信頼性に欠ける生物データに基づくと考えられていたのである。サリドマイドに最も感受性の高い非霊長類動物であるウサギを用いた先行研究では、両エナンチオマーの催奇形性が同じであることが明らかにされていた。仮にサリドマイドのエナンチオマーの毒性に差があったとしても、生体内では急速にラセミ化するため、その差を利用することができないのである。このケースは、ラセミ混合物の両方の異性体を考慮することの重要性を示しているが、同時に、すべてのデータを完全に考慮し、たとえそれが仮説を支持するのに魅力的であっても、結論を急がないことを指し示している。
サリドマイドの開発後、ウサギの胎児に異常が発生した。
ラットは比較的感受性が低いが、この種では胚死亡と胎児奇形（骨格と目）が報告されている(9)。サリドマイドのメチレン基をカルボニル基で置換して構造を安定化すると（半減期が2.5時間から37時間に延長）、ウサギ、サルおよびラットで催奇形性が強くなり、奇形はサリドマイドで生じたものと同じであった(10)。
1950年代、非臨床安全性試験はげっ歯類に限られていたが、適切な試験を行えば、その種で奇形が生じることがあり、吸収は催奇形性の可能性を示す指標として知られていた。サリドマイドを用いたラットと狂犬病患者における反応の分離は、今日使用されている生殖毒性ガイドラインの基礎を形成した。
3. 規制当局
サリドマイドの悲劇から50年の間に、医薬品、食品、環境汚染物質を検査するためのガイドラインが作成された。ガイドラインは当初、国内のニーズに合わせて作成されたが、拡大する世界経済の中で手続きを合理化するため、国際的なレベルまで拡大された。動物実験ガイドラインは、人間の経験をシミュレートする必要性から複数作成されたが、その結果、多くの実験が繰り返され、結果的に動物が使用されることになった。ガイドラインは徐々に2つの方向に進化した。複雑さと測定されるエンドポイントの数、そして国際的に受け入れられるガイドラインの拡大である(11)。やがて、基本的な原理はどのガイドラインでも同じであることが明らかになり、1990年にブリュッセルで国際整合性会議（ICH）ガイドラインが「誕生」した(12)。
ICHガイドラインは、医薬品の生殖毒性試験について同様の要求事項を定めることになった。生殖毒性試験に関する要件は、世界共通となった（第1章参照）。これにより、動物試験や手順（行動試験など）を繰り返す必要がなくなり、動物の使用量、資源、コストを削減することができるようになった。主に欧州医薬品庁（EMA）、米国食品医薬品局（USFDA）、日本の医薬品医療機器総合機構（J-PMDA）による中間審査は、各薬剤候補が臨床試験を通じて、ヒトでの初回投与から大規模な安全性および有効性試験を経て、市場に出るまでの進行を管理する。さらに、リスク評価が遺伝毒性、安全性薬理、一般毒性、発がん性の適切な非臨床試験に基づいていることを確認するために、社内の倫理委員会や安全審査委員会による審査が加わる。しかし、ICHガイドラインはその柔軟性が認められており、現代の医薬品開発では差動開発が強く前面に出ているため、一部の非臨床試験の必要性に対する議論の裏付けとして臨床データが用いられることも珍しくはない。
サリドマイドが開発された当時、規制当局の審査は非常に異なっていた。
サリドマイドが開発された当時は、規制当局の審査は非常に異なっていた。ヨーロッパでは1950年代には法的に確立された規則はなく、確立された非臨床モデルも存在しなかった。サリドマイドの惨事をきっかけに、1960年代には一連の取り組み（医薬品安全性委員会、セインズベリー委員会、世界保健機関（WHO）、医薬品副作用のフォーマル定義の確立）が始まった。1971年に医薬品安全性委員会（CSM）が設立され、多くの中小企業はより厳しい要件を満たすことができず、大企業に取って代わられることになった。
米国における規制当局の歴史は、1954年当時の欧州（およびその他の地域）のそれとは大きく異なっていた。米国の規制がより成熟していたことが、サリドマイドが普及しなかった主な理由である。
サリドマイドがアメリカ市場に出回ることなく、何千人もの人々を悲惨な結末から救うことができた主な理由である。1938年に制定された食品医薬品化粧品法（FDCA）は、新薬の安全性をメーカーが試験し、有害な作用があればそれを適切に表示することを義務づけていた。この要件に基づき、比較的経験の浅いフランシス・ケルシーというFDA審査官が1961年にサリドマイドのファイルを拒否し、この薬の米国での入手を阻止したのである。1962年、サリドマイドの経験を踏まえてケフォーヴァー・ハリス改正案が加えられ、新薬の有効性が確実に証明されるようになり、FDCAは今日のFDAの基礎となった。近年、サリドマイドががん治療やハンセン病の治療薬として再び市場に導入されたことを受け、FDAはさらなる安全性監視のためにSTEPSプログラム（System for Thalidomide Education and Prescribing Safety）を導入し、妊娠中のサリドマイド曝露に対するゼロトレランスポリシーを定めている。
1979年以前の日本では、欧米の製薬会社は正式な規制ガイダンスを受けることができず、日本以外のメーカーが新薬の販売許可を取得することはできなかった。現在のPMDAは、医薬品医療機器総合機構（PMDEC）、医薬品安全性研究機構（OPSR）、日本医療機器産業連合会（JAAME）から2004年に設立されたものである。
4. アウトソーシングとインライセンシング
今日、大手製薬会社の後期パイプラインの少なくとも半分は、共同研究およびインライセンシング活動の結果である。パートナーにとっての利益とリスクは、上級管理者が関与する明確なデューデリジェンスプロセスによって決定される。デューデリジェンスでは、すべての科学的データ、臨床データ、前臨床データ、製造データが、専門家チームによって詳細に検討される。デューディリジェンスのビジネスおよび商業的側面は、科学的審査とは別個のものである。アライアンスパートナーの場合、アウトソーシングは小規模の製薬会社やバイオテクノロジー会社が行うことが多いが、ベンチャーキャピタルが医薬品開発全般をアウトソーシングするケースもある。アウトソーシングは、戦略的アウトソーシングと戦術的アウトソーシングの2つに分類される。戦略的アウトソーシングは、ここ10年ほどのトレンドで、医薬品開発企業（製薬、バイオテクノロジー、デバイス）が長期的な利益を得るために、パートナーのコアな強みに集中することを可能にするものである。アウトソーシング先やアライアンス先の徹底的な選択
パートナー選びは、製品の成功にとってしばしば重要である。しかし、アライアンスパートナーによって意思決定の圧力が高まり、医薬品のウィズドローなどのネガティブな意思決定に影響を与えることも忘れてはならない。戦術的アウトソーシングとは、短期的に仕事を請け負うことであり、ここではこれ以上の考察はしない。
戦略的アウトソーシングの例として、ケミー・グリューネンタールがリチャードソン・メレルをターゲットにして、サリドマイドを米国に導入しようとしたときのことがある。リチャードソン・メレルは、米国でMer 29（Triparanol）というコレステロール低下剤という「不思議な薬」を開発した実績があった。しかし、リチャードソン・メレル社には、MER29に関して波瀾万丈の歴史があった。発売から22カ月で最大の売り上げを記録したものの、治療効果や効能を証明するものはなかった。また、倫理よりも利益が優先されるようになり、非臨床試験の報告を変更するような経営的圧力がかかっていたことも報告されている(3)。リチャードソン-メレルはMER29を使った非臨床安全性試験（生殖試験も含む）の経験があったが、同じパラダイムをサリドマイドの試験に適用しようとはしなかった。彼らは、広範な非臨床試験の必要性を切り捨てるために、「安全な」ヒトのデータを使用することを好んだのである。
戦略的なアウトソーシングの増加と大幅なコスト削減の可能性により、インドや南米などの発展途上国で行われる医薬品開発試験の数が増加している。このため、これらの試験を支える枠組みの頑健性に懸念が生じ、試験の実施や解釈に際し、十分な警戒が必要とされている。EMAは、このプロセスには今日もなお限界があることを示唆している(13)。
5. 製薬会社のコビジランス
1950年代に開発された「天然物ベース」の低活性医薬品と比較すると、2011年の医薬品候補は大きく異なっている。現代の医薬品候補は複雑で、受容体特異的であり、一般に強力であるため、特異的および非特異的な毒性を持つ可能性が高まっている。薬物療法の向上は、人々がより多くのことを行い、より良く感じ、より長く生きることにつながる。その結果、慢性疾患や加齢に伴う疾患を対象とした薬剤の数が増え、その結果、本来脆弱で劣化しやすい人々における多剤併用療法による薬物間相互作用が増加することがしばしばある。
今日、新薬や化学物質の開発には広範な規制ガイドラインが適用されているが、ヒトに投与した場合の結果を予測するには、依然としてネズミ、イヌ、ウサギ、サルの能力に大きく依存しているのが現状である。有用と思われる医薬品の多くは、潜在的な有用性を上回る副作用（多くの場合、高用量）により却下されているが、市販された医薬品から有害事象が検出され続けている。
欧州小児科規則(14)により、製薬会社は小児の安全性に取り組むようになったが、多くの医薬品が小児に適応外で使用されており(15)、適切な年齢の非臨床種での正式な安全性試験は行われておらず、最近もヒトでの副作用の事例があった(16)。
サリドマイドは市場に戻ってきたが、その使用はFDAの「STEPS」手順によって厳しく規制されている。他の動物性催奇形性物質も市場に出回っており、不用意にヒトに暴露する可能性はサリドマイドより高い。例えば、アルテミシニンは植物由来の薬剤で、マラリアに対する現在の薬剤の中で最も速やかな作用を持つ一群の薬剤である。アルテスネートやアルテメーテルなどの半合成体が作られ、現在ではクロロキンやアマジ・アキンなどの他の分子と二重、三重に組み合わせて、マラリアの治療に世界中で使用されている「アルテミシニン併用療法（ACT）」となっている。アルテミシニンはラットやサルで胚致死性と催奇形性を示し（17,18）、生殖可能な骨格奇形や再出生数の増加をもたらすと言われている。ヒトの妊娠第一期における使用は推奨されていないが、アルテミシニン化合物の安全性評価に関するWHOのレビュー(19)では、抗マラリア治療の利益は胎児の奇形のリスクを上回ると結論づけている。開発途上国では、添付文書や処方制限による禁忌は効果がなく、アルテミシニンのような薬剤を含む効果的な治療法では、ヒトへの重大な曝露を避けることはできない。
サリドマイドの事故以来、医薬品開発の水準はかなり向上し、医薬品規制の厳格化により、その後40年間、市販後医薬品の注意喚起はほとんど行われていない。しかし、市販後に毒性問題が発生した例はまだ多く残っている。興味深いのは 2000年以降、それまでの40年間に比べ、より多くの問題が発生していることである。これは、低分子の複雑化、高活性化、生物学的製剤の増加などを反映していることは間違いないが、医薬品開発と承認を管理するチェック・アンド・バランスのシステムが最近になって崩壊してきたという意見もある(20)。
最近の医薬品回収の例は以下の通り。
- 1960-2000:プラクトロールによる眼損傷と硬化性腹膜炎、インドメタシンやベンゾオキサプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬による穿孔性腸炎。
- 2000年以降スタチン系薬剤のセリバスティンによる腎臓横紋筋融解、COX-2阻害剤のロフェコキシブによる心毒性、選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込阻害剤のアトモキセチンによる肝障害などがある。
- FDAのDavid Graham博士は 2004年に米国上院で演説し、レチノイドのisot-レチノイン（癌治療に使用）、スタチンのロスバスタチン（コレステロールを下げるために使用）、長時間作用型2受容体拮抗薬のサルメテロール（喘息治療に使用）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬のパロキセチン（抗鬱剤として使用）の安全性に関する懸念を示し（それぞれの製薬会社は反論）、物議を醸した(21)。
6. 薬物離脱
Gerhard Zbinden教授は、「最大限の警戒が必要となるのは、一般的に、薬が市場に出てから2〜3年経って、その売上曲線が上がり、効果（良いものも悪いものも）が発現する時期が来たときである」と述べている(1)。サリドマイドのように、副作用があるにもかかわらず発売され続けた医薬品については、多くの議論がある。
サリドマイドは、発売後1〜1.5年で副作用（めまい、立ちくらみ、手の震え、多発性神経炎）が報告されたにもかかわらず、発売から4年で販売が下火になった。サリドマイドの廃止は、当初、利益追求のためのメーカーがサリドマイドの欠点を認めたがらず、廃止の動きを公然と阻止しようとしたため、妨げられた。さらに、サリドマイドには51種類もの商品名があり、アスピリンなど他の多くの薬と併用されていたことも、撤退を阻む要因となった。イタリアだけでも、サリドマイドは10種類の商品名で売られていた。国際的な回収はうまくいかず、他国から回収した後に日本で数百人の奇形が発生した。イタリアではドイツから撤去された後も10カ月間販売が続けられ、スウェーデンのメーカーは自国から撤去された後もアルゼンチンで販売を続けた。スウェーデンでは、母親が自国での回収を知らず、地元の薬局から薬を受け取り続けていたそうだ。
一般に、医薬品が市場から撤去されるのは次のような理由がある。
1. 予想以上に毒性が強い
1.予想以上の毒性。これは、臨床試験で調査された量よりも多くの、あるいは異なる方法（高用量を含む）で薬が使用された場合に起こる。セリバスティンは、投与量の増加やロピッドなどの他の脂質低下剤との併用により、初めて副作用が確認された薬剤に該当する。
2. 危険な組み合わせ
カルシウム拮抗薬であるミベフラジルは、単独で心血管系治療に使用しても毒性はないが、市販後、少なくとも25種類の他の薬剤との相互作用が認められ、血漿中濃度の上昇とそれに伴う毒性を示すことが判明した。この例は、薬物間相互作用に対する規制の焦点を高めるものとなったが、市販前に調査できるのは共通の相互作用のみであり、高齢者などにおける複数の多剤併用療法の共通性を完全に法制化することは不可能である。
3. 不適切な使用
サリドマイドは試験が不十分であったためこのカテゴリーに入るが、最も一般的な「不適切な使用」とは、「適応外使用」のことである。小児用医薬品の適応外使用については、この章の前半で述べたとおりである。成人の適応外使用の例として、非ステロイド性抗炎症薬のBromfenac（Duract）がある。デュラクトは1997年に短期治療（10日未満）用に開発されたが、長期間の適応外使用により肝酵素の上昇が明らかとなり、約1年後に回収された。デュラクトは発売以来、約9000万ドルの売上を記録している。
サリドマイドの回収を妨げたコミュニケーションと調整の失敗は、現在、医療専門家に送られる「ドクターへ」の手紙、想定外の事象に関する「ブラックボックス」警告という形でのラベル変更、「セカンドライン治療薬」への再指定によって対処されている。妊娠に関する表示の分野では、「カテゴリー」方式に代わって、リスクをよりよく伝えるためのテキストベースのシステムを導入する試みがなされているが、その進展は非常に緩やかである。
ヒトの妊娠に対するリスクが臨床試験で評価されることは稀であり、したがって、妊娠中に薬剤を処方する必要がある場合には、市販後の潜在的なリスクが存在する。妊娠に対するリスクの証拠があり、ヒトへの曝露が避けられない場合、大手製薬会社はリスクレジスターを設置し、妊娠中の薬剤関連有害事象の可能性を監視し、対処している。
7. 結論・教訓
サリドマイド事件は、医薬品開発・販売に対する規制当局の監視が不十分で、今日の基準からすれば未熟な時代に、欺瞞と企業の強欲によって推進された。現代の製薬ビジネスにおいて意図的なごまかしが行われているという指摘はないが、欲は人間の本性の一部であり、常にその要因であり続けるだろう。人間の欲は、透明性のある企業方針と、厳格で規律正しい文化によって抑制される。
により、人間の自然な欲は抑えられ、当グループのビジネスの健全性を支えている。研究開発にはますます多額の費用がかかるが、ジェネリック医薬品や薬剤費削減のための政府からの圧力により、成功した分子から利益を回収する機会が限られているため、このバランスをとっている。2007年に上市された新規化学物質がわずか17品目であるにもかかわらず、製薬業界の研究開発費が年間600億ドルを超えていることは、驚くべきことである。さらに、複雑な開発プログラムと規制当局の警戒心の高まりから、開発期間が長くなり（1960年代は8年、現在は12年以上）、特許寿命は著しく損なわれている。その結果、短期間で成功し、利益を得なければならないという大きなプレッシャーが生じる。小さな製薬会社やバイオテクノロジー企業にとって、たった一つの候補の成功や失敗が、その会社を左右することもある。
このような環境では、人間の弱点が二極化しやすい。しかし、米国では規制当局に対する批判が頻繁に行われていることからわかるように、この考え方を支持する人はまだたくさんいる。医薬品の大半は人体に入り、生理的なプロセスを変化させるために作られた化学物質であり、有害事象が発生する危険性は常にある。サリドマイドのように、動物実験で毒性を示さず、絶対安全で、薬理学的に活性のある薬というのは、夢物語に過ぎないのである。すべての医薬品候補は、リスク評価を受ける。化学療法や、最近では生命を脅かすような希少疾患の治療薬には、より大きなリスクが伴うため、有害事象が起こりうるという事実を一般大衆に伝え、受け入れられなければならない。同様に、予期せぬ事象が発生した場合、処方者や使用者と迅速にコミュニケーションをとり、医薬品を市場から排除することができることは、その医薬品の利益寿命を延ばす誘惑に勝たなければならない。
薬物有害事象は常に現代医学の一部であり続け、また、別の薬物有害事象が発生する可能性もある。サリドマイドのような災害が起こる可能性を完全に否定することはできない。将来の災害を防ぐには、単に規制のハードルを高くするのではなく、予期せぬ出来事を伝え、コントロールし、必要であれば市場から速やかに撤退させる能力が必要である。