ReCODE: 認知機能低下の回復を目的とした個別化、標的化、多因子化の治療プログラム

Contents

概要
1. はじめに
2. 方法
3. 結果
4. 考察と結論

ReCODE: A Personalized, Targeted, Multi-Factorial Therapeutic Program for Reversal of Cognitive Decline

www.mdpi.com/2227-9059/9/10/1348/htm

Rammohan V Rao 1,*,Sharanya Kumar 2,Julie Gregory 1,Christine Coward 1,Sho Okada

1,William Lipa 1,Lance Kelly 1,Dale E Bredesen 1,3,*著

1 Apollo Health, Burlingame, CA 94011, USA

2 Voluntary Data Scientist, Chennai 600083, India

3 米国カリフォルニア大学ロサンゼルス校分子医学薬理学部
*

Biomedicines 2021, 9(10), 1348; doi.org/10.3390/biomedicines9101348
Received: 2021年9月13日 / 改訂：2021年9月22日 / 受理：2021年9月23日 / 発行：2021年9月29日

概要

背景

アルツハイマー病（AD）は、加齢に伴う認知機能の低下の主な原因であり、有効な治療法がない場合は進行性で最終的には死に至るため、予防と治療の成功が切実に求められている。我々は最近、個別化された精密医療プロトコルを用いた概念実証試験に成功したことを報告したが、このようなアプローチが容易に拡張できるかどうかは不明である。

目的

ADの場合、わずかな持続性のない症状改善以上の効果を発揮する治療薬は一つもない。このことは、ADの薬剤開発において、少なくとも単独で使用する場合には、最適な治療法ではないことを示唆している。我々は、ReCODE（reversal of cognitive decline）と呼ばれる新規の包括的かつ個別化された治療システムを用いて、小規模な概念実証試験で成功を収めた。我々は、このプログラムが、主観的認知障害、軽度認知障害、および初期のADと診断された人の認知機能および代謝機能を改善するために拡張できるかどうかを調べることを目的とした。

方法

255名の被験者が血液サンプルを提出し、モントリオール認知機能評価（MoCA）テストを受け、摂取に関する質問に答えた。ReCODEプログラムに登録した人は、臨床医との面談やプログラムの説明を受けた。参加者は、ReCODEプログラムに参加してから2カ月後から12カ月後にかけて、食生活、ライフスタイルの選択、薬、サプリメント、血液サンプルの再分析、MoCAテストに関する教育を含むフォローアップのための訪問を受けた。治療前と治療後の測定値は、ノンパラメトリックなWilcoxon signed rank testを用いて比較した。

結果と結論

この結果は、概念実証試験ほどではないが、抗アミロイド療法よりは効果があるものであり、血糖値、高感度C反応性タンパク質、HOMA-IR、ビタミンDなどの他の危険因子も有意に改善されたと考えられる。今回の結果は、ADの危険因子を軽減するために設計された多因子の包括的かつ個別化された治療プログラムが、危険因子のスコアを改善し、認知機能の低下を安定化または逆転させることができることを証明するものである。高度な訓練を受けた経験豊富な少数の医師によって実施された概念実証試験で優れた結果が得られたことから、この個別化されたアプローチの使用による結果は、実践している医師のさらなる訓練と経験によって強化される可能性がある。しかし、今回の結果は、このようなアプローチが認知機能低下の予防と回復に有効であることを示唆するものである。

キーワードアルツハイマー病、認知機能低下、治療法、食事、ライフスタイル、サプリメント、血液分析、AD危険因子

1. はじめに

アルツハイマー病（AD）は、加齢に伴う認知機能低下の主な原因であり、65歳以上のアメリカ人のうち約620万人がこの病気に罹患していると推定されている[1]。2050年には米国で1,300万人、世界で1億6,000万人がアルツハイマー病に罹患すると予測されており、世界中の医療システムに与える影響を真剣に考える必要がある[1,2,3]。ADの原因は依然として不明であり、現在のところ真に有効な治療法は認められていない。そのため、効果的な予防法や治療法の開発が急務となっている。最近の研究では、認知機能が低下した患者には、ADと診断される何年も前から代謝異常が存在するという考えが支持されている[4,5]。また、インスリン抵抗性、慢性炎症、低ビタミンD、ホルモン欠乏、高ホモシステイン血症などの代謝異常が、ADのプロセスに影響を及ぼすことが示唆されている[5,6,7,8,9]。

したがって、最近明らかになったように、各罹患者に特有のすべての危険因子を特定して減衰させる治療戦略は、疾患の進行に大きな影響を与える可能性がある[10,11,12,13,14]。ここでは、ADの危険因子を軽減するように設計された包括的で個別化された治療プログラムが、いくつかの危険因子のスコアを改善し、認知機能を安定させることができるというパイロットデータを示しており、前向きで縦断的なコホート研究、および対照臨床試験が必要である。

2. 方法

2.1. 研究デザインと被験者登録

ReCODEは、生化学的および遺伝的な認知機能低下の危険因子に基づいたアルゴリズムを用いて、認知機能低下の症状を回復させ、脳の健康を最適化するための包括的で個別化された複数の治療プログラムである。このプログラムは、主観的認知障害（SCI)軽度認知障害（MCI)および初期のADを対象としているが、後期のADでも改善が見られている[13]。

ReCODEプログラムには、認知機能低下の症状を引き起こす代謝因子に関する情報が含まれており、栄養、運動（身体的および精神的)睡眠、ストレス管理、解毒、サプリメント、ホルモンなど、これらの因子に対処するための詳細で個別の推奨事項が提供されている。

ReCODEプログラムは、アルツハイマー病やアルツハイマー病予備力を特定して治療するための精密医療アプローチを用いた他の類似プログラムから発展したものである[13,14,15]。このプログラムでは、検査、問診、認知機能テストを行った後、ソフトウェアベースのアルゴリズムにより、特定の病原体や毒素、ホルモンの変化など、認知機能低下の原因と思われるものを特定し、個人に合わせたレポートを作成する。

対象となるのは、医師からSCI、MCI、初期ADの診断を受け、ReCODEプログラムへの登録を選択した患者である。心血管疾患や癌などの主要な疾患を患っている患者、認知機能に影響を与える精神疾患の診断を受けている患者、および妊娠中の女性は対象外とした。患者は、ReCODEのトレーニングを受けた医師、ヘルスコーチ、栄養士、その他必要に応じてその他の施術者と密接に連携する。このプロトコルは、臨床チームのすべてのメンバーと統合されており、アクセス、コミュニケーション、サポートが容易になっている。患者のデータには、ADの症状、人口統計、過去および現在の病歴、身体的および精神的健康歴、食生活とライフスタイルのパターン、タバコ、アルコール、娯楽用薬物の使用状況、現在服用している薬とサプリメントの使用状況、家族歴、社会歴、現在の生活環境などが含まれる。

患者は、ADの発症に関連する様々なパラメータについて、遺伝子検査や血液検査を受ける。それらの項目の一部を表1に示する。

表1 ReCODE評価パネルの構成要素の一部

カテゴリ	パラメータ
一般的な健康	BMI
評価	MoCAスコア
炎症	A / G比、IL-6、TNF-アルファ、hs-CRP
メチル化	葉酸、ホモシステイン、ビタミンB12、ビタミンB6
ホルモン	コルチゾール、DHEA-硫酸塩、エストラジオール、T3、T4、TSH、テストステロン、プレグネノロン、プロゲステロン、ビタミンD
金属	カリウム、マグネシウム、銅、亜鉛
その他	脂質パネル、化学パネル、毒素（有機および重金属）、細胞保護、抗酸化剤、マイコトキシン

次に、データをReCODEソフトウェアで処理し、各人の認知機能低下の潜在的な要因やリスクを特定する。データは、ReCODEのトレーニングを受けた医師と医療チームによってスクリーニングされ、個人に合った治療的介入を提案するためのサポートを行う。参加者は、ヘルスコーチのサポートを受けながら、プログラムを遵守し、認知機能低下の進行を止め、症状を回復させるとともに、健康全般を最適化することができる。

2.2. ReCODEプログラム

ReCODEプログラムでは、標準的な認知症評価データよりもはるかに多くのデータセットを用いて、様々な病原体、腸内細菌叢、睡眠障害、様々な毒素、ホルモン不足など、認知機能低下の上流側の要因を特定する。次に、データ（検査結果、問診票、認知機能テストの結果）を集計し、炎症、インスリン抵抗性、栄養素やホルモンの欠乏、特定の病原体、毒物、生物毒素、遺伝などの潜在的な要因を詳細に分析するコンピュータアルゴリズムを用いてレポートを作成する。そして、参加者は、主治医とともに各原因物質に対処し、特定するための適切な情報を得ることができる。すべての参加者において、病気のプロセスを引き起こしている複数の要因の組み合わせが特定されたが、単一の要因が特定された人はいなかった。
それぞれの原因に対処することに加えて、参加者は治癒の基盤となる7つの基本的な食事とライフスタイルの戦略を実行するようアドバイスを受けた。具体的には、低水銀、天然魚介類、放牧卵などの植物を豊富に含むケトジェニック食（植物だけではない)長時間の断食、有酸素運動と無酸素運動を組み合わせた運動プログラム、長時間の座位を避けること、睡眠衛生プログラムの導入による7〜8時間の質の高い回復的な睡眠（夜間低酸素血症がある場合はその治療)定期的な深呼吸を中心としたストレス管理プログラムなどが挙げられる。定期的な深呼吸と瞑想、定期的な脳トレ、その他の学習機会、社会とのつながりの維持を重視したストレス管理プログラム、毒素の摂取を避け、解毒作用を高めるための指示、そして最後に、参加者の検査値に基づいて個別に推奨されるサプリメントを紹介する。

2.3. 統計分析

参加者をプールし、統計分析のために治療前と治療後のグループを比較した。ヒトのサンプルから得られた様々なパラメータのデータセットを可視化するために、箱ひげ図法を用いて、データセットの各グループについて箱ひげ図を作成した。全体のサンプルサイズは255であったが、参加者の数はテストパラメータごとに異なっており、各テストパラメータは、交絡する外れ値を特定して除外するために、まずIQR（interquartile range）法によって分析された。中央値とIQRは、治療前と治療後の両方のグループについて計算された。すべての箱ひげ図では、箱の両端が上位四分位値と下位四分位値であるため、箱は四分位範囲をカバーし、箱の中の水平線が中央値を、箱の外の2本の線が最高値と最低値を表し、小さな四角が平均値を表している。中央値を中心としたすべての箱ひげ図は、他の重要な分布値を簡潔に示している。治療前と治療後の測定値は、ノンパラメトリックなWilcoxon signed-rank検定を用いて比較した（一次解析手法）。p値<0.05を有意とした。

3. 結果

有効性を統計的に分析できるように、少なくとも2つ以上のフォローアップ血液パネルとモントリオール認知評価（MoCA）テストを実施した255人のデータを示した。参加者プールの統計を表2に示す。

表2 試験参加者-統計情報

総被験者数	n = 255
男性	111
女性	144
平均年齢	73
ApoE4-不在	89
ApoE4-1コピー	104
ApoE4-2コピー	40

一般的に、参加者は他の併存疾患を持たず、約70%の参加者がAD発症の主要な遺伝的危険因子であるApoE4対立遺伝子を少なくとも1つ保有していた[9,16,17]。生化学的検査および認知機能検査は、登録時および治療開始後3カ月の間隔で実施した。本研究で報告されたパラメータの目標範囲を表3に示す。

表3 本研究で報告されたパラメータの目標範囲

パラメータ	目標範囲
MoCA	26〜30
hs-CRP	<0.9 mg / L
ビタミンD	40〜80 ng / mL
HOMA-IR	≤1.2
空腹時ブドウ糖	70〜90 mg / dL

結果は、治療前のグループと2～12ヵ月後のフォローアップを含む2つのグループで表される。治療群では、複数の値を持つ参加者がいた場合、統計的関連性を判断するために平均値を用いて分析を行った。

ReCODEプログラムは、ADに関連するいくつかの生化学的危険因子の範囲を相殺するために開発されたもので、これらのパラメータを変更できるかどうかを検証することが可能である。高感度C反応性タンパク質（hs-CRP）の上昇は、心血管疾患の危険因子であることに加えて、全身の炎症に関連した認知機能障害リスクのバイオマーカーとして機能することが示唆されている[18,19,20,21]。図1に示すように、治療群では、ベースライン時の高値に比べて、hs-CRPの有意な低下が観察された（図1a）。

図1 ReCODEプログラムに登録した参加者における危険因子レベルの変化

(a）治療群（n = 177）では、ベースライン時の高いレベルに比べて、hs-CRPの有意な低下（p < 0.001）が観察された。ベースラインの hs-CRP は 0.09 から 3.1,平均 0.8 であったのに対し、治療後のレベルは 0.03 から 2,平均 0.64 であった。ベースラインの中央値は0.6,治療後の中央値は0.5であった。（b）参加者（n=207）のベースラインのビタミンDレベルは、3.6～91で、平均45,中央値42であったが、治療後のレベルは18～82で、平均50,中央値52であった。この治療後のグループの増加は、統計的に有意であった（p < 0.001）。

ビタミンD（Vit D）は、脳の機能を支える最も重要な栄養素の一つであり、Vit Dレベルの低下は認知機能の低下と関連している[21,22,23]。治療群では、Vit Dレベルの有意な改善が認められた。治療前に44%の被験者が40ng/mLを下回っていたVit Dは、治療後、グループ全体で有意な増加を示した（Figure 1b）。

糖毒性は、炎症とインスリン抵抗性の両方を誘発し、ADリスクの一因となる[24,25,26]。インスリン抵抗性を評価する方法の一つとして、空腹時のグルコース値とインスリン値の両方を評価し、HOMA-IR（Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance）を算出する方法がある[13,27]。ReCODEプログラムを実施する前、治療前のグループではHOMA-IR値が上昇していた（図2a）。治療プロトコルの後、参加者にはHOMA-IRの有意な低下が観察された（図2a）。また、参加者は治療前に高グルコース値を示していたが、プロトコルを採用した後には大幅に改善した（図2b）。

図2 ReCODEプログラムに登録した参加者におけるHOMA-IRと空腹時グルコース値の変化

(a）治療群（n=176）では、ベースラインの高値に比べてHOMA-IRの有意な低下（p＜0.002）が認められた。ベースラインのHOMA-IRは0〜2.7,平均1.2であったのに対し、治療後のレベルは0〜2.5,平均1.07であった。ベースラインの中央値は1.1,治療後の中央値は1.0であった。(b）治療プロトコルに従った参加者（n=208）において、空腹時血糖値の有意な低下（p＜0.01）が観察された。ベースラインの空腹時血糖値は67～119,平均93であったのに対し、治療後のスコアは73～111,平均91であった。ベースラインのスコアの中央値は92で、治療後のスコアの中央値は91であった。

MCIおよびADは、認知機能の着実な低下を特徴としており、モントリオール認知機能評価（MoCA）などの認知機能評価ツールを用いることで検出することができる。プログラム開始前と開始後の参加者のMoCAテストスコアを図3に示する。図3aでは、ベースラインおよび治療後のMoCAスコアはともに1～30の範囲で、平均は21であった。全被験者の45%（n=251）が治療後のスコアに改善を示したものの、統計的有意性は得られなかった。しかし、ベースラインのMoCAスコアが9以下であった被験者は全体の約20%であったため、MoCAスコアが10以上であった被験者のみを対象としてデータを再解析した。図3bでは、ベースラインおよび治療後のMoCAはともに11～30の範囲で、平均は23であった。ベースラインの中央値が23であったのに対し、治療後の中央値は24であり、治療後のスコアの改善は統計的に有意であった（p < 0.05）。

図3 プログラム開始前と開始後の参加者のMoCAテストスコア

参加者全体（n=251）では、（a）のスコアが上昇する傾向が見られるが、統計的有意性は得られなかった（p=0.484）。(b). MoCAテストのスコアは、ベースラインスコアが10以上の参加者（n = 212）で評価された。治療後のスコアの改善は統計学的に有意であった（p＜0.05）。(c). ベースラインスコアが19以上の参加者（n=151）のMoCAテストスコアは、治療後のスコアに統計的に有意な改善が見られた（p＜0.005）。

MoCAスコアが19～26の場合は、軽度ではあるが顕著な認知機能の低下を示している。MoCAスコアが19以上の被験者（n = 151）のみを含めてデータを再分析したところ、図3cに示すように、統計的に有意な改善が見られた（p < 0.005）。このグループにおけるMoCAの変化の範囲は、-9（28～19）から+8（19～27,20～28,21～29,22～30）であった。被験者151人のうち、76人（50%）がスコアを向上させ、41人（27%）がスコアの低下を示し、34人（23%）が変化しなかった。比較のために、この同じ手法を用いた概念実証試験では、9カ月間の試験終了時に76%の患者がMoCAスコアの改善を示した[14]。今回の結果は、代謝評価と合わせて、統計学的に非常に有意な改善を示している。

これらの結果は、ReCODEプログラムの参加者が、代謝パラメータと認知機能を改善したことを示している。ここでは示していないが、同様の戦略によって改善した他のリスク因子のサブセットには、いくつかのホルモン、ビタミンB12,ホモシステイン、血清亜鉛が含まれており、代謝性リスク因子を効果的に軽減するReCODE戦略が、結果的に認知機能の低下を食い止めたり、認知機能を改善したりする可能性があるという考えを支持している[13,14]。

4. 考察と結論

過去10年間だけでも、何百もの臨床試験が数十億ドルの費用をかけて実施されてきたが、認知機能の低下を遅らせるのではなく、認知機能の改善と定義した場合、大きな成果は得られなかった[1,2,3]。広範な資源が薬物試験に向けられてきたが、その失敗により、SCI、MCI、またはADに対する単剤治療のアプローチが最適なものであるかどうかを疑問視する声もある[4]。効果的な薬剤が開発されるかもしれないが、危険因子の治療など、他のアプローチによって病気の発症を遅らせたり、進行を遅らせたりすることができる。最近の研究では、食事やその他のライフスタイルの改善が、ADの病気の進行を防ぐ、遅らせる、または元に戻すために現在最も効果的な方法であることが示唆されている[4,10,11]。これらの研究は、個別化された包括的なシステムベースの精密なアプローチが認知機能の改善につながる可能性があることを示しており、医薬品と個別化されたプロトコルを組み合わせることで全体的な転帰を改善できるのではないかという疑問を提起している。

ReCODEプログラムは、個々の患者の認知機能低下の要因を特定し、それをターゲットにした多因子アプローチである。ReCODEプログラムでは、AD症状を予防または遅延させるために、回復力を高め、脳機能を最適化する7つの基本戦略に加えて、特定の病原体、夜間低酸素症、消化管の伝染性亢進、腸内細菌叢の変化、口腔内細菌叢の変化、免疫力の変化など、潜在的な要因を個別に特定していく。栄養、運動、睡眠、ストレス、脳への刺激、デトックス、サプリメントなど、それぞれの戦略が認知機能をある程度サポートするが、一緒に実践することで相乗効果が得られる。運動、ビタミン不足、睡眠、精神的フィットネス、グルコース代謝が認知機能低下の回復に効果があると評価した研究は他にもあるが、それぞれ単独では変性プロセスの根本的な要因を対象としていない可能性があるため、これらの単独の介入は持続的な改善につながらないかもしれない。我々の先行研究では、すべての中核となる戦略を同時に実施し、プログラムを継続すれば、これらの戦略による改善は一般的に持続するため、単剤治療よりも大きな利点があることを示した[8,13,15,21,30]。さらに、ADの症状や潜在的な原因が、症状が出る前の初期段階で特定された場合、ReCODEを実施することで、これらの原因を修正し、認知機能を維持することができる。

我々の第一の目標は、疾患の初期段階（SCI、MCI、初期中等度AD）にある参加者を募集することであったが、ADのより進行した段階にある参加者も数名おり、これらのより進行した患者は、初期段階にある参加者で観察された認知機能の改善を示さなかった。空腹時血清グルコース、HOMA-IR、ビタミンD、hs-CRPなどの代謝因子は、グループ全体で有意に改善したが、MoCA≧10の患者で観察された認知機能の改善に、この改善が必要かどうかはまだ明らかになっていない。

MoCAは、認知機能障害を検出するためのスクリーニング評価として広く用いられている。MoCAのスコアは,0～30の範囲で、一般的に26以上のスコアが正常とされ、19～25（平均=22）のスコア範囲はMCIに適合し、11～21（平均=16）のスコア範囲は中等度から軽度のADに適合するとされている[31,32]。グループ全体の分析では、改善は統計的有意性に達しなかった。しかし、MoCAスコアが10以上の人は、統計的に有意な改善を示した。さらに、MoCAスコアが9以下で、ADの重度ステージに分類される参加者の約50%は、MoCAスコアの改善が見られなかったにもかかわらず、生化学検査で有意な改善が見られた。このことは、原因と考えられるインスリン抵抗性やビタミンDなどの生化学的因子は、治療プログラムをより長く継続する必要があるMoCAに比べて、より改善しやすい可能性を示唆している。また、MoCAスコアが徐々に改善していくことは、特にADの中等度から重度の段階にある被験者にとっては、治療効果を向上させ、持続させるために、プログラムへの厳格な遵守を必要とする可能性がある。

今回の研究では、MoCAスコアが10以上の患者に有意な認知機能の改善が認められたが、改善の大きさや改善した患者の割合は、同じアプローチを採用した最近の概念実証試験で得られた結果とは一致しなかった[14]。これは、今回の試験で評価対象をMoCAスコア≧19（この試験の認知スコアと一致）の患者に限定した場合でも同様であった。このことは、プロトコルが完全にはスケールしなかったことを示しており、このアプローチの有効性には、医師の経験的要素があることを示唆している。

この研究では、4つの代謝因子と1つの認知機能テストに焦点を当てているが、ReCODEプログラムには、認知機能低下の原因となる50以上の因子が含まれている。今後、より多くのデータが得られれば、他の要因が病気の進行にどのように影響するかを判断することは興味深いことである。以上のことから、今回のパイロット試験で得られた知見は、代謝リスク因子を対象とした多面的で個別化された治療法の潜在的なメリットを補強するものであり、ほとんどの場合、ReCODEプログラムは認知機能の低下を遅らせたり、阻止したりするのに有効であるという結論を支持するものである。この結果は、さらなる検証のための大規模な対照研究への道を開くものである。

著者の貢献

Conceptualization, R.V.R. and D.E.B.; Methodology, R.V.R., J.G., S.O., C.C., W.L., L.K. and D.E.B.; Data curation, R.V.R., S.K., S.O., W.L., L.K. and D.E.B.; Original draft preparation and Writing, R.V.R, S.K., J.G., D.E.B.; 校閲・編集, R.V.R., S.K., J.G., S.O., L.K., D.E.B.; 全著者が本稿の公開版を読み、同意した。