Serious Ivermectin Toxicity and Human ABCB1 Nonsense Mutations
この薬剤は、血液脳関門にあるATP結合性カスケードサブファミリーBメンバー1（ABCB1）トランスポーター（MDR1,P糖タンパク質とも呼ばれる）に排出されるため、安全性が高いと評判である。
ABCB1のナンセンス変異をホモジゴートとするコリーなどの一部の犬種やAbcb1ノックアウトマウスでは、イベルメクチンが致命的な神経障害を誘発することが知られている2,3。
意識障害で小児集中治療室に入院した13歳の少年の症例を報告する。意識障害発症の2時間30分前に疥癬予防のためにイベルメクチン（体重1kgあたり0.23mg）を経口投与されていた。イベルメクチン投与6時間後に病状が悪化し，昏睡，失調，錐体徴候，両眼複視などの神経学的徴候が持続し，腹痛や嘔吐も認められた。この間、グラスゴースコアは変動し、臨床検査の結果は正常であった。彼は48時間後に完全に回復した（NEJM.orgでこの手紙の全文と一緒に入手可能なの1のセクションを参照）。
脳症および昏睡は動物におけるイベルメクチン治療のよく知られた副作用であり、昏睡の通常の原因は除外されていたため、イベルメクチン中毒が疑われた。
ABCB1の塩基配列決定により、この子は2つのナンセンス変異のコムパウンドヘテロ接合体であることが確認された。NC_000007.13(NM_000927.4):c.2380C→T（エキソン20のシトシン-チミン転移）およびNC_000007.13(NM_000927.4):c.3053_3056d elITTGA（エキソン25の4-bp欠失）であった（図1A）。この患者の家族内で行われた遺伝子解析により、対立遺伝子の偏析が確認された（図1B）。ABCB1の各突然変異は、トランスポーターの2つの不完全なコピーを予測した早期停止共同体を生成し、その両方が薬物輸送活性に不可欠なC末端ヌクレオチド結合ドメインを欠いていた5。
イベルメクチンの通常用量投与後にイベルメクチンに対する有害反応を起こした患者の機能喪失に関連した2つのヒトABCB1ナンセンスミューテーションについて報告する。小児における中毒の重篤さから、イベルメクチンおよび他のABCB1基質の一般的な処方には注意が必要であることが示唆された（補足の2の項を参照）。我々の知見は、よく観察された表現型に関連する臨床的に有意なABCB1変異を同定し、薬剤に対する予期せぬ反応を説明するためのファーマコビジランスの重要性とABCB1遺伝子型解析の有用性を強調している。
図1（見開きページ）。ヒトABCB1のナンセンス変異によって生成された2つの予想される切断タンパク質
パネルAは、ヒトABCB1（NP_000918.2）の2次元構造上の改変残基の位置を示す。このタンパク質は、12の膜貫通ドメイン、および2つの対称的なATP結合部位を有する正準ヌクレオチド結合ドメイン1および2（NBD1およびNBD2）で構成された1280残基（丸印）を含み、ATP加水分解と薬物のエフ・フラックスポンプ活性との結合に不可欠である。NBD1ドメイン（青）およびNBD2ドメイン（緑）におけるABC特異的保存配列モチーフ（すなわち、Aループ、ウォーカーA、Qループ、ABCシグネチャー[黄色]、ウォーカーB、Dループ、およびHスイッチ）を示す。変異した残基（Arg794とIl1018）を矢印で示す。p. (Arg794Ter)置換は、停止コドン(アスタリスク)と793残基の切り捨てられたタンパク質を生成する。p. (Ile1018ThrfsTer8)欠失は、Ile1018コドンから始まるフレームシフトと、8アミノ酸下流で終わる新しいリーディングフレームを引き起こし、1024残基の切断されたタンパク質を再生成する。トポロジカルプロットは、Protterソフトウェアを使用して作成した。SNPは一塩基多型を示す。パネルBは、ファミリーABCB1の遺伝学的検査の結果を示す。ABCB1（NC_000007.13,NM_000927.4）の遺伝子スクリーニングは、次世代シーケンシング（Agilent SureSelectQXT試薬 for Illumina MiSeq）を使用して、家族の3人のメンバーで実施した。検出された変異は、それぞれエクソン20と25のp.（Arg794Ter）とp.（Ile1018ThrfsTer8）でした。これらの変異は、その後、サンガーシークエンシングを用いて確認された。プロブンド（矢印）は、母親からc.2380C→T対立遺伝子を持つ染色体を、父親からc.3053_3056delITTGA欠失を持つ染色体を受け継いでいた。倫理的な理由により、弟の遺伝子解析は行われなかった。等号は正常対立遺伝子を示す。