Reversal of cognitive decline in Alzheimer’s disease

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4931830/

デイル・E・ブレデセン1、2 エドウィン・C・エイモス3 ジョナサン・キャニック4 メアリー・アッカーリー5 サイラス・ラジ6 ミラン・フィアラ7 ジャミラ・アフディダン8

要旨

アルツハイマー病は、全国的にも世界的にも最も重要な医療問題の一つである。最近、初期のアルツハイマー病またはその前駆体であるMCI（軽度認知障害）およびSCI（主観的認知障害）の患者における認知機能の低下を逆転させた最初の記述が発表された[1]。使用された治療アプローチは、単剤治療や不変型ではなく、プログラム的で個別化されたもので、神経変性のための代謝促進（MEND）と呼ばれていた。仕事を中断しなければならなかった患者は仕事に復帰することができ、仕事で苦労している患者はパフォーマンスを向上させることができた。患者、配偶者、同僚のすべてが明らかな改善を報告した。ここでは、MENDプロトコルで5～24ヶ月間治療を受けた10名の認知機能低下患者（ApoE4+患者9名（ホモ接合体5名、ヘテロ接合体4名）とApoE4-患者1名）を対象に、定量的MRIと神経心理学的検査の結果を報告する。改善の大きさは前例がなく、認知機能低下に対するこのプログラム的アプローチが非常に効果的であることを示す客観的な証拠をさらに提供している。これらの結果は、アルツハイマー病、MCI、SCIの治療、医薬品としての有効性を高める個別化プログラム、ApoE遺伝子型の個人同定など、幅広い意味を持つ。

キーワード

神経変性、認知、バイオマーカー、認知症、神経心理学、イメージング、アルツハイマー病、アポリポタンパクE

はじめに

アルツハイマー病は現在、心血管疾患と癌に次いで、米国での第三の主要な死因である[1]。ADを持つ約520万人のアメリカ人がいますが、この推定値は、生涯の間にADを発症する運命にある多くの若いアメリカ人を無視している：すべてのApoE遺伝子型を含めると約15%の生涯リスクを考えると、現在生きている3億1、800万人のアメリカ人のうち、4、500万人もの人が、予防が制定されていない場合、生涯の間にADを発症する可能性がある[2]。

アルツハイマー病の効果的な治療法はこれまでなかったが、最近、代謝促進を含む新しいプログラム的アプローチが報告され、有望な結果が得られている[3]。この治療法は、コネトミック研究[4]や過去のトランスジェニック研究[5]に加え、プログラム全体の様々な単剤治療の疫学研究[6]に基づいている。このアプローチは個別化されており、シナプスの確立と維持と再編成におけるネットワークの不均衡を反映した最適以下の代謝パラメータに反応し、治療と代謝の特徴付けを反復することで継続的な最適化が求められるという点では進歩的である。

ここでは、この代謝プログラムマティクスアプローチを用いて治療を受けた10名の患者の初期追跡調査を報告する。1人の患者は、アミロイドPET（ポジトロン断層撮影）スキャンが強く陽性、FDG-PETスキャン（フルオロデオキシグルコースPETスキャン）が陽性、神経心理学的検査が異常、海馬体積が17パーセンタイルに減少している軽度認知障害（MCI）が十分に証明されていた;MENDプロトコルで10ヶ月後、彼の海馬体積は認知機能の低下の逆転と関連して、75パーセンタイルに増加していた。もう一人の患者は、FDG-PETスキャンが陽性で、神経心理学的検査で明らかに異常が認められた初期のアルツハイマー病であることが十分に証明されていた。MENDプロトコルを22ヵ月間投与した後、この患者は神経心理学的検査で顕著な改善を示し、いくつかの改善は初期の検査から3標準偏差に達していた。

これらの患者の初期結果は、これまでにアルツハイマー病治療を受けた他の患者で報告されたものよりも大きな改善を示している。この結果は、初期のアルツハイマー病やその前駆体であるMCIやSCIを治療するための包括的なアプローチ[3]が有効であることを示唆するものである。この結果はまた、このプロトコルを用いた大規模で個別化された臨床試験の必要性を支持するものである。

結果

ケーススタディ

表1　MEND治療プロトコルに対する患者の反応 [3]

患者診断 ApoE 遺伝子型 治療成績1

1. 66yoM MCI、1型（炎症性） 3/4 顕著な自覚症状の改善、海馬体積の増加 17→75%ile
2. 69 歳代 AD、2 型（萎縮性） 3/4 顕著な主観的改善、定量的神経心理学的検査の改善
3. 49歳F MCI、2型（場合によっては3型（毒性）） 4/4 顕著な自覚症状の改善、神経心理学的検査の改善
4. 49歳F MCI、2型 2/4 顕著な自覚症状の改善、神経心理学的検査の改善
5. 55yoF MCI、2型 4/4 顕著な自覚症状の改善、神経心理学的検査の改善
6. 74yoM AD、1型 4/4 主観的改善、MMSE 23->30
7. 62yoM AD、1.5型（糖毒性） 4/4 自覚的改善、MMSE 22->29
8. 68yoM MCI、1.5型 3/4 自覚症状改善、神経心理検査改善
9. 54yoF AD、3型 3/3 明らかな主観的改善、MoCA 19->21
10. 54yoF MCI、2型 4/4 自覚症状改善、神経心理検査改善

1治療成績の詳細は本文を参照してほしい。

患者1

66歳の専門職の男性は、2年間の「シニア・モーメント」（例えば、鍵の置き場所を忘れる、約束の時間を忘れるなど）と表現される症状を呈し、仕事を遂行することが困難であった。両親ともに認知症の家族歴がある。ApoE4ヘテロ接合体（3/4）であり，アミロイドPETスキャンは著しく陽性であり，FDG（fluododeoxyglucose）PETスキャンでは側頭葉のブドウ糖利用率の低下が認められ，アルツハイマー病を示唆していた。MRIでは海馬の容積は年齢の割に17%に過ぎなかった。神経心理学的検査ではMCIと診断された。hs-CRPは9.9mg/l、アルブミン：グロブリン比は1.6、ホモシステイン15.1μmol/l、空腹時血糖96mg/dl、ヘモグロビンA1c 5.5%、空腹時インスリン32mIU/l、25-ヒドロキシコール-カルシフェロール21ng/ml、TSH 2.21mIU/l、テストステロン264ng/dlであった。

彼はMENDプロトコル[3]を開始し、18ポンドを失い、3ヵ月後に彼の妻は彼の記憶が改善されたことを報告した。彼は、彼の仕事がより簡単に彼に来たことを指摘した。しかし、5ヵ月後、彼は約3週間、プログラムの大部分を中止した。妻が帰宅すると、彼は家の中にいて、仕事をしていて、車が車道にアイドリングしたまま、キーを入れたままアイドリングしているのを発見した。再度プログラムを開始したが、それ以降はそのようなエピソードはなかった。

プログラムを開始して10ヵ月後、彼はNeuroquant [7]とNeuroreader [8]の両方のプログラムによる容積分析を受けたフォローアップMRIのために戻ってきた。前者では、海馬体積の増加が17パーセンタイルから75パーセンタイルに、11.7%の海馬体積の絶対増加が関連して示された。Neuroreaderプログラムは、7.65ccから8.3ccへの絶対量の増加を示し、8.5%の絶対量の増加を示した。関連するZスコアはそれぞれ-4.6および+1.6であり、5パーセンタイル未満から90パーセンタイルへの増加を示した。このように、Neuroquant解析とNeuroreader解析では、検出された効果の振幅に多少の違いはあったが、海馬-脳体積に比較的大きな振幅の増加が生じていることは一致していた。

フォローアップの代謝分析では、hs-CRPが9.9mg/lから3mg/lに、空腹時インスリンが32mIU/lから8mIU/lに、ホモシステインが15.1μmol/lから8μmol/lに、25-ヒドロキシコール-カルシフェロールが21ng/mlから40ng/mlに増加するなどの改善も認められた。治療プログラムに対する全患者の反応の要約は、表11を参照のこと。

コメント

この患者は、アミロイドPETスキャンが強く陽性、FDG PETスキャンが特徴的、神経心理学的検査が異常、家族歴が陽性、ApoE4陽性（3/4）遺伝子型、海馬容積が17パーセンタイルと、アルツハイマー病の既往歴を有していた。MENDプロトコルを10ヵ月間受けている間に、彼はそれ以外の良好なコンプライアンスを1度中断したが、これは、彼が自宅で仕事をしているときに車を車道に置いてきたことを覚えていないという記憶喪失のエピソードに関連していた。彼はその時にプロトコルに戻り、合計10ヶ月後に、彼は顕著な症状の改善（プロトコルを約3ヶ月後に開始された）だけでなく、海馬の容積の劇的な増加を示した。運動[9]やブレイントレーニングプログラム[10]では、より緩やかな海馬体積の増加が報告されているが、我々の知る限りでは、この患者で起こった海馬体積の増加の大きさは、これまでに報告されたことがない。

患者2

これは、以前に発表した患者2のフォローアップである[3]。69歳の実業家・専門職の男性が、11年間にわたってゆっくりと進行した記憶喪失を呈し、それが1～2年前から加速した。2002年、58歳の時にロッカーの錠前の組み合わせを思い出せなくなり、これは自分にとって異常なことだと感じていた。2003年にFDG PETスキャンを受けたところ、初期のアルツハイマー病に典型的なパターンを示し、両側の頭頂側頭葉と左＞右側頭葉ではブドウ糖の利用が減少しているが、前頭葉、後頭皮質、大脳基底核では利用が維持されていることが読み取られた。2003年、2007年、2013年に定量的神経心理学的検査を受けたところ、CVLT（カリフォルニア言語学習テスト）、16パーセンタイルのStroopカラーテスト、13パーセンタイルの聴覚遅延記憶の低下が認められた。2013年、彼はApoE4（3/4）のヘテロ接合体であることが判明した。彼は、仕事中に顔を認識することが困難になってきたことを指摘していた（前突症）、毎日のスケジュールを助手に促さなければならなかった。また、以前に読んだ本であることにようやく気づくまでに、本の数章を読んでいたという出来事もあったという。さらに、彼は人生の大半を過ごしてきた能力である、頭の中で数字の列を素早く足し算する能力を失ってた。

アルツハイマー病の患者であることと、明らかに進行していること、2013年のテストの成績が悪かったことを考えると、彼は「自分の問題を整理する」ことを始めるべきだとアドバイスされた。彼の仕事は 仕事を続けることができないために 閉鎖されようとしていた

彼の実験室の値は、18μmol/lのホモシステインが含まれていた、CRP <0.5mg/l、25-ヒドロキシコレカルシフェロール28ng/ml、ヘモグロビンA1c 5.4%、血清亜鉛78mcg/dl、血清銅120mcg/dl、銅:亜鉛比1の54、セルロプラスミン25mg/l。 54、セルロプラスミン25mg/dl、プレグネノロン6ng/dl、テストステロン610ng/dl、アルブミン：1.3のグロブリン比、コレステロール165mg/dl（アトルバスタチン）、HDL 92mg/dl、LDL 64mg/dl、トリグリセリド47mg/dl、AMコルチゾール14mcg/dl、遊離T3 3.02pg/ml、遊離T4 1.27ng/l、TSH 0.58mIU/l、およびBMI 24.9。

彼はMEND治療プログラムで始め、6ヶ月後に、彼の妻、同僚、そして彼はすべての改善を指摘した。彼は10ポンド痩せました。以前とは違って職場での顔を認識できるようになり、毎日のスケジュールを覚えられるようになり、職場でも問題なく機能するようになった。また、返事が早くなったことも指摘されていた。認知機能の低下が進行している間に失っていた頭の中の数字の列を素早く足していく能力が、生涯にわたって戻ってきていた。彼の妻は、彼は明らかに改善を示していたが、より顕著な効果は、彼はその前の1、2年の間に彼の衰えが加速していたが、それが完全に停止していたことを指摘した。

プログラムに参加して22ヶ月後、彼はフォローアップの定量的神経心理学的検査を受けた。CVLT-IIBは3パーセンタイルから84パーセンタイル（3標準偏差）に、認識されたヒットの総数は1パーセンタイル未満から50パーセンタイルに、CVLT-IIは54パーセンタイルから96パーセンタイルに、聴覚遅延記憶は13パーセンタイルから79パーセンタイルに、逆桁のスパンは24パーセンタイルから74パーセンタイルに、処理速度は93パーセンタイルから98パーセンタイルに上昇した。打ち切りになっていた事業を復活させ、それまでの事業所に新たな事業所を追加した。

コメント

この患者は、ApoE4陽性遺伝子型、特徴的なFDG-PETスキャン、神経心理学的検査での特徴的な異常、縦断的な定量的神経心理学的検査での低下、症状の進行を有するアルツハイマー病であることが十分に証明されていた。プロトコルを2年使用した後、症状と神経心理学的検査で顕著な改善がみられた。検査を実施し評価した神経心理学者は、彼の改善は神経心理学者の30年の経験を超えたものであると指摘した。

患者3

5歳代後半の女性は、買い物から帰ってきても購入した商品を持っていないなどの物忘れのエピソードを指摘するようになった。また、家財道具を何度も間違った場所に置いたり、見覚えのある人の顔がわからなくなることもしばしばあった。また、道路のどっち側を走っていたか覚えていないこともあった。いとこの男性は5年目にアルツハイマー病を発症していた。彼女はApoE4ホモ接合体であることが判明した。オンライン認知評価では、彼女は彼女の人生の初期に優秀な学生であったにもかかわらず、彼女の年齢のための35パーセンタイルであることが示された。

彼女はMENDプロトコルの様々な部分を開始し、数ヶ月かけてゆっくりとプロトコルの機能を追加した。彼女は改善に気づき始め、オンライン認知評価では98パーセンタイルまで改善し、現在に至っている。

コメント

この患者は、オンラインの定量的な認知検査によって文書化された、初期ではあるが明確な認知機能の低下を示した。彼女の著しい改善は現在3年半にわたって維持されている。以前の報告[3]で患者3について述べたように、彼女の改善は反復的であり、数ヵ月間にわたって最適化を続けた。

患者4

49歳の女性は、単語を見つけるのが難しくなってきたことを指摘し、自分の語彙が少なくなってきたことを指摘した。また、運転中のナビゲーションに自信がないと感じるようになった。彼女はまた、顔認識の困難さ（前突症）も訴えていた。記憶力に影響があり、出来事を思い出すためには「より多くのエネルギー」が必要であると述べていた。彼女は予定された出来事を思い出すことが困難であった。彼女はまた、彼女の明晰さと鋭さが低下していることを指摘しており、子供の学業を支援することが困難になっている。彼女は、複雑な会話と、読解力との難しさを持っていた。彼女はまた、彼女が持っていた2つの外国語を話す能力を失った。

彼女の家族歴は、彼女の父親のアルツハイマー病の陽性であり、彼女のApoE遺伝子型は2/4であった。彼女のMRIは正常と読影されていたが、ボリューメトリックは含まれていなかった。彼女は大手大学のセンターで定量的な神経心理学的検査を受けたが、認知機能低下の初期段階にあり、予防のための疾患経過ではすでに遅すぎたため、アルツハイマー予防プログラムの対象外であると言われた。彼女のホモシステインは10μM、hs-CRP 0.6mg/l、ヘモグロビンA1c 5.2%、空腹時インスリン7mIU/l、TSH 1.6mIU/l、および25-hydroxycholecalciferol 35ng/mlであった。

彼女はMENDプロトコルで始まった、と次の数ヶ月にわたって彼女は、リコール、読書、ナビゲート、語彙、精神的明快さ、および顔の認識の明確な改善を指摘した。外国語の能力も回復した。最初の神経心理学的検査から9ヵ月後、同じ大学で再検査が行われ、認知機能の低下は見られなくなったと言われた。即時想起と遅延想起、意味知識、実行機能、処理速度のすべてに改善が見られた。

コメント

この患者は典型的な初期の無気力性MCIを有しており、数ヶ月間で症状が回復し、9ヶ月後の神経心理学的検査では正常であった。彼女はプログラム開始1年後も無症状のままである。

患者5

55歳の女性が2年間の記憶障害を呈した。叔母と祖母に認知症の陽性家族歴があった。彼女はApoE4ホモ接合体とTOMM40ホモ接合体（G/G）であった。

叔母は1日に何度か単語の記憶障害を経験しており、単語が全く思い出せなかったり、間違った単語を代用したりしていた。例えば、彼女は「トング」と言ったつもりが「ピンセット」のような言葉を言ってしまうことがあった（意味的擬態エラー）。彼女はまた、コンピュータでタイプする際にスペルミスが増えることを経験した。英語の修士号を持つプロのライターや編集者として、彼女はこれらの問題に非常に悩まされていた。彼女は話している間に思考の流れを見失ってしまうことが多く、今言ったことを他の人に聞く必要があった。さらに、彼女はアイテムを置き忘れたり、なぜ部屋に入ったのかを忘れたりする。彼女はまた、夫が彼女に言ったことや彼女に頼んだことを忘れてしまうこともあった。

彼女はMENDプロトコルを開始し、4ヶ月後、夫は彼女の記憶力が改善されたと報告した。彼女は、単語の記憶力がこれまでと同じくらい良くなっていて、スペルミスが増えていないことを指摘していた。彼女はまた、彼女はめったに彼女の思考の列車を失うことはないと報告したが、彼女が唐突に行ってしまったり、誰かが彼女を中断した場合、その問題が再発する可能性がある。しかし、彼女が一時停止し、自分自身に数秒を与えた場合、彼女は助けを求めることなく、思考の彼女の元の列車に戻って彼女の方法を見つけることができた。さらに、彼女はもはや部屋に入った理由を忘れることもなく、アイテムを置き忘れてしまうこともほとんどなかった。

彼女の主治医は、彼女の専門家の意見として、彼女の認知はプロトコルの4ヶ月後に正常に戻ったと述べ、オンライン認知テスト（中枢神経系バイタルサイン）は、プロトコルの開始前に実行され、プロトコルの5ヶ月後に再度、この意見を確認した。彼女の総合的な認知評価（神経認知指数）は16パーセンタイルから73パーセンタイルへ、複合記憶は1パーセンタイルから61パーセンタイルへ、言語記憶は3パーセンタイルから93パーセンタイルへ、視覚記憶は5パーセンタイルから14パーセンタイルへ、実行機能は14パーセンタイルから58パーセンタイルへ、処理速度は37パーセンタイルから81パーセンタイルへと上昇していた。すべてのサブテストで改善がみられた。

コメント

この患者はApoE4のホモ接合体であり、無症候性MCIを呈した。この患者は、主観的にも客観的にもメタボリックプロトコルに明確な反応を示し、7ヵ月間にわたって持続的な改善を示した。

患者6

74歳の弁護士が、5年間の記憶喪失と言葉の検索困難を呈した。家族歴は75歳から母親の認知症が陽性であった。物忘れの発症時にアルツハイマー病センターで評価を受けていたが，MRIでは心室肥大と側頭葉萎縮，右＞左，FDG-PETでは側頭葉と前帯のブドウ糖利用率低下が認められ，アルツハイマー病と診断された。神経心理学的検査では健忘性MCIと診断された。治療はドネペジル、メマンチン、免疫グロブリンの静脈内投与で行われ、MMSEは3年間で27から23に低下した。治療による改善は認められなかった。

彼はMENDプロトコルを開始し、6ヵ月後、彼のMFI（貪食指数）は1260で測定され、正常は500以上であり、ほとんどのアルツハイマー病患者は500未満であった [11、 12]。彼のMMSEは29であった。3ヵ月後に再診したところ、MMSEは30、MFIは1210であった。その後、3ヵ月後に再診された彼は、旅行に行ったこと、プロトコルの多くを逸脱したこと、ストレスを受けたこと、記憶力が低下していると感じたことを訴えていた。その訪問時の彼の MFI は 230、アルツハイマー病の患者の典型的なスコアに落ちていたし、彼の MMSE は 28 だった。彼はプロトコルに戻され、2ヶ月後にMFIは1100、MMSEは30で戻っていた。その後12ヶ月間、彼のMFIは1000以上、MMSEは30のままであった。

コメント

この患者はApoE4/4のホモ接合体で、典型的な無気力症状を呈し、アルツハイマー病と診断されたが、ドネペジル、メマンチン、免疫グロブリンの静脈内投与には反応しなかった。彼のMMSEはメタボリックプロトコルで30まで改善し、1年以上維持されている。彼の縦断的なMFIは、プロトコルをオフにしたときに顕著な低下が見られ、プロトコルを再開したときには正常に戻っていたことを考えると、MFIは炎症/代謝状態を追跡するための「リアルタイム」の方法を提供するという考えを支持するものである。

患者 7

57歳の男性は、コンピュータ・プログラマーとしての記憶力と仕事のパフォーマンスに問題を抱え始め、仕事を解雇された。それからの5年間、彼の認知力は低下し続け、ナビゲーションの困難さを開発し、注意力とマルチタスクが困難になり、無口になり、自信を失っていいた。それまで素晴らしいギタリストだった彼は、コード進行の記憶と演奏のニュアンスの両方を失ってしまった。家族歴は母親の認知症が陽性であった。神経科医による評価では、ボリュームメトリクスなしの脳のMRIが異常なしとのことで、彼はアリセプトを投与されたが、2ヶ月後に中止された。

症状発症から7年後に再検査を受けたところ、ApoE4のホモ接合体であることが判明した。FDG PETスキャンはアルツハイマー病を強く示唆し、側頭部、頭頂部、後帯状体、前頭前部のブドウ糖利用率の低下、非対称性が認められた。ミニ精神状態検査では22/30点であったが、日付や日にち、場所、注意力や短期記憶の問題で失点した。BMIは23であった。

アルツハイマー病と診断された。検査値はhs-CRP 0.2mg/l，ホモシステイン9.5μmol/l，アルブミン：グロブリン比1.6，ヘモグロビンA1c 5.7%，空腹時インスリン4.9mIU/l，遊離T3 2.8pg/ml，遊離T4 1.3ng/l，TSH 2.1mIU/l，テスト値1.3ng/l，TSH 2.1mIU/l，TSH 2.1mIU/l，テスト値1.3ng/l，TSH 2.1mIU/l． 1mIU/l、テストステロン281ng/dl、プレグネノロン44ng/dl、25-ヒドロキシコール-カルシフェロール38ng/ml、総コレステロール145mg/dl（アトルバスタチン投与中）、RBCマグネシウム4.7mg/dl、血清銅93mcg/dl、血清亜鉛76mcg/dl、銅：亜鉛比1.22、AMコルチゾール6.8mcg/dlであった。サイレックスアレイ2は消化管過敏症で陽性、サイレックスアレイ3（グルテン過敏症）は陰性、サイレックスアレイ20（血液脳関門障害）は陰性であった。

彼はMENDプロトコルを投与され、MMSEは4ヵ月後に26に、10ヵ月後には29に上昇した。彼の妻は、彼の記憶力とナビゲーションが明らかに改善したことに気づいた。彼のギターのスキルは、コード進行と演奏のニュアンスの両方が改善され、神経科医のためにいくつかの曲を演奏できるようになった。

コメント
この患者は、特徴的な症状、特徴的なFDG-PETスキャン、ApoE4ホモ接合体遺伝子型を有するアルツハイマー病であった。MENDプロトコルを開始する前の7年間、彼の認知機能は低下していたが、これもアルツハイマー病の診断と一致していた。したがって、MENDプロトコルとは無関係のランダムな出来事として、彼のMMSEが22から26へと改善し、プロトコルの10ヵ月間に29へと改善した可能性はわずかである。MMSEが29点というのは正常範囲内ではあるが、本人も妻も自覚的には完全に正常に戻ったわけではないことを認識しており、代謝状態の最適化を継続的に行っていくことが必要である。

患者8

68歳の経営者は5年前から進行性の記憶喪失を呈し、会社を退職せざるを得なくなった。運転中のナビゲーションも困難であった。家族歴は母親に陽性であった。アミロイドPET検査を受けたが陽性であった。ApoE遺伝子型は3/4であった。

MENDプロトコルを6ヵ月間受けた後、BMIは27.7から24.6に改善し、ヘモグロビンA1cは5.9%から5.7%に改善した。本人も家族も記憶力とナビゲーションの改善を認めた。彼の改善は、オンライン神経心理学的検査（Brain HQ）で証明され、0（ベースライン）から2221（年齢の52パーセンタイル）に上昇したことが示された。

コメント

この患者は典型的なアルツハイマー病で、記憶障害と視覚障害、進行性経過、家族歴、ApoE4ヘテロ接合、アミロイドPET検査陽性を有していた。治療効果はBMIの改善、ヘモグロビンA1cの低下、記憶とナビゲーションの症状改善、オンライン神経心理学的検査での客観的な改善であった。

患者9

これは、以前の出版物[13]で発表された患者のフォローアップ記述である。50歳の女性が子宮摘出術後にうつ病を発症した。彼女はホルモン補充療法を受けたが、うつ病は続いた。54歳のとき、彼女は言葉を覚えるのが困難、見当識障害、運転困難、レシピやその他の指示に従うのが困難、記憶力に不満を持つようになり、これらの問題は進行していった。彼女は無口になり、反応が鈍くなった。息子が家を出たときにうつ病が深まった。

彼女は神経心理学的検査を受け、前頭葉、側頭葉、頭頂葉の異常が認められた。PETスキャンはアルツハイマー病の典型的なもので、グルコース利用の側頭葉の減少だけでなく、適度な前頭葉の減少も認められた。抑うつ状態を改善するデュロキセチンと認知機能を改善するドネペジルが投与された。しかし、彼女は衰え続けていた。

57歳の時、彼女は再び評価された。彼女のApoE遺伝子型は3/3、MoCAは19/30、BMIは18、hs-CRP 0.2mg/l、ホモシステイン8μM、空腹時インスリン4.2uIU/ml、ヘモグロビンA1c 5.1%、遊離T3 2.1pg/ml、遊離T4 1.33ng/dl、逆T3 1.33ng/dl。 33ng/dl、逆T3 23ng/dl、fT3:rT3 9、TSH 1.16uIU/ml、プロゲステロン 0.3ng/ml、AMコルチゾール 7.2mcg/dl、プレグネノロン 19ng/dl、25-ヒドロキシコレカルシフェロール 37ng/ml、ビタミンB12 799pg/ml、α-トコフェロール 12． 5mg/l、亜鉛82mcg/l、銅99mcg/l、銅：亜鉛比1.2、セルロプラスミン20mg/dl、総コレステロール221mg/dl、HDLコレステロール67mg/dl、非HDLコレステロール167mg/dl、トリグリセリド82mg/dl、尿中水銀：クレアチニン＜2． 8、ライム抗体陰性、C4a 5547ng/ml、TGF-β1 7037pg/ml、VEGF（血管内皮増殖因子）56pg/ml（正常範囲31～86pg/ml）。VIP（血管作動性腸管ペプチド）は評価しなかった。HLA-DR/DQは13-6-52A（マイコトキシン感受性）、15-6-51（ボレリア感受性）であった。MARCoNS（multiple-antibiotic-resistant coagulase-negative Staph）培養は陰性であった。抗サイログロブリン抗体は2076IU/ml（正常範囲0-0.9IU/ml）で強く陽性、抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体は58IU/ml（正常範囲0-34IU/ml）で陽性であった。

彼女はMENDプロトコルに置かれ、VIP（血管作動性腸管ペプチド）を経鼻投与された。3ヶ月後には改善がみられた。孫の子守ができるようになった。治療前には不可能であった書面や口頭での指示に問題なく従うことができるようになった。一晩中本を読んで覚え、夫と本を読んだことを話し合うことができるようになった。彼女はまた、治療前の数年間には起こらなかった前日の出来事を日常的に覚えていた。彼女はフォローアップのMoCAテストを受け、21/30のスコアを得た。

コメント

この患者は、MCIからアルツハイマー病へと進行しており、特徴的なPETスキャンの異常、神経心理学的検査の欠損、進行が明らかになってた。ドネペジル投与による自覚症状はあったものの、その後も衰えを続け、著しい機能障害を呈していた。彼女は3型アルツハイマー病と診断された[13、 14]。MARCoNS培養は陰性であったが、特徴的なHLA-DR/DQ、C4aとTGF-β1の異常、抗サイログロブリン抗体、抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体などの検査データがこの診断を裏付けていた。3ヶ月間の治療の後、彼女は明らかな主観的改善と中程度の客観的改善を示した。彼女の以前の3年間は容赦なく衰えていたため、この改善はランダムで治療とは無関係である可能性を否定するものではなかった。

患者10

54歳の女性が2年間の記憶喪失の病歴を呈した。彼女は新しい情報を以前のように保持しておらず、記憶するためには情報を何度も読み直さなければならず、特に技術的な情報や科学的な情報を記憶する必要があり、読書速度が低下していることを指摘していた。また、語彙力の低下、単語検索の問題、同義語を使う代わりに同じ単語を繰り返し使うことも指摘していた。また、文法やスペルの問題、友人や有名人の名前を忘れてしまったことも指摘している。彼女の文章力は低下し、誤字脱字が増え、パスワードを覚えるのが難しくなってた。車の運転、整理整頓、モチベーションの低下などの困難が増えてた。日常生活の活動は維持されていた。

ApoE遺伝子型は4/4，ホモシステイン7.5μmol/l，hs-CRP 0.26mg/l，アルブミン：グロブリン比2.0，ヘモグロビンA1c 5.3%，空腹時インスリン2.7mIU/l，空腹時グルコース81mg/dl，α-トコフェロール18.3mg/l，25-ヒドロキシコレカルシフェロール188ng/mlであった。

オンラインの定量的神経心理学的検査では、第32パーセンタイルでの複合記憶スコア、第10パーセンタイルでの視覚記憶、および第73パーセンタイルでの言語記憶が開示された。このテストはプロトコルの4ヶ月後に繰り返され、その時の複合記憶スコアは61パーセンタイル、視覚記憶スコアは25パーセンタイル、言語記憶スコアは84パーセンタイルであった。

コメント

この患者はApoE ε4対立遺伝子のホモ接合体であり、主観的および客観的な認知機能低下の証拠を示したが、日常生活動作は維持されており、軽度認知障害の診断に最も適していると考えられる。プロトコルを4ヵ月間使用した後、オンラインでの繰り返しの定量的神経心理学的検査により、視覚記憶と言語記憶の改善が明らかになった。これらの改善は比較的控えめであったが、ApoE4ホモ接合性に関連したMCIの認知機能の進行性低下の自然経過とは対照的である。

考察

これらの観察は、代謝増強のためのパーソナライズされたプロトコル（代謝評価は、ホモシステイン[15]、グルコース[16]などのアルツハイマー病の病態生理に影響を与えることが示されているパラメータを含むことに注意）が、以前に報告された知見のさらなる支持を提供する。アルツハイマー病における海馬体積の増加と炎症[17]は、以前に述べたように、他の多くの患者[3]と同様に、初期のアルツハイマー病やその前駆体であるMCI（軽度認知障害）やSCI（主観的認知障害）の少なくとも一部の患者の認知機能の低下を逆転させることができる。患者1では、海馬体積が17パーセンタイルから75パーセンタイルに増加したことは、彼（および他の患者）がプロトコルで達成した顕著な症状改善を裏付けるものであった。患者2では、定量的神経心理学的検査で3標準偏差（CVLT-IIB、3パーセンタイルから84パーセンタイル）までの改善が示され、複数の検査ですべての検査で顕著な改善が示された。これらの所見は、この患者についてすでに発表されている顕著な主観的改善を補完し、支持するものである [3]。

注目すべきは、これらの患者は治療前にはアルツハイマー病またはMCIの基準を満たしていたが、治療後にはアルツハイマー病またはMCIの基準を満たさなかったこと、すなわち、治療後にはほとんどの患者が認知検査で正常範囲に戻っていたことである。さらに、ここで使用されたプロトコルの最初の記述[3]に記載されているように、プロトコルの中止は認知機能の低下と関連していた（ここでは、患者1）。著しい改善が何ヶ月、何年持続するかはまだ知られていないが、プロトコルを維持した患者では改善の喪失はまだ観察されておらず、現在では4年までの追跡調査が行われている。

患者1で観察された海馬の体積増加は、シナプス数の増加、グリア細胞数または体積の増加、内因性幹細胞生存率の増加、神経細胞数または体積の増加、血管区画の増加、またはこれらの可能性のいくつかの組み合わせの可能性を区別するものではない。この体積の増加とそれに伴う顕著な症状の改善は、アルツハイマー病に伴う軽度の認知障害という患者の診断が間違っていた可能性があるかどうかという疑問を投げかけている。しかし、この可能性は極めて低い。強い認知症の家族歴、ApoE4ヘテロ接合性、アミロイドPETスキャンの陽性、FDG-PETスキャンの側頭頭葉のブドウ糖利用率の低下を伴うアルツハイマー病の特徴、神経心理学的検査の異常、MRIの海馬体積の年齢の17パーセンタイルを考えると、アルツハイマー病以外の病理学的プロセスの可能性は極めて低い。したがって、海馬体積は時間の経過とともに減少し、認知機能が低下することが予想される。したがって、彼の改善が介入とは無関係のランダムなものであった可能性は極めて低い。

同様に、患者2についても、アルツハイマー病の診断が間違っていた可能性は非常に低い：ApoE4陽性遺伝子型、側頭葉のブドウ糖利用量の減少を伴うアルツハイマー病の典型的なFDG-PETスキャン、定量的な神経心理学的異常のパターンと重症度、およびよく文書化された障害の進行性のすべては、アルツハイマー病の診断のための強力なサポートを提供している。さらに、定量的神経心理学的評価で示された異常の重症度もアルツハイマー病の診断を支持するものであった。異なる検査者が同じセットの定量的神経心理学的検査を行った場合に生じる可能性のあるばらつきは、一人の被験者の検査結果に大きな変化がある場合には明らかに懸念される。しかし、このケースでは、同じ検査者がそれぞれのケースで同じ検査を実施しており、観察された大きな改善が単に検査者に関連したばらつきの結果である可能性に反している。改善の大きさもまた、この可能性を否定している。

これらの症例のいずれにおいても、患者、その大切な人、同僚が指摘した明らかな主観的な改善が、明確な定量化された客観的な改善を伴っていた。患者1と2では、アルツハイマー病では報告されていないほどの改善がみられた。10人の患者のいずれもアルツハイマー病に特徴的な認知機能の低下を示し、10人全員が経験した改善は持続しており、プログラムの最長期間は4年であった。

アルツハイマー病を予防、遅延、または逆転させるものは何もないと主張されてきた(http://www.nih.gov/news-events/news-releases/independent-panel-finds-insufficient-evidence-support-preventive-measures-alzheimers-disease)。したがって、アルツハイマー病の最も重要な遺伝的危険因子を代表するApoE遺伝子型は、無症状の人には評価しないことが一般的に推奨されており、多くの医師は、症状のある患者であってもApoE遺伝子型を評価していない。しかし、ここに記載された例は、これらの主張はもはや有効ではないと主張する以前の発表データを補完し、拡張したものである。したがって、これらの患者に使用された治療法の成功を考えると、症状の予防と早期回復の一環としてApoE遺伝子型を評価することが適切であるかもしれない。ApoE ε4対立遺伝子のヘテロ接合体である約7500万人のアメリカ人と、ホモ接合体である約700万人のアメリカ人を考えると、早期発見と治療（症状前または症状後）は、アルツハイマー病を媒介とする認知機能低下の有病率に大きな影響を与える可能性がある。