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SARS-CoV-2とCOVID-19についての10の挑戦的な質問
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32536226/
要約
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、最近、世界保健機関（WHO）により世界的な公衆衛生上の問題として紹介された。ウイルスのアウトブレイクは、世界中で文書化されている。
ウイルスのさまざまな側面のデータを更新することは、コロナウイルス疾患19（COVID-19）に関する主な疑問についての私たちの考えを見直すことを余儀なくされる可能性がある。
対象となる分野
SARS-CoV-2とCOVID-19に関する知見は非常に限られたデータに基づいているが、情報は急速に増加している。データの更新に関する具体的な研究質問に対する回答の更新は、今後の研究のためのギャップを明らかにするだけでなく、我々の情報を再分類している。
ここでは、SARS-CoV-2とCOVID-19に関する10の重要な疑問について簡単に議論してみたい。
専門家の意見
SARS-CoV-2の様々な側面に関する我々の知識はまだ初期段階にあり、急速に変化しているため、適切なデータを提供することはこの点でより困難である。しかし、我々は、この新しいウイルスに関する主な疑問に答えるために、より広範な研究の結果に頼ろうとしている。したがって、特にウイルスの発症、診断、治療、ワクチン開発の観点から、さらなる研究が必要である。
1. 序論
近年、中国で新型コロナウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）が出現し、世界的に大規模な流行が発生していることは、世界保健機関（WHO）による国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態の第6弾となっている。このウイルスは、コロナウイルス病19（COVID-19）と呼ばれる複雑な感染症を引き起こす。
2020年6月6日までに、世界中で累積確認症例数が642万人以上、死亡者数が38万3千人以上と報告されている。
ウイルスや病気のさまざまな側面についての知識は日々変化しているが、対処すべき多くの難問が残されている。SARS-CoV-2の起源、発症機序、複雑な疾患表現型、感染経路、無症候性感染、病原性活性、治療法、診断法、ワクチン開発、およびウイルスの運命については、かなりの課題が残されている。
本レビューでは、SARS-CoV-2とCOVID-19について、いくつかの重要な点を簡単に論じることを試みた。更新されたデータに関する難問を議論することは、我々の情報を再分類するだけでなく、この分野の将来の研究のためのギャップを埋めることにもなると考えている。
2. SARS-CoV-2の起源は？
2019年12月下旬にウイルスが同定されて以来、SARS-CoV-2の起源について、科学者、政治家、コミュニティ内でかなりの課題がある。ウイルスの起源にはいくつかのシナリオが提案されている。人獣共通感染起源に焦点を当てた研究もあれば[1]、実験室の不注意による放出であると考えた研究もあれば、このウイルスが意図的に操作された実験室の構築物であることに言及した研究もあった。
実際、SARS-CoVやMERS-CoVのようないくつかのヒトコロナウイルスの動物貯蔵庫は、いくつかの進化論的研究によって十分に受け入れられている[2-4]。
全ゲノム系統解析では、コウモリのSARS様CoV（約88％）と密接に関連し、SARS-CoV（約79％）やMERS-CoV（約50％）と部分的に類似していることが強調されており、この考え方を支持しているように思われる[5,6]。
また、いくつかの研究では、SARS-CoV-2は、受容体結合ドメインにおいて広東省パンゴリンコロナウイルスと高い配列相同性を有していることが示されている(˃̶99%)。
SARS-CoV-2の実験室での不注意による放出の可能性に関するデータは限られているが、ゲノムデータの比較解析により、SARS-CoV-2は実験室で作られたものではなく、意図的に操作されたウイルスでもないことが明らかになった[8]。最近発表された研究では、SARS-CoV-2の人獣共通感染の起源を説明するために2つのシナリオが検討された。
(i)ヒトへの感染前の動物源における自然淘汰、および(ii)感染後のヒトにおける自然淘汰である[8]。
動物性ウイルスのヒトへの感染や人間社会への伝播には長い旅路と時間が必要であることから、ヒトにおける人獣共通感染症の移行・適応過程はまだ完全には定義されていないが、SARS-CoV-2の人獣共通感染症の起源を説明するためのシナリオが検討された。
3. 何が病気を引き起こすのか？
SARS-CoV-2の発症は複雑なようであるが、SARS-CoVやMERS-CoVに関するデータや知見が増えてきていることから、その発症をある程度説明できるようになってきた。このように、ウイルスが媒介する病理学では、制御異常/過剰な炎症反応の役割が強調されている[9]。
感染初期には強い自然免疫応答（炎症）が病原体の排除を促進するが、持続的な応答は関連する組織にダメージを与える可能性がある。
COVID-19の重症症例では、「サイトカインストーム」を主機序とする急性呼吸器疾患症候群（ARDS）が多臓器不全や死亡の主役であることが示唆されている[10,11]。肺炎[12]として、COVID-19患者のほとんどは、すべてではないが、ARDSのベルリン定義の基準を満たしている[13-16]。したがって、それはまた、低酸素血症などの特徴的な特徴を示す特異的な疾患であり、多くの場合、ほぼ正常に近い呼吸器系のコンプライアンスと関連している[15]。
興味深いことに、重度の低酸素血症患者は、正常な呼吸（「サイレント 「低酸素血症）または顕著な呼吸困難など、この疾患の異なる表現型を示している[15]。それにもかかわらず、免疫細胞およびARDSによるプロ炎症性および炎症性サイトカイン/ケモカインの過剰な産生は、コロナウイルスの発症に決定的な影響を与えると考えられている[6,17-20]。また、COVID-19では、末梢血中の一部のサイトカイン/ケモカインの増加やCD4、CD8、NK免疫T細胞の数と機能の低下もサイトカイン放出症候群の危険因子として認められている[21-23]。
しかし、COVID-19肺炎症例と非COVID-19肺炎症例のリンパ球の変化を調べたところ、多臓器傷害に関連した制御不能な炎症以外の要因が示唆された[24]。炎症反応の亢進の主な原因はウイルス負荷の上昇にあると考えられており、制御不能な免疫反応にウイルス負荷の上昇がどの程度の役割を果たしているのかを明らかにするためには、さらなる研究が必要とされている。
さらに、免疫応答の回避や免疫回避は、コロナウイルスが宿主細胞内でよりよく生存するために発揮するもう一つのメカニズムであると考えられている[25]。例えば、SARS-CoVやMERS-CoVは、宿主のゲノム検出を回避するために、病原体認識受容体（PRR）を欠いた二重膜小胞の産生を誘導し、その小胞内で複製することが示されている[25]。
コロナウイルスの新規発症には、宿主の特徴とウイルス因子の両方が関与していると考えられるが、そのメカニズムを正確に決定するためには、さらなるデータ収集が必要である。
4. なぜ重症度は個人差があるのか？
COVID-19の重症度は、異なる集団間で症例ごとに大きく異なり[26-28]、重症化するのはごく一部の感染者のみである。これらの矛盾した観察の背後にある根本的な理由はまだ発展途上にあるが、いくつかの要因が病気の表現型を複雑にすることが報告されている[29]。
当然のことながら、糖尿病、高血圧、心血管疾患、喘息、慢性気管支炎、COPD、肺疾患、肝臓疾患、癌などの基礎疾患、特に高齢者の免疫系が制御されている他の疾患は、重症化しやすく、さらには死に至ることもある[30,31]。さらに、COVID-19患者の高い死亡率に関しては、血栓性合併症が重要であることが示唆されている[32,33]。
SARS-CoV-2の宿主受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）が症状の違いの一端を担っている。ACE2の発現は個人差が大きく、ドナーの細胞はSARS-CoV感染に対する感受性が異なることが報告されている[34,35]。
そのため、ACE2の発現が高いと、男性患者や慢性・急性心血管障害などの併存疾患を持つ患者では、重篤なCOVID-19のリスクが高まる可能性があると考えられている[31,36-38]。さらに、ACE2受容体は、心臓、血管、腸、肺、腎臓、精巣、脳などのヒト組織にユビキタスであることが知られている。このことは、COVID-19やウイルス内皮浸潤の症状の違いを説明していると考えられる[40]。
最近の所見では、白人やアフリカ系アメリカ人のドナーよりもACE2発現細胞比率が5倍以上高いアジア人集団の一部は、他の人種よりもSARS-CoV-2に感染しやすい可能性があることが示されている[6,41,42]。また、東アジアの集団は組織内での高いACE2発現に関連した対立遺伝子頻度がはるかに高いことも実証されている[35]。
他の研究者は、COVID-19の転帰におけるACE2の役割について注意を促している。今井らは、ACE2がマウスの重症急性肺不全の予防に重要な役割を果たしていることを報告している[43]。また、SARS-CoV-2の結合がACE2の発現と機能を低下させることも示唆している[44]。
この現象は、喫煙歴のあるCOVID-19患者のCOPD有病率が非喫煙者よりも低いことにも対応していると考えられるが、これはACE2受容体が過剰に発現しているためである[42]。ACE2の役割は病期に応じて異なる可能性が示唆されている。
興味深いことに、SARS-CoV-2の抗体依存性亢進（ADE）は、他のコロナウイルスに先行して曝露されたことによるものであることが示唆されており、観察された重症度の不一致に対するもう一つの可能性が示唆されている [27]。
小児はCOVID-19で重症化して死亡する可能性が低いが、これは炎症を促進するサイトカインのレベルが比較的低く、免疫系がまだ発達していないことと、一般的にコロナウイルスに過去に曝露されたことがないことによると考えられる。
また、若い患者の方が肺幹細胞を多く持っていて、ウイルスによるダメージを修復することができるということも考えられる。中国からの最近のデータは、まだ査読されていないが、血液型Aを持っていることと、血液型Oを持っている人と比較してCOVID-19を取得するリスクが高いこととの関連性を示唆している[45]。
人種が重要な因子となるように設定されているが [46]、COVID-19の転帰における遺伝的素因の役割の背後にあるメカニズムは完全には理解されていない。遺伝子の違いは、呼吸器ウイルスなどの病原体に対する免疫応答の個人差に寄与することがよく知られているため[47]、COVID-19の様々な転帰における遺伝的背景の役割を調べることは興味深いことであろう。
全体的には、遺伝子と環境の相互作用がウイルス感染の結果の違いに寄与している可能性があると考えられる。
5. 他の感染経路はあるか？
ウイルスは主にくしゃみや咳などの飛沫を介して直接または間接的に感染することが実証されている[48,49]。感染した患者の口腔粘膜や鼻腔粘膜との接触、環境汚染、便器、唾液、喀痰などもウイルス感染の一因となっている[50]。呼吸器感染以外にも、眼、空気感染、糞便-口腔、血液などの他の感染経路も困難である。
COVID-19の一般的な症状として眼症状はまだ報告されていないが、確認症例の結膜サンプルの分析から、SARS-CoV-2の感染は気道に限定されておらず、眼がウイルスの体内への侵入経路である可能性が示唆されている[51,52]。
さらに最近の研究では、新型コロナウイルスは空気中に浮遊し、熱や湿度などの要因によっては、医療処置中に形成されたエアロゾルを介して少し長く空気中に留まることが報告されている[48]。したがって、医療従事者は、患者を介助する際には、さらなる予防措置を講じなければならない。
最近の単細胞RNAシーケンスデータは、異なる組織でACE2発現が有意に濃縮されていることを明らかにし、異なるヒト臓器の潜在的なリスクを示している[53]。しかし、他の臓器でのSARS-CoV-2感染についてはほとんど知られておらず、無傷のウイルスの脱落を介した別の感染経路が糞便-口腔または血液であるかどうかはまだ確立されていない。さらに、SARS-CoV-2については、これまでに報告されている糞便-口腔または血液ルートを介した感染例はない。
重要なことに、COVID-19の呈示症状や合併症として神経学的症状が示唆されており、CSF中にSARS-CoV-2が検出されたという報告もある[54]。便や血液などの検体中にウイルスの核酸が存在しても、これらの臓器でのコロナウイルスの直接感染を確認することはできない。核酸検出を用いてウイルスが生存可能かどうかを判断することは困難であり、感染可能性を定義するためにはさらなる調査が必要である。
しかし、最近、2人の患者の便サンプルからSARS-CoV-2の感染粒子が電子顕微鏡で観察されたが、エンベロープされたウイルスがどのようにして損傷を受けずに腸管を通過するのかは明らかではない[55]。驚くべきことに、最近の研究では、ある患者の糞便検体が呼吸器検体が陰性になった後も、何日もウイルスRNAが陽性のままであることが観察されている[56]。
これは主に、感染した常駐免疫細胞、浸潤免疫細胞、循環免疫細胞が他の臓器にウイルスを持ち込む可能性があるためと考えられる。血液中のウイルスRNAが検出されたにもかかわらず、SARS-CoV-2が輸血を介して感染するかどうかはまだ証明されていない[57]。
現在のところ、妊娠後期にCOVID-19を発症した女性における垂直伝播による子宮内感染の証拠はない[49]。さらに、これまで羊水、精液、臍帯血、新生児咽頭スワブ、母乳のいずれの検体からもウイルスが検出されたことは陰性であると報告されている[49,58]。呼吸器疾患であるSARS-CoV-2の感染経路は呼吸器感染が主であることは当然であるが、他の臓器でのウイルス複製の可能性はまだ確立されていない。
6. サイレント感染がCOVID-19を煽っている？
COVID-19感染の経過は、検出可能なウイルスの有無に関わらず、症状前の潜伏期、ウイルスの存在を伴う無症状または軽度の症状期、ウイルス負荷が高い重度の呼吸器症状期、検出可能なウイルスの有無に関わらず回復期の4つの段階に分けられる。
いくつかの研究では、生殖数（R0）は約3（ウイルスの各キャリアが3人の他の人に感染を広げることができる）と報告されているが、ウイルスは想像以上に速く移動している[59,60]。したがって、最近発表された数学的なモデル化研究[61]により、より高い感染率が予想された。
SARS-CoV-2のサイレント感染時の感染率は、本疾患をコントロールする上で重要な課題である。臨床症状を伴わず、正常なコンピュータ断層撮影（CT）画像でも無症状で感染することが多くの研究で報告されている[62-64]。
小児や若年者が無症状または軽度の感染症に罹患している可能性は非常に高く、これがサイレント感染の増加につながっている可能性がある[65]。また、無症状患者の異なる検体では比較的高いウイルス負荷が確認されている[66]。さらに、無症候性患者と症候性患者の間でもウイルス負荷に類似性が認められ、同程度の感染性を示唆している[67]。
ウイルス量が感染の成功にどのような影響を与えるかは明らかではないため、ウイルスの排出量が少ない無症候性症例と症候性症例以前の症例については、さらなる研究が必要である。重要なことは、回復した患者のごく一部では退院後もウイルスが陽性であることが観察されているが、陽性であるからといって必ずしも患者が感染しているとは限らないということである[10]。
回復した患者におけるもう一つの重要な課題は再感染であるが、動物モデルを用いた研究の結果、SARS-CoV-2の一次感染はその後の曝露や再感染から保護される可能性があることが示された[68]。
無症状の患者がどのようにしてウイルスを感染させ、回復した個体がどのようにしてSARS-CoV-2に再感染したかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。
7. パンデミック中にウイルスの毒性は変化するか？
パンデミック中にSARS-CoV-2の病原性活性が変化したり、進化したりする可能性のあるリスクは、この点で今後の研究や疾病管理を大きく変える重要な問題である。
これまでのところ、各国のNCBIおよびGISAIDデータベースに投稿された配列は、SARS-CoV-2ゲノムおよびアミノ酸配列のいずれにおいても高い相同性を示している[69]が、細胞培養による減衰に匹敵するほど、ヒトからヒトへの感染のたびにウイルスが弱くなることを示唆するいくつかの未発表のアイデアがある。
細胞培養の減衰は免疫応答圧力なしに試験管内試験（in vitro）で起こることがわかっているが、生体内試験（in vivo）での免疫応答圧力の存在下でこの現象がどのように起こるのかは不明である。ウイルスの複製は、異なるウイルス（準種）を生産することになるが、どのウイルスが優勢になるかは自然が決めている。したがって、この仮説を裏付ける科学的根拠や実験報告がなければ、このような予測に頼ることはできない。
さらに、1a, 1b, S, 3a, M, 8, N領域の13の変異部位が示唆されているが、ORF領域の変異は少ないと報告されている[70]。しかし、最近の研究では、ウイルスにはS型とL型の2つのタイプがあり、病原性が異なると主張している[18]。L型はS型よりも病原性が高いと主張している。
弱点と強点に関わらず、この点に関する報告は1件だけでは信頼性が低く、十分とは言えませんので、ウイルス発生時の突然変異はランダムな現象として一般的であるため、補足的な研究による詳細な情報が必要である。
ウイルス性測定のための最も重要な戦略の一つは、ヒトにおける症例死亡率であり、これによりパンデミック時にはウイルス性が減衰または悪化する可能性が高い。無症候性の症例数は広く入手できないため、症例死亡率は達成できなかった。
最後に、病原体は、その生存を保証するために、パンデミック疾患では病原性活性を低下させる傾向があるが、COVID-19に対する適応不足の潜在的なリスクは依然として存在する可能性がある。
8. どのような治療法が有用であろうか？
今のところ、COVID-19の予防および治療に有効であることが示されている特定の薬はない。呼吸器感染症の一般的な予防法は、手洗いを頻繁に行うこと、顔を触らないこと、感染者との接触を避けることなど、ウイルス感染から身を守るために責任を持って行動することを示唆している。
また、早期発症の患者や症状が軽い患者は、他の人を保護し、感染の拡大を防ぐために自己隔離を行うべきであることが示唆された。しかし、より重篤な症状の患者は、入院して綿密な監視と支援が必要になる可能性があるとしている。
SARS-CoV-2感染に対しては、免疫防御に基づく防御応答、炎症に基づく損傷応答の2段階の免疫応答が誘導される[71]。重症化する前にウイルスを排除するためには、強力な防御免疫応答が必要である。この段階では、宿主の一般的な健康状態と免疫応答を高めるための戦略が確かに重要である。
一方、最前線の防御免疫反応が損なわれると、ウイルスは増殖し、その結果として大規模な自然炎症が誘発される。炎症反応は「諸刃の剣」のようなもので、病原体を排除するためには強い反応が重要であるが、制御されていない方法では肺にダメージを与える可能性がある。COVID-19の重症段階では、過剰な炎症が生命を脅かす呼吸器疾患の主な原因となる。
免疫調節薬によるウイルスクリアランスと組織障害のバランスをとりつつ、抑制しないことが有効であると考えている。この場合、医師は第一段階では免疫反応を増強し、第二段階では免疫反応を調節することを試みるべきである。
サイトカインは、ウイルスや細菌の感染や免疫応答を制御する上で異なる効果を持つため、免疫介在性炎症性疾患での経験から、IL-6阻害剤のようなサイトカイン特異的なターゲティングも有効なアプローチの一つであると考えられる[72]。
さらに、COVID-19から回復した患者から採取した免疫IgG抗体と抗ウイルス薬を組み合わせた免疫療法は、COVID-19に対する代替療法として現実的に考えられる可能性がある[73]。
この場合、免疫IgG抗体を用いた免疫療法はウイルスを中和するために採用され得るが、この方法は早期の患者ではより効果的であるが、重症例では有効ではない。また、ACE2阻害薬の中には、病期が重要ではあるが、SARS-CoV-2抗ウイルス薬治療レジメンの補助薬になり得るものもある。
しかし、より効率的な治療法を見つけるために多くの試験が採用されている。ヒドロキシクロロキン、アスピリン、レムデシビル、ダノプレビル、メプラズマブ、ファビピラビルなど多くの薬剤が継続的に研究されており、有望な結果が得られている[74]。
9. どのような診断検査が有用か？
SARS-CoV-2の迅速かつ正確な検出は、感染の拡大を抑制し、病気の進行を防ぐために不可欠である。COVID-19の診断基準として核酸検査や臨床的特徴を用いることについては、かなりの課題がある。このパンデミックの予防と制御には、症状の早期発症を示す患者の診断が極めて重要であるため、臨床的特徴を唯一の診断基準として考慮することはできない。
ウイルスの発生と同時に、COVID-19診断のための迅速で安全な、利用可能な、唯一の信頼性の高いアプローチとして設計された分子診断検査が登場した。
しかしながら、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）のような核酸検査の使用に関する重要な問題は、不整合な結果（すなわち、偽陰性と陽性の結果）を引き出す危険性である。COVID-19の典型的な臨床的特徴を有する多くの患者がRT-PCRで陰性であったことが示されており、陰性結果がCOVID-19の可能性を排除するものではないことを示唆している[75]。
このような RT-PCR 結果の不一致に関連する要因としては、解剖学的部位ごとに異なるウイルス負荷動態、サンプリング手順、特に不適切な採集、輸送または取り扱い、不十分な実験実習標準および人員スキル、抽出および RT-PCR キットの低品質、さらにはこの新規コロナウイルスの遺伝的多様性および急速な進化など、多くの要因が考えられる [76]。
したがって、RT-PCR検査の結果は、特にCOVID-19の典型的な臨床的特徴を有する「疑われる」症例において、慎重に解釈されなければならない。この場合、上気道および下気道からのものを含む複数のサンプルタイプを、異なる時点で検査すべきである。したがって、現時点では、RT-PCRと臨床的特徴の組み合わせがCOVID-19の診断と管理をより容易にする可能性があることに注意することが重要である。
IgM抗体およびIgG抗体に基づく迅速検査は、積極的な症例管理には役立たないが、感染負荷の評価、無症候性感染症の発見、基礎繁殖数の決定、死亡率の決定には不可欠な役割を果たすだろうということは注目に値する[77]。
しかし、血清学的検査は、特にRT-PCRの結果が陰性の場合、核酸検査を増強する可能性がある[78]。電子顕微鏡や次世代シークエンシングなどの近代的な診断アプローチは、ウイルスの検出と変異予測の両方に適用できるが、多くの国では、少なくともこの疾患のこの段階ではより高価である[79]。
10. SARS-CoV-2にはどのような運命が待っているのか？
SARS-CoV-2は、現在までに有効なワクチンも有効な治療法もないため、その運命を予測することは非常に重要である。SARS-CoV-2についての知識はまだ限られているが、他のウイルスの発生に関する過去の経験は、この点で大きな助けとなるであろう。
COVID-19の運命については、4つのシナリオが予想される。
まず第一に、系統解析などの知見から、SARS-CoV-2がSARS様コロナウイルスに最も近いことが示唆されていることから[80]、COVID-19が自然発生的に弱くなり、SARS-CoVと同様にヒト集団から排除されることは極めて幸運であると考えられる[81]。
第二のシナリオは、MERS-CoVと同様に、世界的に散発的に感染し、特に保健施設の整っていない国で時折発生していたものである[81]。このシナリオでは、今回のパンデミック後のSARS-CoV-2に対する集団免疫がウイルスの感染を制限していると考えられる。
第三のシナリオは季節性インフルエンザに類似しており、病原性が低下したSARS-CoV-2は、ほとんどの感染者で軽度の自己限界疾患を引き起こすか、あるいは基礎的な要因を持つごく一部の患者で重度の疾患を引き起こす[81]。
第四のシナリオでは、ウイルスの突然変異率が高いため、免疫のある人への再感染の可能性が高まる可能性がある；したがって、COVID-19は健康への脅威であり続けるかもしれない。
ウイルスの正確な挙動は今のところ不明であるため、医療システムと政府が上記のシナリオのそれぞれに備えておくことが重要である。
11. COVID-19ワクチン開発の問題点は？
多くのウイルス感染症と同様に、ワクチン接種はCOVID-19を制御するための有望なアプローチの一つとなり得る。COVID-19ワクチンは、ウイルスの状態や将来の進化に関する多くの情報に依存するが、現在のパンデミックにおいては、効率的で効果的なワクチンの開発が急務となっている。
例えば、世界でSARS-CoV-2感染が継続している場合には、有効なワクチンの開発が不可欠である。COVID-19の進化の可能性や今後のあり方に関わらず、ヒトコロナウイルスファミリーのワクチン開発は、同一ウイルスやヒトへの感染リスクのある他の動物性コロナウイルスの再登場の可能性が常にあることから、重要な意味を持っている。
これまでのコロナウイルスワクチン開発の経験から、容易に入手できるものではないことが明らかになったが、ワクチン史上初めて、多くの企業や学術機関が有効なワクチンの実現を目指して競い合っている。
現在、プラットフォームの異なる2つのワクチン候補（非複製ウイルスベクターとmRNA）が臨床段階にあり、世界では50以上の候補が前臨床段階にある[82]。さらに、新しいワクチンの前臨床試験に対応し、迅速なワクチン開発の試験の必要性に対応するために、ワクチンデザインの候補が増加している[83]。
保護ワクチンを見つけるためのすべての試みが成功するわけではないが、新しいプラットフォームを用いてこれらのワクチンを製造した経験は、急速に普及する将来の新興コロナウイルスに対するワクチン開発を加速させたり、ワクチン開発の姿勢を永遠に変えたりするかもしれない。
しかし、未知の生物学と複製戦略、ウイルスゲノムのサイズと可能性のある変異、動物のリザーバー、適切な免疫応答を確実にするための免疫原設計の最適化、安全性試験など、対処すべき多くの障壁がまだ存在する[84]。
さらに、免疫の持続時間や、体液性免疫と細胞性免疫の両方を関与させる必要性は、ワクチンの効率に影響を与える可能性がある。したがって、COVID-19ワクチンの開発には数年以上かかると予測されている。
ワクチン開発後は、政治と経済が、必要としているすべての人々の予防接種の障壁となる可能性がはるかに高い。パンデミックは、医療システムが脆弱で脆弱な国々に、先進国よりもはるかに多くの影響を与える傾向があるため、ワクチンに関しては、必要性と購買力の間に自然な不均衡が生じる。そのため、ワクチン生産国で国家的な緊急事態が発生した場合には、将来が不透明である。
12. 結論
SARS-CoV-2のアウトブレイクは世界中を巻き込み、ボード症状を持つ患者に異なる行動を示すことから、これは科学の歴史の中で最も挑戦的なウイルスであるように思われる。
しかし、成長している文献の体は、病原体、治療、感染、診断、ワクチンを含むウイルスの多くの側面を検討してきた。遺伝子環境と疾患の重症度との間の相互作用は、この点で今後の研究の興味深い課題であるように思われる。
13. 専門家の意見
SARS-CoV-2の起源、発症機序、複雑な疾患表現型、感染経路、無症候性感染、ウイルス活性、治療法の選択肢、診断法、ワクチン開発、ウイルスの運命などについては、かなりの課題がある。残念ながら、COVID-19の状況は日々急速に変化しており、したがって、決定的な示唆はない。
重要なことは、現在までのところ、ウイルスの病原性と免疫反応に関する知識は、正確な治療と予後を予測するのに十分に進んでいないことであり、この病気のすべての要因について、より多くの調査が必要とされている。
SARS-CoV-2の人獣共通感染源は驚くべきものではないが、動物由来の感染源は不明であり、ヒトへの人獣共通感染移入や適応過程の解明は極めて困難である。新型コロナウイルスの病態はまだ完全には解明されていないが、急性疾患の駆動にはウイルス負荷が必要であるが、その結果は気道における免疫・炎症反応のレベルに依存すると考えられる。
複雑なCOVID-19表現型の要因の正確な役割は依然として論争の的となっている。人体には遺伝的な違いが存在するため、ウイルスの行動の違いについては、まだ解明されていない部分がある。呼吸器ウイルスなどの病原体に対する免疫応答の個人差は、遺伝子の違いが原因であることはよく知られているが、COVID-19の場合は、遺伝子の違いが原因であると考えられている。
呼吸器疾患であるSARS-CoV-2は、呼吸器感染が主な感染経路であることは驚くべきことではないが、他の臓器でのウイルス複製の可能性はまだ確立されておらず、さらなる研究が必要である。SARS-CoV-2 に感染した無症候性の患者におけるウイルス感染とその回復を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。
パンデミック中に SARS-CoV-2 の病原性活性が変化または進化する可能性のあるリスクは、疾病管理に重要な役割を果たす可能性があるため、今後の研究をすべて変える可能性のある重要な問題である。
ウイルスの複製は、異なるタイプのウイルス（準種）の生産をもたらし、優勢なウイルスを維持するためには自然淘汰が決定的に重要である。免疫調節剤を用いてウイルスのクリアランスと組織障害のバランスをとることは有効であるが、ウイルスを抑制することはできない。
急性期におけるRT-PCRと臨床的特徴の組み合わせは、COVID-19の診断と管理をより容易にすることができるが、血清学的検査は、感染負荷の評価、無症候性感染症の発見、基礎繁殖数の決定、死亡率の決定に不可欠な役割を果たす可能性がある。
ウイルスの正確な挙動を解明することは困難であり、また、ウイルスに曝露される可能性も大きいため、保健管理システムはそれぞれのシナリオに対応できるようにしなければならない。
COVID-19ワクチンの開発には情報の入手が必要であり、世界のウイルスの将来的な状況に左右されるが、現在のパンデミックでの死亡率を低下させるためには、安全で効果的なワクチンの緊急開発が必要不可欠である。
そのため、特にウイルスの挙動、病態、診断、治療、ワクチン開発の観点から、さらなる研究が必要とされている。私たちは、多大な努力、科学的支援、正確な情報の共有によって、人類がCOVID-19を克服するために役立つことを願っている。
記事のハイライト
ゲノムデータの比較解析により、SARS-CoV-2は実験室で作られたものではなく、意図的に操作されたウイルスでもないことが明らかになった。免疫細胞によるプロ炎症性および炎症性サイトカイン／ケモカインの過剰な産生は、SARS-CoV-2の発症に重要な影響を与えると考えられている。
便、血液、その他の検体中のウイルス核酸の存在は、これらの臓器でのコロナウイルスの直接感染を確認するものではない。医師は、重症化する前に免疫応答を増強しつつ、重症化段階ではそれを調節するように努めるべきである。
RT-PCRと臨床的特徴を組み合わせることで、COVID-19の診断と管理をより容易にすることができるだろう。
ウイルスの正確な挙動はつかみどころがなく、長い間ウイルスと共存していかなければならない可能性が高いため、安全で効果的なワクチンは人々の保護のために不可欠である。