jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2769084
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）が2019年に出現し、その後、急速にSARSの症例が蔓延し、過剰な死亡率を伴うパンデミックへと発展した。これを受けて、緩和努力（社会的距離、隔離、企業や学校の閉鎖を含む）は、かつてないほどの経済的な落ち込みをもたらした。これらの環境ストレス要因が、制御不能、死と死への恐怖、孤立などの心理的要因によって増強され、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）パンデミックの精神医学的転帰の出現に寄与していることが懸念されている1。
さらに、コロナウイルスは、直接的な神経侵入や免疫活性化の引き金となることを含む生物学的メカニズムを通じて、認知、感情、神経栄養、行動障害を誘発する可能性がある。免疫活性化とうつ病や自殺行動との関連性を示す証拠が増えており、いくつかの大規模なメタアナリシスによると、抗炎症アプローチはうつ病の治療に有効であることが示されている2。
2 病院での接触を伴う感染症の多くは自殺と予測的に関連しており、行動的効果が最大化するまでには感染後6ヶ月以上かかることがある3 。プライミングとは、初期刺激によるその後の反応の変化（多くの場合は増強）と定義され、細胞の形態学的・生理学的変化を伴う。
感染によって引き起こされる免疫活性化によるプライミング（すなわち、ファーストヒット）は、必ずしもそれ自体が持続的な精神症候群を誘発するとは限らない。しかし、それは、他の軽度の感染、脳震盪、空気中のアレルゲンや汚染物質への曝露、心理的ストレス因子などの一般的な炎症性刺激（すなわち、2回目のヒット）に対する感受性を徐々に増加させる可能性がある。
さらに、コロナウイルスは、神経系および血行性経路を介して中枢神経系（中枢神経系）4,5 に直接侵入することができるようである。神経経路では、鼻腔や鼻咽頭から嗅神経や三叉神経を介して、下気道から迷走神経を介して中枢神経系へのウイルスの輸送が含まれている。これらには、(1)中枢神経系への伝播の媒介となる白血球（主に単球）、(2)血液脳関門に属する内皮細胞、(3)脳室、特に脈絡叢に位置する血液脳脊髄液関門の内皮細胞が含まれる4。
SARS-CoV-2およびCOVID-19の生物学的および臨床的な理解は急速に進んでいるが、いくつかの重要な領域についてはまだ十分に理解されていない。第一に、SARS-CoV-2の免疫の性質と、それが感染予防（殺菌免疫）なのか、それとも症状を伴う疾患の予防（防御免疫）なのか、またその期間はどの程度なのかがわかっていない。
第二に、いくつかの遺伝的、人口統計学的、臨床的危険因子が明らかにされ、複製が待たれているが、この病気の臨床症状と重症度におけるかなりの不均一性の原因については、まだ理解されていない。
SARS-CoV-2およびその前身であるSARS-CoV-1は、肺の肺胞上皮、他の組織の上皮、および脳内皮で主に発現するアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）にスパイク蛋白質が結合することにより、細胞内アクセスを得る。このことから、ACE2がコロナウイルスの侵入性と重症化の鍵を握っているのではないかという明白な仮説が導き出された。
しかし、ACE2への結合は、呼吸器疾患や全身疾患の重症度が高いことや、コロナウイルスの神経学的および精神医学的転帰のいずれにも必要ではない。例えば、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）は、ACE2 を用いて細胞内に侵入することはないが、重篤な呼吸器疾患や全身疾患、神経学的・精神医学的転帰を引き起こする1 。
しかし、ヒトコロナウイルスNL63の血清陽性者は、血清陰性者と比較して気分障害のオッズが著しく上昇している。これには、大規模なサイトカインストーム、重度の内皮バリア機能障害、血栓症や血栓塞栓症につながる高凝固性、低酸素血症、電解質およびpH異常、腸-血液バリアの障害、神経浸潤の増加など、神経学的および初期の神経精神医学的転帰のリスクと重症度を高める生物学的因子が含まれている。
重度の感染経過をたどっている人は、軽度または無症状の感染症の人に比べて、死や死への恐怖など、非常に厳しいストレスに相対的にさらされている可能性が高いと考えられる。重度の外傷および新興の心的外傷後ストレス障害、COVID-19以降の発症率が高い後期精神疾患1は、ストレスおよび覚醒調節の内分泌系に頑健な病態生理学的異常を誘発することも知られており、それによって神経免疫反応性がさらに増強され、併存するうつ病では薬理学的抵抗性が誘発されることになる。
SARSとMERSにおける精神医学的転帰の最近のレビューとメタアナリシス1、およびCOVID-19での予備的報告では、明確な時間的パターンが確認されている。これらは急性精神医学的転帰（主にせん妄）と後期精神医学的転帰（新規発症のうつ病、不安障害、心的外傷後ストレス障害を含む）に分けることができる1。
後期精神医学的症状は、自己永続的な免疫機構（例えば、自己免疫）、細胞性神経免疫基質のプライミング、または中枢神経系内（例えば、内皮細胞、常駐するマクロファージ内）または単球内でのウイルスの持続によって説明することができる。これらのメカニズムを解明することは、今後数年間の重要な研究目標である。
COVID-19後の気分および不安症候群のかなりの割合は、比較的少ないとはいえ、脳卒中後うつ病を含むと予想されている7。先行するメタアナリシスで示唆されているように、脳卒中後うつ病の多くの症例は血管障害後1年以内に寛解する。
これは、神経免疫因子（例えば、炎症を引き金とするプライミングとその後の課題や自己免疫プロセス）が媒介する可能性のある神経精神症候群や自殺行動とは対照的であり、以前に私たちが自殺について報告したように、感染後数ヶ月から数年は持続したり、悪化したりする可能性がある。
SARS-CoV-2感染患者のうつ病を治療する臨床医にとっては、病歴と臨床検査が最も重要であり、神経血管の転帰や神経学的疾患を併存している症例では、神経画像検査（特に血管画像検査）が有用である可能性がある。
検査所見は、気分、疲労（例：甲状腺機能低下症）、免疫異常、または抗菌免疫の障害（例：ビタミンD欠乏症、糖尿病）を悪化させることが知られている共存する代謝性疾患の同定と修正に役立つであろう。
重度の疲労、脳のぼんやり感、睡眠覚醒異常など、一般的に機能的に制限される非特異的な症状は、快楽気分の低下、自己の過去、現在、未来に対する否定的な評価、および自己観の低下を含む傾向のある症候群性うつ病とは区別されるべきである。
SARS-CoV-2を標的としたワクチンや抗ウイルス治療、例えばコロナウイルスのスパイクタンパクに対する多重中和抗体、免疫標的治療（インターフェロン、抗サイトカイン、サイトカイン受容体拮抗薬、コルチコステロイドなど）が大幅に進歩すれば、重症化を防ぐだけでなく、脳や精神の健康にも恩恵をもたらす可能性が高い。
さらに、内皮の完全性を促進し、SARS-CoV-2感染症における凝固病や血栓傾向の影響を軽減する薬理学的薬剤は、COVID-19患者における脳卒中の予防、ひいては脳卒中後うつ病の予防に寄与すると期待されている。
免疫刺激（発病初期、脳への侵襲を軽減する）と免疫調節（発病後期）の間の時間的に敏感なスイートスポットを見つけるためには、効果的な抑うつ薬を含めたトランスレーショナル研究が必要である。
SARS-CoV-2感染によって誘発される精神医学的転帰に関与する生物学的・心理学的メカニズムの組み合わせと、COVID-19パンデミックの影響の大きさから、統合的な多層的研究努力が必要とされている。これらの研究には、マクロ疫学、高度な薬理疫学、イメージング、ベンチから臨床への実験研究、無作為化臨床試験などが含まれる。