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2022年12月22日
(Quality Stock Arts/Shutterstock)
彼の治療法は、脳が再びシナプスを作り、維持できるようにするもので、市場に出回っているすべての薬が失敗しているものである。また、ベータアミロイドの厄介な役割や、ベータアミロイドを除去しようとする努力がなぜうまくいかず、しばしば事態を悪化させるのかについても明らかにされている。今日、あなたがしたいことはこれである。
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要約
- ReCODEプロトコルを用いて認知機能低下と診断された100人の患者を対象としたケースレポートでは、すべての参加者で主観的および客観的な改善がみられた
- ReCODEプロトコルは、認知機能低下の要因（病原体、毒素、代謝の変化など）を特定し、食事やライフスタイルの変更を含む個別プログラムでそれらをターゲットとすることで、脳が再びシナプスを作り、維持できるようにし、問題の根本を治療する。
- アルツハイマー病などの神経変性疾患の特徴は、タンパク質が凝集していることであり、典型的なミスフォールドである
- ケトーシスを誘導し、インスリン感受性を改善し、ミトコンドリアをサポートすることによって、多くの場合、ミスフォールドしたタンパク質をリフォールドまたはタンパク質分解する能力を取り戻すことができる。
- 携帯電話やWi-Fiなどの電磁波暴露は、大量の酸化ストレスを引き起こし、タンパク質やDNAに損傷を与えるため、アルツハイマー病に重要な役割を果たす可能性がある。
アルツハイマー型認知症は、認知症の代表的な疾患で、飲み込む、歩くといった基本的な身体機能さえも失われ、最終的には死に至ります。従来の治療法はほとんどなく、効果がないため、最終的には命にかかわる病気である。
子供の自閉症と同様に、高齢者のアルツハイマー病も流行の兆しを見せており、その勢いはとどまるところを知らない。それどころか、悪化の一途をたどっている。
2022年には、アルツハイマー病は600万人以上のアメリカ人を侵し[1]、高齢者の3人に1人が認知症やその他の認知症で死亡すると言われている。2050年には、アルツハイマー病の診断数は1,380万人に達すると予測されている[2][3]。
米国疾病対策予防センターは、この病気を米国における死因の第7位としているが[4][5]、2014年にNeurology誌に発表された統計では、アルツハイマー病が死亡診断書上で大幅に過小報告されていることが明らかになった。実際には、この病気は2010年に503,400人のアメリカの高齢者を死亡させた可能性が高く[6]、心臓病とがんに次ぐ死因の第3位になっている[7]。
従来の主張とは異なり、この悲劇的な病気を予防し、さらに治療する方法がある。薬ではなく、食事やその他の生活習慣の改善によってである。
カリフォルニア大学ロサンゼルス校医学部の分子・医療薬理学教授で、『The End of Alzheimer’s:The First Program to Prevent and Reverse Cognitive Decline“の著者であるデール・ブレデセン博士は、アルツハイマー病に働く多くの分子メカニズムを特定し、その治療と回復のためにReCODEという新しいプログラムを作り上げた[8]。
100例の症例報告から見えてきた治療法の選択肢
ブレデセンが発表した論文の一つに、ReCODEプロトコルを用いた100人の患者のケースレポート[9][10]がある。彼は以前にも3つのケースレポートを発表しており、それぞれ10人の患者を対象としていた。この4つ目のケースレポートには、全米の15のクリニックで治療を受けた100人の患者が含まれており、すべての患者で認知機能検査の前後が記録されている。
全員が症状の改善を示しただけでなく、中には脳波の定量的な改善を示した人もいた。また、ボリューメトリクスによる磁気共鳴画像（MRI）を受けた人たちも、客観的な改善を示している。
「すべての基準で、これらの人々は主観的にも客観的にも改善を示したのである」とブレデセンは言う。というのも、従来の治療法ではアルツハイマー病を回復させることはできないからだ。これまでにも多くの薬物実験が行われてきたが、いずれも病気を元に戻すことはできなかった。ブレデセンが指摘するように。
「アリセプトやナメンダといった薬もあるが、効果はごくわずかである。最も重要なことは、それらの改善は持続しないということだ。病気の結果は変わらない。少し改善したかと思うと、またすぐに衰えてしまう。
「ReCODE]プロトコルの最も重要な部分は、…改善が持続することである。認知機能の低下を引き起こしている根本的な原因を追及しているのである。これは大きな違いだ」
アルツハイマー病は炎症に対する防御反応である
ブレデセンのアプローチを一言で言えば、「シナプス芽細胞活性とシナプス芽細胞活性の比率を改善すること」つまり、脳が新しいシナプスを作る能力と破壊する能力を向上させることである。言い換えれば、この治療法は、脳が再びシナプスを作り、維持することを可能にするのである。とブレデセンは説明する。
“この病気の分子生物学は、私たちがアルツハイマー病と呼んでいるものが、実は保護反応であることを示している。本質的には、焦土と化した退却なのである。
私たちはこの損傷に殺されるわけにはいかないから、バクテリアであれ他の何かであれ、そこにあるものを利用できないように大地を焦がすんだ」と。文字通り、（シナプスを）小型化するのである。そのような損傷が続いている限り、あなたはダウンサイジングされるだろう。
ベータアミロイドは、アルツハイマー病と高い相関性を持つタンパク質である。しかし、これを除去しようとする試みはすべて、症状を改善することができなかった。明らかに、ベータアミロイドそれ自体は主要な原因ではないので、単にそれを除去することは解決策にはならない。
ブレデセンの論文では、抗菌ペプチド（AMP）としてのベータアミロイドの役割について述べられている。重要なことは、AMPは宿主の免疫にとって決定的に重要であるということである。AMPは、バクテリア、マイコバクテリア、ウイルス、真菌、原生動物などの生物を標的にする。と説明している。
“ここにトリックがある。アミロイドβの正体は自然免疫系の一部であることが判明した。その抗菌作用は、ハーバード大学のロバート・モア教授とルディ・タンジ教授によって初めて発見され、発表された。
この物質には、実は、保護反応があるのである。AMPというだけでなく、ある種の毒素と結合する。例えば、水銀、鉄などの2価の金属などである。[アミロイドβは複数の作用を持っている。損傷に対する反応の一部なのである。
それを考慮すると、アミロイドを除去するのはいいのであるが、すべての損傷を除去する前にアミロイドを除去するのはやめてくださいということになるのである。アミロイドを減らしたのに悪化した人を今までに何人も見ていた。”継続的な損傷がまだそこにあるからだ。
2019年には製薬会社のバイオジェンがβアミロイドを除去するための薬、アデュカヌマブの第II相臨床試験を中止したが、これはこの種の薬に典型的な話である。そして、アミロイド除去に対するさらに別のアプローチであるBACE阻害剤CNP520の大規模試験が、この薬が認知機能の低下と脳の萎縮を増加させるという理由で中止された[11]。
アルツハイマー病ではタンパク質のリフォールディングが阻害される
あなたの体内で1日に作られるタンパク質の約3分の1は、間違って折り畳まれたものである。ありがたいことに、あなたの体には、ミスフォールドしたタンパク質を再び折り畳むメカニズムが備わっている。熱ショックタンパク質はこのプロセスの中心的な役割を担っており、ミスフォールドがひどい場合は、熱ショックタンパク質がミスフォールドを完全に取り除く手助けをする。
実際、熱ショックタンパク質は、体内で損傷した小器官を掃除するプロセスであるオートファジーの副次的なものである。このことはアルツハイマー病と関係がある。なぜなら、リフォールディングプロセスは、脳が機能するために必要ないくつかの要因のうちの1つだからだ。ブレデセンが指摘するように
アルツハイマー病、ハンチントン病、ルー・ゲーリッグ病、パーキンソン病、レビー小体型など、さまざまな神経変性疾患では、タンパク質が凝集し、通常ミスフォールドしていることが特徴的である。このようなタンパク質は適切に分解されない。
折りたたむ能力だけでなく、タンパク質を分解する能力も失ってしまう。これが重要なポイントだ。実際、つい最近、一般的な神経変性疾患に関する論文が発表されたが、新しく報告されたのは、LATEと呼ばれる、辺縁系優勢、加齢関連TDP-43脳症である。
言い換えれば、これはアルツハイマー病に少し似ている… [LATE]の特徴はTDP-43で、これはタンパク質の折り畳みを含む多くのことに関与するタンパク質である… [シナプス]を縮小し始めると、適切なエネルギーや適切な栄養サポートがないため、この[タンパク質折り畳みの能力]が失われる。
ケトーシス、インスリン感受性、ミトコンドリアのサポートをターゲットにした場合、ミスフォールドしたタンパク質をリフォールドする適切な能力を生み出すことができるようになる。
サウナに入ってから寒さに入り、またサウナに入ってから寒さに戻る……という組み合わせで、ヒートショック反応を引き起こすことができる。
この重要な反応を繰り返し活性化させているのである。特にALSにおいて、しかしおそらくすべての神経変性疾患において、これが重要になることは間違いないだろう。
タンパク質の折り畳みと細胞死の関連性
ブレデセンが指摘したように、オートファジーにはマクロオートファジー、マイクロオートファジー、シャペロンを介したオートファジーの3種類がある。それぞれ、細胞内の損傷した小器官を修復、除去、再利用する方法が若干異なっている。
例えば、特定のタンパク質をシャペロンが介在するオートファジーの対象にすることができるのである。ブレデセンは、タンパク質の折り畳みとプログラム細胞死（アポトーシス、細胞全体が殺されて除去される）の関連性を確認するために行った研究の結果を語っている。
「もし、これらの（ミスフォールドした）タンパク質の再形成に失敗すると、文字通りシステム全体が活性化され、タンパク質の生産が停止する。これは基本的に、『私たちはこれ以上追いつけない。このままでは追いつかないので、これを停止させる。そして、再フォールディングを試む。そして、再形成できない場合は、タンパク質を破壊しようとする。
そして最終的に、もし追いつけなければ・・・特定のカスパーゼを通して、文字通りプログラムされた細胞死を活性化します・・・これは上流に介入したいことで、なぜこれが起こっているのかを理解する。そして、もしこの現象についていけないなら、今度は少なくとも熱ショックタンパク質を増やして、リフォールドできるようにする。この場合、プログラムされた細胞死の誘導を防ぐことができる。
残念ながら、大多数の人はオートファジーがうまく機能していない。その理由は、インスリン抵抗性であるという単純なものである。インスリン抵抗性の場合、アデノシン5′一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）レベルを上げることができない。これは、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）の阻害を防ぐもので、mTORの阻害はオートファジーの主要な推進要因の1つである。
周期的断食の事例
オートファジーが極めて重要であることは明らかだが、オートファジーを継続的に行うことは望ましくない。再構築のサイクルを回す必要があるのである。これをコントロールする方法のひとつが、周期的な断食である。ブレデセンは、通常、断続的な断食を勧めている。
「このオートファジーを活性化するためには、適切な断食と適切な食事が必要である」と、ブレデセンは言う。「私たちは、アポリポ蛋白E4陰性（ApoE4陰性）であれば、12〜14時間（断食）を推奨している…ApoE4陽性であれば、14〜16時間と長くしたいものである。もっと長い断食をするのは悪いことではない。
ApoE4陽性の方には、より長い時間をお勧めする理由は、ApoE4陽性の方は、脂肪の吸収が良いからだ。オートファジーに入るのに時間がかかる傾向がある。…
一般的には、週に1回程度がおすすめである。しかし、やはり月に一度は長めの断食をするとよいだろう。BMI（体格指数）に大きく依存する。BMIが高い人ほど、この断食に早くから反応することがわかった。ケトン体を生成することができる。
炭水化物とケトン体の両方が失われると、エネルギーが完全になくなってしまうのである。週に1,2回、ケトーシスとケトーシスを繰り返すよう、細心の注意を払おう。
これらは、しばしば、外因性ケトン体は、早期に非常に役に立つことができるものである…あなたのケトンを測定する。やり方は簡単である。私たちは、最終的に、1.5から4.0ミリモル（βhydroxybutyrateの範囲）を目指そう。それが目標だ。
ケトン体測定
つまり、体重過多の認知症患者は、少なくとも最初は周期的断食に好意的に反応する傾向があるが、体重不足の患者は断食に反応してケトン体を生成するには単に体重が少なすぎるため、認知機能が低下する可能性があるということである。体重の少ない人には、中鎖脂肪酸（MCT）オイルなどのケトン体サプリメントを使用することをブレデセンは勧めている。
望ましいケトン体レベル (1.5 ～ 4.0 mmol)に持ってこない場合、またはそれはあなたの低密度リポタンパク質 (LDL) 粒子数に悪影響を与える場合、彼は外因性ケトン – ケトンエステルまたはケトンソルトのいずれかをお勧め可能性がある。「私たちはあなたのLDL 粒子数を見て、滴定に使用したいと思う、あなたのLDL 粒子数が高すぎないことを確認するには」と彼は言う。
ケトン体を検査するには、KetoCoachXをお勧めする。[12] 今市場で最も安価な検査機器の1つである。もう一つの良いものはKetoMojoである。しかし、KetoCoachは、安価で、ストリップは個別にパックされ、デバイスはKetoMojoの約半分の厚さで、それを使用して簡単に旅行することができる。
神経変性疾患ではエネルギー要求が満たされない
体内で内因性ケトン体（水溶性脂肪）が生成される栄養性ケトーシスは、すべての神経変性疾患にとって重要だが、完全な治療法ではない。とブレデセンは説明する。
「長年の研究からわかってきたことは、神経変性疾患は、アルツハイマー病、黄斑変性症、レビー小体病、パーキンソン病、ALSなど、すべてに共通することである。それらは、神経系の特定のサブドメインに関連している。
それぞれ、栄養素、ホルモン、栄養因子などに対する独自の要求がある……いずれの場合も、供給と需要の間にミスマッチがあるのだ。人生の大半は、その需要に追いついている。これらの病気はすべて、サポートと要求のミスマッチが繰り返されているか、慢性的に起こっている。
パーキンソン病では、それが顕著に現れている。ミトコンドリア複合体Iを阻害するだけで、パーキンソン病を作り出すことができる。パーキンソン病のすべてである運動調節の特定のサブドメインは、ミトコンドリア複合体Iのサポートの減少に最も敏感なものだ。
したがって、人々がこれを持つとき、需要に見合った供給を取り戻す必要がある。そのための重要な方法は、適切なケトーシス、つまり適切なエネルギーを供給することである。
さて、複合体Iを阻害する化学物質（一般的にはカビに関連する生物毒やパラコート、グリホサートなどの有機毒素）にさらされ続けている場合、それらが続いている限りは、非常に一時的な緩和が得られることになる。
ここでの目標は、複合体Iを阻害しているものを取り除くことと、エネルギーを適切に供給してシステムを助けることの両方である…アルツハイマー病では、栄養サポートにおけるミスマッチについて本当に話し合っている。神経可塑性を高めるために、このような継続的なニーズがある。
深夜の食事が好ましくない理由
私はApoE4陽性ではないが、1日16時間の断食を希望しており、実質的に食事の時間は4～6時間に絞られる。また、最後の食事は就寝の3〜6時間前に摂るようにしている。これは、深夜の食事を避けることで、さまざまな身体機能に重要なニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の濃度を高めることができるからだ。
NADPHは本来、細胞のバッテリーであり、抗酸化物質を再充電するための還元力を備えている。NADPHの最大の消費者は、脂肪酸の生成である。
就寝間際に食事をすると、NADPHを使ってカロリーをエネルギーとして燃焼させることができない。その代わりに、何らかの方法でカロリーを蓄えなければならない。そのため、夜遅くに食事をすると、NADPHのレベルが極端に低下してしまう。
ブレデセンのプロトコルは、この戦略も含んでいる。彼はこの方法を「KetoFlex 12/3」と呼んでいるが、これはマイルドなケトーシスを発生させ、食事に関しても柔軟性があるからだ。ベジタリアンでもそうでなくても可能である。12/3とは、毎日最低12時間の断食をし、最後の食事は就寝の3時間前に摂るということだ。
ベルベリン、レスベラトロール、クルクミン、ケルセチン、フィセチンなどの特定のサプリメントもオートファジーを高めるので、栄養補給のタイミングに加えて利用することができる。とブレデセンは説明する。
サーチュイン-1（SIRT1）は、長寿に重要な分子として同定され、長寿への影響だけでなく、アルツハイマー病への影響についても広く研究されている。
ApoE4は実際に核に入り、この重要な分子の産生をダウンレギュレートするので、アルツハイマー病に対する多くの効果のうちの1つを見ることができる。さて、SIRT1が作られるとき、実は自己抑制的に作られる。ちょうどホルスターに銃が入っているようなものである。NADがSIRT1を活性化させるのだ。
レスベラトロールもそうだ。だからレスベラトロールやニコチンアミド・リボシドを摂る。これらはいずれも、代謝パターンを変化させ、炎症性アプローチから長寿アプローチに移行させるというプログラムを活性化させるものである。これには、オートファジーを活性化し、抗アルツハイマーと長寿を促進する効果も含まれる。
ケルセチンはまた、老化細胞に興味深い影響を与える…私は、それが神経変性を含む多くの加齢関連疾患に影響を与える重要な方法であることが判明するだろう。
欠点は、サプリメントだけに頼ることができない理由であるが、例えばケルセチンのようなポリフェノールの生体吸収率はかなり低いということだ。十分な効果を得るための吸収ができないことがよくある。
電磁波の暴露を制限する
「また、携帯電話やWi-Fiなどの電磁波が重要な役割を果たしていることを示す有力な証拠もある」ブレデセン氏もこれに同意し、患者にはそうした電磁波への曝露を制限するよう勧めている。要約すると、EMFは電位依存性カルシウムチャネルを活性化し、細胞内に過剰な一酸化窒素とスーパーオキシドを放出させ、結果としてペルオキシナイトライトを生成させる。
ペルオキシナイトライトは、電離放射線と同じようにDNAにダメージを与える。また、幹細胞、ミトコンドリア、タンパク質、細胞膜にもダメージを与える。ポリADPリボースポリメラーゼは、NADからアデノシン二リン酸（ADP）分子を抽出することにより、DNA損傷の修復を助けます。1つのDNA損傷を修復するために、約100から150のNADが必要とされる。
このプロセスは非常にうまくいくのだが、PARPの活性化を必要とするDNA損傷が継続的に起こると、NAD+のレベルが低下してしまうという問題が発生する。とブレデセンは付け加えている。
これは重要な分野である。これまでの大きな問題は、NF-κBの活性化を測定できることである。ホルモン、栄養素、マグネシウムなど、さまざまな状態を測定することが可能だ。私たちのアプローチでは、通常、150の異なる変数を測定する。
ある人の神経系に対する電磁波の影響を測定する簡単な方法はない。私は、検査をして、『アハ』と言える日を楽しみにしている。この人の電位依存性カルシウムチャネルへの影響は、電磁波のせいで27.2もあるんだ』と言える日が来るのを楽しみにしている。そうすれば、本当にそれを変えることができるようになるからだ。
今のところ、私たちが言えることは-ちょうど私たちが生物毒素や化学毒素を追い求めるように-[EMF]は物理的な毒素である。私たちが言える最善のことは、「できる範囲でそれを最小限に抑える」ということである。確かに暴露量を測定することはできる。ただ、脳への影響を測定する良い方法はまだない」
その他の情報
アルツハイマー型認知症は、少なくとも当分の間は減少が見込めないので、ほとんどの人は、年齢に関係なく、自分がアルツハイマー型認知症に向かっていると思い、今から予防のための行動を起こすのが得策だろう。アルツハイマー病に関しては、発症してから治療するよりも、予防する方がはるかに簡単なのは確かである。ブレデセン氏の指摘の通りである。
「これは、予防と早期回復のためのものである。このような方々には、ほぼ100%の反応が見られる。だからこそ、認知症の負担を減らすための世界的な取り組みが必要だろう。私たちは今、臨床試験を開始したところである。施設審査委員会（IRB）の承認を得るために、何年も努力していた。
ようやく承認されたので、Ann Hathaway先生、Deborah Gordon先生、Kat Toups先生と一緒に治験を開始し、患者に診てもらっているところだ。このアプローチでどのような結果が得られるか、私たちはとても楽しみにしている。というのも、確かに、逸話として、私たちはいつもそれを聞いているからだ。
指摘の通り、数ヶ月前に100人の患者について、文書による改善を示した論文を発表したばかりだ。…今日、誰もが適切な予防を受ければ、この病気を非常に珍しい病気にすることができると確信している。
ブレデセンのケースレポート[13]はオープンアクセスなので、研究の全容をダウンロードして読むことができる。彼の著書「アルツハイマー病の終焉。The End of Alzheimer’s:The First Program to Prevent and Reverse Cognitive Decline）」にも詳細が記載されており、健康ライブラリーとして貴重な参考文献となることだろう。
また、ブレデセン氏とその仕事については、FacebookやTwitterでフォローするか、彼のウェブサイトdrブレデセン.comを見てほしい。最後に、ブレデセン氏の著書「The First Survivors of Alzheimer’s」を読んでほしい。この本には、アルツハイマー病と診断され、困難に打ち勝って回復した患者たちの一人称の証言が掲載されている。
2022年11月19日、Mercola.comに掲載されたものを再掲載。
認知機能低下の回復 100人の患者さん デール・ブレデセンへの特別インタビュー
ジョセフ・マコーラ
皆さん、ようこそ。こちらはDr.マーコラ、あなたの健康をコントロールするお手伝いをします。今日は、この分野の第一人者であるデイル・ブレデセン博士にアルツハイマー病についてお話を伺います。以前、「アルツハイマー病の終焉 認知機能の低下を予防し、回復させる最初のプログラム」という壮大な本でインタビューしたことがあります。彼は驚くほど革新的な研究者であり、この病気の病態を理解する上で、まさに分野をリードしています。さらに重要なことは、認知機能を改善するだけでなく、この病気を予防するための戦略、実践的な介入方法です。デール・ブレデセン博士、ようこそお越しくださいました。
デール・ブレデセン
マーコラさん、どうもありがとうございます。
ジョセフ・マコーラ
今回お招きしたのは、あなたの治療法を利用した100人のケースレポート（論文によれば、必ずしもあなた自身ではなく、あなたが協力している臨床医を通じて）をまとめ、その結果を報告されたからなのです。
まずはそこから始めていただいて、その結果を共有した上で、またそこから始めることもできますし、ここから始めてもいいかもしれません。というのも、アルツハイマー病の蔓延がもたらす潜在的な影響と、それが国民に及ぼす影響について理解するのに、あなたほど適した人物はそう多くはないからです。この100の症例報告から得られた壮大な成果を、私たちは理解し、より良く理解することができるのです。
デール・ブレデセン
そうですね。ありがとうございました。おっしゃるとおりです。これは大きな問題でした。今後約15年以内にメディケアを破綻させるという世界的な問題なのです。これは伝染病です。過去にポリオの予防や天然痘の予防のために大きな努力をしたように、アルツハイマー病の予防のために世界的な努力をする必要があると思います。アルツハイマー病は、現在、米国における死因の第3位になっています。これは、クリスティーン・ヤッフェ教授とそのグループによる最近の報告です。増加の一途をたどり、治療法も乏しくなっています。
ご存知のように–以前にもお話しましたが–私たちは以前、初期10例、2014年にさらに10例、2016年にさらに10例の症例報告を発表していました。もちろん、問題の1つは、10人というのは多くないということでした。「本当はどうなのか？」ということでした。数カ月前にも100人を発表しました。この100人は、認知機能テストの前後を記録している人たちです。この100人全員が改善を示しただけでなく、すべての人がそうだとは言いませんが、この100人全員が改善を示したのです。これは、私たちが数年前に開発したこのプロトコルを使っている、15の異なるクリニックの人たちの結果です。
興味深いのは、これらの人々の中には、定量的な脳波が改善された人もいたことです。また、磁気共鳴画像（MRI）で容積測定を行ったところ、容積測定に改善が見られた人もいます。また、脳からの誘発反応を測定したところ、誘発反応に改善がみられた人もいました。すべての基準において、これらの人々は、主観的にも客観的にも改善を示していたのです。
ジョセフ・マコーラ
私の理解では、（誤解があれば訂正してください）アルツハイマー病に対する従来の治療法はありませんから、これは驚くべきことです。多くの臨床試験が行われていますが、そのどれもが失敗に終わっていると思います。つまり、治療法はあるけれども、それを逆転させるものはない、ということですね。
デール・ブレデセン
そうですね。それは本当にいい指摘ですね。まず、ご存知のように、アリセプトやナメンダなど、いくつかの薬がありますが、これらの効果は非常にわずかです。最も重要なことは、その改善効果が持続しないことです。病気の転帰を変えることはできません。一時的に良くなっても、またすぐに悪くなってしまうのです。あなたと私が以前話したプロトコルと、この本に掲載されているプロトコルの最も重要な部分は、改善が持続することです。認知機能の低下を引き起こしている根本的な原因を追及しているのです。これは大きな違いです。
ジョセフ・マコーラ
そうですね。シナプス芽細胞活性とシナプス破壊活性の比率を向上させることです。
デール・ブレデセン
その通りです。これはまたシナプスを作っているわけですから、シナプスを作り、維持することになりますね。
ジョセフ・マコーラ
なるほど。シナプスが。ニューロンではなく、シナプスが。そうです。
デール・ブレデセン
まさにその通りですね。そうです。ここで言いたいのは、私たちはこの病気の原因を問うことなく治療しようとしてきたということです。もちろん、根本原因療法では、実際に何が原因で病状が悪化しているのかを知りたいのです。ボレリア、バベシア、単純ヘルペス、口腔内細菌、糖毒性、糖尿病前症、インスリン抵抗性、萎縮現象、ビタミンDの低下、テストステロンの低下、毒物への暴露、血管障害、外傷、などなど。これらは大きな問題です。
これを見るとき、何がその原動力になっているのか、実際に見てみましょう。その結果、実に興味深いものが見えてきました。分子生物学的に見ると、私たちがアルツハイマー病と呼んでいるものは、実は保護反応であることがわかります。これは本質的に、焦土と化した後退なのです。この損傷に殺されるわけにはいかないから、大地を焦土にして、バクテリアであれ何であれ、そこにあるものを利用できないようにしましょう」と後退しているのです。文字通り、ダウンサイジング（縮小）しているんですね。そのような損傷が続いている限り、あなたはダウンサイジングされるのです。
ジョセフ・マコーラ
この議論で重要なのは、明らかにアルツハイマー病と高い相関性を持つタンパク質であるベータアミロイドに焦点を当てていることです。論文の中で、βアミロイドの役割について述べられていますが、多くの人はAMP（抗菌ペプチド）であることに気づいていません。基本的に、βアミロイドは宿主の免疫にとって極めて重要です。バクテリア、マイコバクテリア、ウイルス、真菌、原生動物など、さまざまな生物を標的としています。それについて説明してもらえますか？というのも、これは実に興味深い概念で、先ほどあなたがおっしゃっました「焦土化政策」や「効果」とも関係があるのです。
デール・ブレデセン
そうですね。これは本当に良いポイントです。アミロイドβがアルツハイマー病に関与していることは、何年も前から知られていました。アミロイドβは明らかにメディエーターなのです。これは遺伝学的にも明らかです。生化学的にも明らかです。しかし、ご存知のように、アミロイドβを除去しようとする試みはすべて、「これは悪者だ。これが悪者だ。これを取り除けば、すべてがうまくいく」という試みは、ことごとく失敗しています。もちろん、最近ではアデュカヌマブが有望で、初期の研究では非常に良い結果が得られるとされていましたが、失敗してしまいました。
ここにトリックがあります。アミロイドβは、実は自然免疫系の一部であることが分かってきたのです。先ほどの抗菌作用は、ハーバード大学のロバート・モア教授とルディ・タンジ教授が最初に発見し、発表したものです。これは実際に、やはり保護反応を持っているのです。AMPだけでなく、ある種の毒素と結合するのです。例えば、水銀や、鉄のようなダイエットに適した金属などです。この物質には複数の作用があります。損傷に対する反応の一部なのです。それを考慮すると、アミロイドを除去するのはいいのですが、すべての損傷を除去する前に除去するのはやめてくださいということがわかります。現在、アミロイドを減らしたのに悪化した人を数多く見てきましたが、それは、現在進行中の損傷がまだ残っているからなのです。
ジョセフ・マコーラ
興味深いですね。このインタビューを収録します1,2週間前だったと思いますが、製薬大手のバイオジェン社が、ベータアミロイドを除去するために使用していた薬の1つについて、第2相臨床試験を中止したことを発表しました。このあたりは、使用する薬剤の典型的な話ですね。
デール・ブレデセン
その通りですね。そうですね。まったくその通りです。バイオジェンは、基本的に、アデュカヌマブの試験を削除、あるいは終了しました。
ジョセフ・マコーラ
ここでお話ししたいのは、ミスフォールドしたタンパク質と、それを身体が正常に戻す方法についてです。そのプロセスの一部には、もちろん、熱ショック・タンパク質が関わっています。先生はこの分野の専門家だと思いますが、私は初めて知りました。その結果、驚いたことに、私たちが作るタンパク質の3分の1は、作られた瞬間に折り畳まれてしまうのです。
デール・ブレデセン
なるほど。
ジョセフ・マコーラ
ありがたいことに、私たちの体には、主に熱ショックタンパク質（他にもあると思いますが）という、タンパク質を再フォールディングするためのメカニズムが備わっているのです。ミスフォールディングがひどい場合は、実際にミスフォールディングを除去してくれるのです。アルツハイマー病との関係について、もう少し詳しく教えてください。[10:00]
デール・ブレデセン
もちろんです。神経細胞も含め、細胞を機能させるために必要なものがあります。それが小さくなり始めると、重要な部品が失われ始め、最終的にはシナプスの消失、そして神経細胞の死へとつながっていくのです。ご指摘のように、重要なもののひとつに、タンパク質の折り畳みがあります。
ご存知のように、アルツハイマー病、ハンチントン病、ルー・ゲーリッグ病、パーキンソン病、レビー小体型など、さまざまな神経変性疾患では、タンパク質が凝集し、通常ミスフォールディングしています。タンパク質が適切に分解されないのです。タンパク質を折り畳む能力だけでなく、分解する能力も失われているのです。これが重要な点です。
LATE、L-A-T-Eと呼ばれるもので、要するに辺縁系優位の加齢性TDP-43脳症のことです。言い換えれば、これはアルツハイマー病に少し似ていて、それほど一般的ではありませんが、興味深いことに比較的よく見られる病気です。レビー小体型認知症よりはやや多く、血管関連認知症よりはやや少なく、アルツハイマー病よりははるかに少ないのですが、それでも高齢者における主要な病態の一つです。これはTDP-43というタンパク質が特徴で、タンパク質の折り畳みなど、さまざまなことに関与しています。まさにおっしゃるとおりですね。
全くその通りです。適切なエネルギーが供給されず、適切な栄養補給が行われないため、小型化し始めるとその能力が失われます。適切なエネルギー、適切な栄養サポート、適切なホルモンや栄養のサポートがないのです。これが、失われるものの1つです。
ジョセフ・マコーラ
年齢を重ね、不健康なライフスタイルを身につけると、その機能は低下する傾向にあります。もうひとつの働きは、先ほども触れましたが、傷ついたタンパク質を除去することです。熱ショックタンパク質が、実はオートファジーの副産物であることは知りませんでした。しかし、熱ショック・タンパク質の話は最後にしたいと思います。先生の介入で、何か具体的な戦略をお持ちなのでしょうか。具体的には、近赤外線サウナのようなものを考えているのですが、もしあれば、どのような効果があるのでしょうか。もしあれば、それを統合して、どのような結果が得られているのでしょうか？
デール・ブレデセン
そうですね。ケトーシス、インスリン感受性、ミトコンドリアのサポートをターゲットにすると、通常、ミスフォールドしたタンパク質をリフォールドするのに適した能力を生み出すことができます。今後、エキサイティングな研究が生まれると思います。私は、オーストラリアで開催されたエキサイティングな会議から戻ったばかりです。そのひとつが、筋萎縮性側索硬化症（ALS）における熱ショック・タンパク質の適切なアップレギュレーションに関する発表でした。私はお勧めします。実際、そのことに焦点を当てているグループと話をするのがよいでしょう。このアプローチ全体について、今後6〜9カ月の間に、エキサイティングな結果が出ると思います。しかし、私たちのアプローチでは、これを行うためのすべてのピースが揃っているため、実際に対処することができます。
さて、あなたの言うとおりです。ヒートショック反応を引き起こすことができます。サウナに入ってから寒さに入り、またサウナに入ってから寒さに戻るという組み合わせは、ご存知のように、長年にわたって素晴らしいアプローチとして使われてきました。そのメカニズムの一つだと思います。この臨界反応を繰り返し活性化させているのですね。特にALSにおいて、そしておそらくすべての神経変性疾患において、これが重要になることは間違いないでしょう。
ジョセフ・マコーラ
ケトーシスとインスリン感受性の改善が、熱ショックタンパク質を独立して改善するということは、本当に知りませんでしたし、少なくとも私はこれを見直した覚えはありません。しかし、それは理にかなっています。しかし、強力な相乗効果がありそうです。なぜなら、近赤外線サウナは魔法の弾丸と見なすべきではありません。これらの介入はどれもそうであるべきではありません。これらは共同で使用される必要があるのです。相乗効果ははるかに強力です。近赤外線サウナで行っている食事療法と周期的ケトーシスによるケトーシスとインスリンの改善を利用したことがありますか？それとも、まだ戦略に組み込んでいないのでしょうか？
デール・ブレデセン
ええ、絶対にその一部です。そうですね。これは、私たちが取ったアプローチを見ると、特に最初は、赤外線サウナのデトックスの一環として、絶対に含まれています。しかし、まったくその通りです。また、ヒートショックプロテインにも効果があります。
ジョセフ・マコーラ
なるほど。いいですね。完璧です。これ以上ないくらい賛成です。私にとっては、ほとんど必須です。健康維持のための最も重要なバイオハックツールの1つでしょう。家にいるときは、毎日近赤外線サウナです。遠赤外線よりも近赤外線の方が、ヒートショックプロテインの上昇やデトックス成分に加えて、光生物調節の効果も得られると思うからです。
先ほどお話したように、熱ショックタンパク質は、タンパク質を適切にリフォールドできない場合、ユビキチンという分子でタグ付けし、UPS（ユビキチン／プロテアソームシステム）に送り、除去のターゲットにします。これは、オートファジーの副次的なものです。オートファジーは最近よく報道されるようになりました。というのも、私の考えでは、おそらく人口の80%以上が、この重要で不可欠な洗浄と修復のプロセスに定期的に関与していないのです。このプロセスをどのようにプログラムに組み込んでいるのか、簡単に教えてください。
デール・ブレデセン
ええ、それだけでなく、あなたがおっしゃったように、関連性があることもお伝えしなければなりません。オートファジーには3つの種類があります。マクロオートファジー、マイクロオートファジー、そしてシャペロンが介在するオートファジーです。これらの構成要素を再利用する方法は複数あります。例えば、シャペロンが介在するオートファジーでは、特定のタンパク質をターゲットにすることができます。また、ユビキチン系を利用することもできます。
実は、私たちは、このタンパク質の折り畳みの活性化とアポトーシスとの関連について、研究室で何年も研究を行い、発表しました。実際、もしこれらの改革に失敗すると、文字通りシステム全体が活性化され、タンパク質の生産がストップします。これは基本的に、「よし、これでいいんです。このままでは追いつきません。このままではいけません。再フォールディングを試みます。そして、再フォールディングができない場合は、タンパク質を破壊しようとします。そして、最終的には、こうしたすべての変化についていくことができない場合、特定のカスパーゼを通じてプログラムされた細胞死を活性化させます。このように、「タンパク質のフォールディングがうまくいっているか」というところから始まり、最終的には段階を踏んで、「タンパク質のフォールディングがうまくいっています」ことを確認する、という美しいプログラムが組まれています。そして、最終的には、もしこれについていけなければ、細胞死に至るというステップバイステップのプログラムです。
おっしゃるとおりです。これは、上流工程に介入して、なぜこのようなことが起こるのかを理解したいものです。そして、このままではいけないと思ったら、今度は少なくとも熱ショックタンパク質を増やして、リフォールドできるようにします。この場合、プログラム細胞死の誘導を防ぐことができます。
ジョセフ・マコーラ
そうですね。しかし、聴衆のために、ちょっとだけ説明しておきましょう。というのも、アポトーシスとオートファジーの間には、多くの混乱があるからです。多くの人がこの2つを同じものだと思っていますが、そうではありません。オートファジーは、細胞内の小器官の修復や除去を指します。しかし、アポトーシスは、細胞全体を除去することで、自殺ボタンのようなものです。私の理解では、ミトコンドリアが媒介します。ミトコンドリアが元気でないと、アポトーシスを起こすことができないからです。
デール・ブレデセン
なるほど。2つの独立した一般的なプログラム、いわゆる内発的なものと外発的なものです。つまり、ミトコンドリアは、おっしゃるとおり、プログラムされた細胞死を誘導する内在的な方法なのです。また、受容体を介したプログラム細胞死もあり、こちらは外因的なアプローチです。2つの異なる方法です。しかし、最終的には、どちらもミトコンドリアからの因子を含んでいます。オートファジーがリサイクルであるというのは、まったくその通りです。
実際、興味深いことに、ミトコンドリアのリサイクルを停止させると、PDが発症します。これは、電池の切れ味をよくしておくことが絶対的に重要です。あまり機能していないものをリサイクルするのです。一方、ご指摘のように、もしそれが失敗し、最終的にリサイクルを行わなければ、タンパク質の折り畳み、タンパク質の分解、適切なシグナル伝達、膜電位など、様々な重要なパラメータを維持できなければ、実際に自殺プログラムを作動させることになります。もちろん、その一部は正常です。私たちは白血球の自殺プログラムを活性化しており、2秒ごとに100万個の白血球が自殺で失われています。もちろん、それらも入れ替わります。
ジョセフ・マコーラ
オートファジーの話に戻りましょう。先ほど申し上げたように、私の考えでは、–こうしたことは文献でかなり裏付けられていますが–一般の人々の大多数は、主にインスリン抵抗性であるために、このプロセスに関与していません。インスリン抵抗性であれば、アデノシン5’一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）レベルを上げることができず、オートファジーの主要なドライバーの1つであるラパマイシン哺乳類標的（mTOR）を抑制することができません。[20:00]
混乱があるようですね。私も最近まで混乱していました。まだ混乱しているかもしれません。だからこそ、この件について皆さんと対話できることに興奮しています。オートファジーはとても素晴らしいので、常に活性化させるべきという考えです。しかし、人生のほとんどのことがそうであるように、サイクルも必要だと思うんです。オートファジーを活性化させたくない時期があるのです。常にオートファジー状態であるべきではないのです。あなたは長い間この活動を続けています。オートファジーを行ったり来たりするための最適なサイクリング・メカニズムや頻度、そしてその方法について教えてください。
デール・ブレデセン
ええ、素晴らしいご指摘ですね。だからこそ、私たちはファスティングに興味を持っているのです。もちろん、断食は最適な方法の一つです。毎月でもいいし、毎週でもいいです。毎週でも構いません。私たちは通常、断続的なファスティングのアプローチを推奨しています。そして、もちろん、睡眠は重要な要素です。睡眠時間を確保するのです。それから、ご指摘のように、糖分やその他のもので体をいっぱいにしないようにしましょう。これも抑制になります。
これらはすべて抑制的なものです。適切な断食と適切な食事で、このオートファジーを活性化させることができればいいのです。毎晩活性化させるなら、私たちのアプローチでは、アポリポ蛋白E4陰性（ApoE4-negative）なら12時間から16時間を推奨しています。12時間から14時間がベターです。ApoE4陽性の場合は、もっと長く、14時間から16時間くらいがいいでしょう。断食時間を長くすることは悪いことではありません。
ご存知のように、ヴァルター・ロンゴの研究では、毎月数日、断食に似せた食事や他の方法で、基本的にmTORを抑制することを勧めています。アミノ酸が刺激している状態で、それをずっと刺激し続けるのは好ましくありません。それが通常のサイクルです。
通常、1週間に1回程度を推奨しています。しかし、やはり月に一度は長めの断食をするといいでしょう。BMI（体格指数）にも大きく左右されます。BMIが高い人ほど、早い段階でこの断食に反応することが分かっています。ケトン体を生成することができるのです。ご存知のように、炭水化物とケトン体の両方が失われると、エネルギーが完全に失われたような状態になります。認知力も低下してしまいます。私たちは、そのような人たちを自由化し、循環させたいと考えています。BMIが20以下の人、特に18以下の人については、非常に気を使います。特に18歳以下の人たちには、週に1,2回のサイクルを回すように細心の注意を払いたいと思っています。週2回の前に推奨していたのは、あなただと思います。それはとても合理的な頻度だと思います。
ジョセフ・マコーラ
週2回の推奨とは？部分断食のことですか？
デール・ブレデセン
基本的には、ケトーシスから脱却するための代謝の柔軟性を維持するためです。
ジョセフ・マコーラ
そうしなければならないんですね。そうです。そうしなければなりません。特に、BMIが18というのは、非常に低い値です。つまり、その人は体重を減らす余裕がないんです。
デール・ブレデセン
その通りです。認知機能が低下している人は、BMIが高いことが多く、その場合、反応が早く、ケトン体を生成できる傾向があります。インスリン抵抗性であることは明らかです。インスリン感受性を高めることができます。ケトン体を生成することができます。彼らは彼らの認知機能の改善にうまくいく傾向があります。一方、厳しいのは、BMIが20以下の人たちです。今、彼らは非常にもろいのですが、気をつけないと、ケトーシスになるにつれて、体重が少しずつ減っていきます。今、彼らは逆戻りです。私たちは実際、彼らをサポートしなければなりません。このような患者さんには、初期に外因性ケトン体が非常に有効なのです。
ジョセフ・マコーラ
オートファジーについては、まだ終わらせたいのですが。しかし、外因性ケトン体について言及する限り、私の質問の1つでした。ケトンソルトは安価ですが、おそらく効果はあまり期待できません。個人的にはエステルの方が好きで、酸化ストレスを減らす戦略が必要なときに使っています。この点については後ほどお話ししたいと思いますが、ケトン体をご自身のアプローチに取り入れるためのプロトコルはどのようなものでしょうか。
デール・ブレデセン
そうですね。私たちは基本的に3つの異なるアプローチをしています。まず、長期的には内因性ケトンを発生させないようにすることです。これが一番いい方法です。
例えば、内因性ケトン体はNACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3（NALP3）のインフラマソームを阻害するので、アルツハイマー病だけでなく、黄斑変性症などにも関与する炎症を抑えることができるのです。一方、内因性ケトン体を摂取してそのシステムを活性化させると、ある程度の炎症が起こります。長期的に見れば、炎症は最小限に抑えたいものです。しかし、最初のうちは、エネルギーを供給し、糖毒性障害の状態からケトーシス状態、インスリン感受性の高い状態へと移行させることが重要なポイントになります。最初は、長い目で見て、最初は、この – MCTオイルのどちらかを使いたいのですが、一つの方法として。ケトンを測定してください。やり方は簡単です。最終的には、ベータヒドロキシ酪酸塩を1.5から4.0ミリモルまで上げたいのです。それが目標です。
というのが目標です。
繰り返しますが、基本的には2つのステップを踏んでください。ステップ1では、外因性ケトンを使用する必要があります。中鎖脂肪酸（MCT）オイルから始めるとよいでしょう。それで適切なケトン体レベルが得られない場合、あるいは実際に低密度リポタンパク質（LDL）粒子数の問題を与えている場合は、これからこれらのバランスをとることになります。その後、ご指摘のように外因性ケトンを使用することができます。LDL粒子数を見て、それを使って滴定を行い、LDL粒子数が高すぎないことを確認したいと思います。
ジョセフ・マコーラ
これはポイントになりますね。皆さんはご存じないかもしれませんが、ありがたいことだと思います。それは、新しいケトン体測定器が発売されたことです。KetoCoachX.comというものです。なぜそんなに素晴らしいかというと、ストリップというのは、通常のケトン体評価を行うには莫大な障害があり、最初は4ドルで、KetoMojoは1ドルで出てきましたから。しかし、KetoCoachは70セントにまで下げています。しかし、他にも2つの利点があります。それは、個別にホイルパックされていることと、デバイスの大きさや厚さが約半分になっていることです。旅行にも持って行きやすいですね。
デール・ブレデセン
いいですね。ケトン体測定器の問題点として、0.2～1.0の範囲ではあまり性能が良くないことが挙げられます。もしこれが0.2～1.0の範囲に適しているとしたら、それはとても大きなことです。
ジョセフ・マコーラ
本当に賢い装置です。今のところ、私のお気に入りの機器になっています。しかし、なぜケトンエステルについてお聞きしたかったかというと、私の友人であるウィリアム・カーティスは、国立衛生研究所（NIH）のリチャード・ビーチ
デール・ブレデセン
の研究員で、ケトン体について多くのブレイクスルー研究をしています。彼がこの研究に興味を持ったきっかけは、彼がPDだったことです。
PDやその他の神経変性疾患の多くの患者と同様に、もちろん、このエステルを摂取すると、非常に大きな改善が見られるようです。摂取していないときはバラバラになってしまうんです。アルツハイマー病の患者さんにも、同じような観察があるのではないかと思っています。メアリーという人がいますが、残念ながら姓を忘れてしまいましたが、彼女のご主人はアルツハイマー病で亡くなりました。
デール・ブレデセン
そうですね。ニューポートです。
ジョセフ・マコーラ
ニューポートですね。そうです。メアリー・ニューポートでも、彼はココナッツオイルを使っていて、やがて中鎖脂肪酸（MCT）オイルも使うようになりました。しかし、彼女はあまり良いアクセスを持っていなかったんです。彼女はヴィーチと一緒に仕事をしようとしていたようですが、当時はエステルを手に入れることができなかったんです。
デール・ブレデセン
実にいいところに目をつけましたね。そうですね。アルツハイマー病でも同じようなことが起こっています。長年の研究からわかってきたことは、これらの病気、神経変性疾患は、アルツハイマー病と呼ぼうが、黄斑変性症と呼ぼうが、レビー小体型、PD、ALSを見ようが、すべて一つの共通点を持っているということです。それらは、神経系の特定のサブドメインに関連しています。それぞれ、栄養素、ホルモン、栄養因子など、独自の要件があります。それぞれ、多少異なります。いずれの場合も、供給と需要の間にミスマッチがあります。人生の大半は、その需要に追いついているのです。
これらの病気では、サポートと要求のミスマッチが繰り返されるか、慢性的に続いているのです。PDの場合は、それが顕著に表れています。ご存知のように、ミトコンドリア複合体Iを阻害するだけで、PDを作り出すことができます。PDが対象としている運動調節の特定のサブドメインは、ミトコンドリア複合体Iのサポートの減少に最も敏感なものです。ですから、このような状態になった場合には、需要と供給を一致させる必要があります。そのためには、適切なケトーシス、適切なエネルギーを供給することが重要です。
さて、複合体Iを阻害している化学物質（一般的には有機物か、ご存知のようにサージ関連のバイオトキシン）にさらされ続けている場合、これらが続いている限り、一時的な緩和は見込めません。ここでの目標は、複合体Iを阻害しているものを取り除くことと、エネルギーを適切にサポートすることでシステムを助けることです。
[30:00]
先ほどのお話のように、特にPDではエネルギーが重要です。一方、アルツハイマー病では、栄養学的支援のミスマッチが問題になっています。神経可塑性を高めるために、継続的なニーズがあるのです。実に興味深いことです。これらの疾患には、それぞれ異なるサブドメインがあり、独自の要件があるのです。
ジョセフ・マコーラ
そうですか。ありがとうございます。オートファジーの話に少し戻りますが、私はこのプロセスにおいて、個人的に長い旅をしてきました。その過程で、私たちの多くがそうであるように、私も多くの失敗をしてきました。しかし、インスリン抵抗性を持つ人々にとって、何を食べているかを見ることとは別に、最も重要なステップは、食事の時間を短縮することだという結論に達しました。先ほどもお話がありましたね。私のようなApoE3の人は、14〜16時間の断食か時間制限のある食事ウィンドウとおっしゃったと思います。ApoE4の人は14時間から16時間です。
デール・ブレデセン
14時間から16時間ですね。
ジョセフ・マコーラ
14時間から16時間ですね。私にとっては、これは低い方だと思います。私自身は18時間労働です。時には20時間労働に挑戦することもあります。このプロセスを始めようとしている人には、まずそれをするように勧めています。カロリー計算や炭水化物制限などの食事に気を配ることなく、それを実行するだけで、代謝の柔軟性が大幅に改善されるからです。先ほどお話になった数値はどのようにして達成されたのでしょうか。また、より長い期間、毎日時間制限のある食事をすることで、何かマイナスになることはありますか？
デール・ブレデセン
そうですね。もともと12時間から14時間というのは、例えば眠りにつくときなど、食事をしない状態になったときの研究をもとにしたものです。絶食しているとき、オートファジーが始まるのに通常どれくらいの時間がかかるのでしょうか？答えは、「始まっています」です。ここでも大きなばらつきがあります。12時間前後です。最初の数時間は、オートファジーが始まることはないでしょう。さて、ApoE4陽性の方に長く勧めた理由は、ご存知の通り、ApoE4陽性の方は脂肪の吸収が良いのです。オートファジーに入るのに時間がかかる傾向があるのです。
しかし、これは本当に重要な問題に帰結します。18歳、20歳についても調べたとおっしゃいましたが、ここで重要なのは、ApoE4が陽性であれば、脂肪を吸収しやすいということです。ここで重要なのは、私たちも何度も何度も見てきましたが、優れた人たちは常にシステムを微調整しているということです。自分自身の反応を見ているのです。そして、「よし、もう少し遠くまで行ったほうがいいですか？もう少し短くしたほうがいいのか？BMIが非常に低いのか、ケトーシスを発生させることができるのか、それとも今変換中なのかによって、大きく変わってくるのです。あなたはどのような状態にあるのでしょうか？明らかに、あなたは窓際族をやって非常によくやっていますね。質問させてください。この先に最善があるとお考えですか？ウォルター・ロンゴが提案したように、もっと長い期間続けてみてはいかがでしょうか。
ジョセフ・マコーラ
もちろんです。
デール・ブレデセン
グリコーゲンを取り除こうとする必要がありますから。—===
ジョセフ・マコーラ
これが私の最新の本の概要で、実は先週出版されたばかりなんです。タイトルは「ケトファスト」です。
ケトジェニックな食事のタイミングを計るためのステップバイステップガイドであなたの健康を若返らせる」です。この本を書こうと思ったのは、数日間の水断食とその代謝パワーに魅了されたからです。歴史的には何世紀も前から行われており、世界の主要な宗教はほぼすべて水断食を行っています。しかし、私はヴァルター・ロンゴと同じように、これは良い戦略ではないと考えるようになりました。彼はコンプライアンスを第一に考えていました。
しかし、デトックス（解毒）を行う際、また21世紀に生きる私たちの多くは、脂肪に蓄積される脂溶性の毒素にさらされているため、何日も水断食を行うと肝臓をうまくサポートできず、これらの毒素にさらされてしまうと思うのです。そのため、私は水断食を減らしました。個人的には、1日18時間の断食を20時間にすることをお勧めします。週2回やっていたのですが、体重が減りすぎたので、週1回にしました。週に一度、一日何も食べないんです。週に一度、42時間の断食になるんです。
そうすると、オートファジーを活性化させることができるんです。18時間の断食でも多少は効果がありますが、それ以上の断食に比べたら微々たるものです。グリコーゲンの量が減ってくるので、それがよくわかります。もちろん、食べていないから腸の中には何もないわけで、その点では体重は減ります。しかし、グリコーゲンは減ります。水太りするからわかるんです。そうすると、通常4キロ痩せます。食べた日は4キロ太るのが普通です。
デール・ブレデセン
面白いですね。この数字は、基本的に「オートファジーの状態になるには何が必要か」というところからきているのだと思います。もちろん、ご指摘のように、本来グリコーゲンを使い果たすために、より敏感になるためです。ケトン体ベースの代謝をより促進させることができるのです。
ジョセフ・マコーラ
NAD+（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）レベルは、体内のさまざまな機能にとって本当に重要なものなのです。NAD+は、私たちの体のさまざまな機能にとても重要な物質です。これは有用です。
しかし、時間制限食や間欠的断食のもう一つの要素は、たとえ食事制限をしていても、食べないのが一番いいということです。少なくとも知識のある臨床医であれば、就寝の数時間前には食べない方がいいということは、誰もが認めていることだと思います。しかし、私はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）について調べ、文献調査をしていた時のことです。
NADPHは、抗酸化物質を再充電するための還元電位を蓄えているため、本来は細胞の真のバッテリーであり、その最大の消費者は、脂肪酸の生成であることを知りました。就寝間際に食事をすると、脂肪酸をエネルギーとして消費することができなくなります。何らかの方法で蓄える必要があります。そのため、NADPHのレベルを極端に下げてしまうのです。これは、少なくとも3時間は寝る前に食事をしないことを正当化する、最も有用な代謝上の理由の一つだと私は思います。
デール・ブレデセン
そうですね。私たちも同じです。私たちがとっているアプローチをKetoFlex12/3と呼んでいますが、これはマイルドなケトーシスを発生させるためです。それはフレキシタリアンです。ベジタリアンの方でもそうでない方でもOKです。最低12時間の断食と、ご指摘の通り、寝る前に3時間の断食を行います。
ジョセフ・マコーラ
私は強迫神経症なので、就寝の6時間前に行います。私は強迫神経症（OCD）なので、最適化された状態にしたいのです。かなり効果があるように思います。しかし、もうひとつの方法があります。多くの素晴らしいポリフェノールがあるのはご存じでしょう。
ベルベリン、レスベラトロール、クルクミン、フィセチンなど、オートファジーに大きな影響を与えることが分かっているものがたくさんあります。
食事の栄養摂取のタイミングとは別に、オートファジーの効果を高めるために、何らかの方法でプログラムに組み込んでいるのでしょうか？
デール・ブレデセン
そうですね。本当にいい指摘ですね。ご存知のように、サーチュイン-1（SIRT1）は長寿のための重要な分子として同定され、長寿への効果だけでなく、アルツハイマー病への効果も広く研究されています。SIRT1は、実は、非アルツハイマー側にあるアミロイド前駆体タンパク質（APP）を切断するA disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10（ADAM10）の産生増加に関連しているのです。
ジョセフ・マコーラ
興味深いですね。
デール・ブレデセン
つまり、非常にユニークな分子なのですね。実際、興味深いことに、ApoE4は実際に核内に入り、この重要な分子の産生をダウンレギュレートするので、アルツハイマー病に対する多くの効果の1つを見ることができるのです。さて、SIRT1が作られるとき、実は自己抑制的に作られるのです。ちょうどホルスターに銃が入っているようなものです。アクティブではないのです。
では、その自動抑制を解除して活性化させるにはどうすればよいのでしょうか？それは、NAD+です。NADはこのSIRT1を活性化させるのです。もちろん、レスベラトロールもそうです。レスベラトロールやニコチンアミドリボシドを摂取するのは、このためです。このプログラムは、基本的に、資源を使った一つのアプローチ、つまり炎症促進的なアプローチから、長寿のアプローチ、代謝パターンの変更へと移行させるものなのです。
これには、オートファジーの活性化や、抗アルツハイマー、長寿の効果も含まれます。
ジョセフ・マコーラ
実際に具体的に使われているのですか？
デール・ブレデセン
ニコチンアミドリボシドとレスベラトロールの両方を使用しています。[40:00]
ジョセフ・マコーラ
興味深いですね。毎日使っているのですか？というのも、ポリフェノールを毎日使うというのは-もちろんニコチンアミドリボシドでもなく、NAD+の前駆体であるポリフェノールでもなく-最も賢明な戦略かもしれませんね。私も最初はそう思っていたのですが、そうではないかもしれないという結論に至りました。ケルセチンもそうですね。忘れてました。
デール・ブレデセン
そうですね。ケルセチンは非常に興味深いことが分かってきました。ご存知のように、ケルセチンは老化細胞にも興味深い影響を与えます。
ジョセフ・マコーラ
それが次の質問でした。先月、アルツハイマー病への有効性に関する興味深い研究が発表されたので、私は老化防止療法に行くつもりでした。
デール・ブレデセン
そうですね。老人性化学療法は興味深いものだと思います。このような治療法の多くと同様、最終的には、老人斑治療法は「メトホルミンを服用すれば長生きできます」と言うようなものだと判断することになると思います。実際には、正しいことをすれば、必ずしもメトホルミンは必要ないのですが。
ジョセフ・マコーラ
私たちは同意見です。
デール・ブレデセン
間違ったことをしている限り、メトホルミンはあなたを助けてくれます。老人斑治療においても、同じことを見つけなければならないと思っています。適切なライフスタイル、適切な食事をしていれば、いずれにせよ、老人斑治療が目的とすることを行っていることになります。
しかし、ケルセチンは、あなたがおっしゃるように、興味深い老化防止効果があることが実証されている物質の一つです。神経変性を含む多くの老化関連疾患に影響を与える重要な方法であることが判明すると思います。
ジョセフ・マコーラ
今はまだ臨床的に使われていないのではないでしょうか？なぜなら、まだ本当に時期尚早だからです。例えば、ケルセチンのようなポリフェノールの生体内吸収は、恐ろしいほどです。動物での研究を見ると、これを注射しているのです。経口投与では効果が得られないからです。フィセチンもその一つです。この2つが大きなポリフェノールです。
デール・ブレデセン
おっしゃるとおりです。私たちは今、30年にわたる基礎研究から生まれたものをそのまま使っています。アデノシン三リン酸（ATP）の切断のバランスを変化させるものを直接調べているのです。これまでお話ししてきたようなことが、アルツハイマー病の促進から抗アルツハイマー病へとバランスを変えているのです。NF-KBから文字通り経路をたどることができます。エストラジオール、ビタミンDなど、さまざまな経路をたどることができます。私たちは、このバランスを、先ほどおっしゃったように、シナプス形成のバランスに変えるために、あらゆることを行っているのです。
ジョセフ・マコーラ
ザクロの代謝副産物であるウロリチンAについては、よくご存知だと思います。エラグ酸やエラジタンニンを最も多く含んでいるのはザクロでしょう。しかし、このウロリチンAは、神経変性や神経炎症に深い効果を発揮するようです。そのような研究をされたことはありますか？
デール・ブレデセン
それは興味深いですね。それはいい指摘ですね。私たちはそれを統合していません。もちろん、ザクロを食べることに問題はありませんが、特にエキスとして摂取するように勧めたりはしていません。このプログラムを続けていく中で、どのように微調整していくかを考えています。一人ひとりにとって、これまでのところ最も重要なことは、「最適化を続けます」ということだと思います。処方箋を書いたらあとは何も変えないというような、昔ながらの出入りの激しい処方箋医療ではありません。私たちは常に、その人の状態を改善するために何ができるかを考えています。それは、その人の生化学的な背景が何であるかに大きく依存します。しかし、私たちはそれを具体的に利用したことはありません。
ジョセフ・マコーラ
もしご興味があれば、最も濃度が高いのは皮そのものでしょう。ザクロの皮を手に入れることができます。実際、ほとんどの研究はザクロの皮の抽出物で行われています。なぜ皮を使わないのでしょうか？問題は、このポリフェノールが非常に苦いということです。それを飲み込む人を説得するのは無理なので、カプセルにする必要があります。しかし、寝る前に飲めば、とても役に立つと思います。もし私がアルツハイマー病だったら、おそらくそれを飲むでしょう。
デール・ブレデセン
興味深いですね。
ジョセフ・マコーラ
有用な戦略ですね。アマゾンでザクロの皮の粉末を買ってきて、あとはカプセルを買ってきて自分で作ればいいんです。簡単にできますよ。比較的安価です。
デール・ブレデセン
興味深いですね。
ジョセフ・マコーラ
もうひとつお話したいのは、これはNADの話に戻りますが、SIRT1がATPに影響を与えるというのは知りませんでした。SIRT1がATPに影響を与えるというのは知りませんでした。
デール・ブレデセン
ああ、そうなんですね。
ジョセフ・マコーラ
それは知りませんでした。教えてくださってありがとうございます。しかし、酸化ストレスについては、ここ数年、私が熱心に取り組んでいることなんです。このページを見ている私たちの誰もが持っている、Wi-Fiや携帯電話から発せられる高周波への曝露によって、酸化ストレスを軽減することです。そのメカニズムについては、かなり強力で説得力のある証拠があるようです。最終的には、ここで簡単にまとめると、電位依存性カルシウムチャネルを活性化して、細胞内で一酸化窒素やスーパーオキシドを余分に放出させ、ペリオキシナイトライトを引き起こすというものです。
ペリオキシナイトライトは、DNAに電離放射線と非常によく似た損傷を与えますが、幹細胞やミトコンドリア、タンパク質、細胞膜にも損傷を与えます。問題は、DNAに損傷を与えた場合、私たちの体には、電磁波が存在する何年も前に開発された、この非常に優れた修復システムがあるということです。
デール・ブレデセン
なるほど。
ジョセフ・マコーラ
人工の電磁波です。その主要なものがPARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）です。この酵素の働きは、皆さんもご存知だと思いますが、見ている人のために言っておきますと、NADを吸い出してしまうのです。多くの人は知らないでしょうが、NADはその中に、NADの分子の中に、アデノシン二リン酸（ADP）分子をもっています。それを利用するのです。NADからADP分子を吸い出し、NADは1つだけでなく、100から150のNADを使用して、DNAのあらゆる切断を修復するのです。DNAの修復が進み、ダメージを修復するためのマトリックスを増やすのです。
しかし、ダメージを与え続ければ、PARPを活性化し続けることになり、NAD+のレベルを低下させ、SIRT1が働き、魔法をかけ、NAD+が持つ他のすべての利点を利用することができます。携帯電話やWi-Fiなど、電磁波への曝露を減らすことを検討されたことはありますか？電位依存性カルシウムチャネルの密度が最も高い組織のひとつは脳ですから、それが有益であることは非常に理にかなっています。
デール・ブレデセン
もちろんです。そうですね。
ジョセフ・マコーラ
そうですね。
デール・ブレデセン
以前にもお話がありましたね。これは重要な分野です。これまでのところ、NF-ΚBの活性化を測定することができるというのが大きな問題点です。様々な栄養素、ホルモン、栄養素、マグネシウムなどの状態を測定することができるのです。それらを測定することができるのです。私たちのアプローチでは、通常、150の異なる変数を測定します。電磁波が神経系に与える影響を簡単に測定する方法はありません。私は、テストをして、「ああ、この人の神経系は27.2だ」と言える日が来るのを楽しみにしています。この人の電位依存性カルシウムチャネルへの影響は、電磁波のせいで27.2もあるんです」と言える日が来るのを楽しみにしています。なぜなら、そうなれば、私たちは本当にそれを変えることができるようになるからです。
今のところ、私たちが言えるのは、バイオトキシンやケモトキシンを追求するのと同じように、「これは物理的な毒素です」ということです。私たちが言えるのは、「できる範囲でそれを最小限に抑えます」ということです。前にもお話があったように、被曝量を測定することは可能です。ただ、脳への影響を測定する良い方法がまだないのです。
ジョセフ・マコーラ
そうですね。つまり、あなたは測定を行っているのです。つまり、あなたはすべての炎症マーカーを手に入れたのです。つまり、あなたが検査するもののリストは驚くべきものなのです。つまり、私は何がなんだかわからないのですが……たぶん、あなたは私たちに教えてくれるでしょう。これらの検査をすべて行うには1万ドルほどかかります。とても包括的な検査なんです。
デール・ブレデセン
現在、私たちはそれを抑えています。最初のテストは1,000ドル程度でできます。その方がずっといいんです。もちろん、長い目で見れば、これができるようになって、保険会社が皆にとって良いことだと認めてくれることが私の望みです。なってから対処するのではなく、予防していきましょう。
ジョセフ・マコーラ
これ以上ないほど同意します。しかし、炎症マーカーを調べてから、2-デオキシグアニンを調べることはできないのでしょうか？
デール・ブレデセン
そうです。つまり、8-ヒドロキシ-2′-デオキシグアノシン（8-OHdG）ですね。
ジョセフ・マコーラ
8-OHdGですか。ええ、呼び名は忘れました。
デール・ブレデセン
DNA損傷によくあるやつですね。
ジョセフ・マコーラ
確かにね。
デール・ブレデセン
でも、ご存知のように、その原因はたくさんあります。
喫煙、放射線への暴露、その他いろいろです。実際、アスコルビン酸値が低いだけで、例えば8-OHdGは増加しますよね。おっしゃるとおりです。それは間接的な方法ですね。しかし、EMFから実際に何が来ているかはわかりません。しかし、おっしゃるとおりです。
ジョセフ・マコーラ
でも、介入して測定し、ベースラインがあって、EMFを除去したら減少したというのなら、それは一種の手がかりになるのではないでしょうか？
デール・ブレデセン
それは良い点ですね。ビフォーアフターで、それ以外を一定にして、実際に8-OHdGを測定してみたらどうでしょう。面白いですね。
ジョセフ・マコーラ
それはひどく高価なテストではないと思います。おそらく、現在行っている多くのテストよりも低額だと思います。
デール・ブレデセン
ええ、実際にはひどく高価なテストではありません。それは合理的な可能性ですね。面白いかもしれませんね。EMFが存在するだけで、8-OHdGが上昇するということを証明した人はいませんが、それを知ることは非常に興味深いことです。[50:00]
ジョセフ・マコーラ
ええ、ええ。もちろんです。見せてください。私は文献をレビューするのが好きなので、機会があったので、基本的にほとんどの質問をまとめました。私は今、長寿に情熱を注いでいて、あと30年か40年、今のような機能を維持できるほど健康な体を保てるかどうか、特にアルツハイマー病の懸念である認知機能を保てるかどうか、考えています。この番組を見ているほとんどの人が、アルツハイマーの危険性とダメージについて知っていると思います。誰もが自分の脳を失いたくはないでしょう。
私にとっては、このようなプロセスに参加することの利点は、ただアルツハイマー病になることを想定することです。そう思ってください。積極的に行動することです。この病気は、治療するよりも予防する方がはるかに簡単だということは、世界中の誰もが知っていることなのです。
デール・ブレデセン
その通りです。私たちが目の当たりにしているのは、実はそれよりも少し先のことです。ご存知のように、一般的なワクチンを摂取する場合、以前にワクチンを接種していなければなりません。あくまでも予防なのです。アルツハイマー病は、予防と早期回復に非常に優れているため、私たちが行っていることは実に興味深いものです。現在、症状を呈している人たちを見ます。しかし、症状が進行していくにつれて、改善する人も出てきますが、進行が遅くなるほど難しくなります。
おっしゃるとおりです。予防と早期回復が重要なのです。そのような患者さんには、ほぼ100%の反応が見られます。だからこそ、認知症の世界的な負担を減らすための世界的な取り組みが必要なのだと思います。私たちは今、臨床試験を開始したところです。IRB（治験審査委員会）の承認を得るために、何年も努力してきました。実は2011年に始めて、何度か断られたのですが、最近になって2018年になりました。
これがようやく承認されたので、Ann Hathaway、Deborah Gordon、Kat Toupsとともに、この治験の一環として患者さんを診ていくことになったのです。この試験でどのような結果が得られるか、非常に楽しみです。というのも、確かに、逸話として、私たちはいつもそれを聞いているからです。おっしゃるとおり、私たちは数カ月前に、100人の患者さんの改善が確認された論文を発表したばかりです。
ジョセフ・マコーラ
IRBの承認、おめでとうございます。これは、長い間苦労して手に入れた勝利ですね。
デール・ブレデセン
ご存知のように、多変量解析のアプローチを承認してもらうのは大変なことなのです。
ジョセフ・マコーラ
なるほど、それが大きな問題だったのですね。
デール・ブレデセン
なぜなら、それが私たちの体の仕組みだからです。私たちには多変量解析が必要なのです。ただ、これまではこれを承認する仕組みがなかったのです。
ジョセフ・マコーラ
そうですか、おめでとうございます。これは大きな問題でした。それが承認されたというのは、とても興味深いことです。ようやく常識的な判断がなされたのです。それは素晴らしいことです。この点についてもコメントいただけますか？
アルツハイマー病の治療戦略で推奨されていることをすべて実践している人であれば、兆候が現れる前に治療を開始すれば、基本的に免疫ができて、この種の認知症になる可能性はほぼゼロになる、ということですね。そう言ってもいいのでしょうか？
デール・ブレデセン
もちろん、まだ誰もそのようなデータを持っていません。しかし、私たちが主張してきたのはまさにそのことです。これは、今日の時点では、稀な病気であるべきであり、そうあり得るのです。実際、今の世代で終わらせるべきなのです。ご存知のように、これは私たちの世代の災難でした。私たちの子供の世代では、これは問題であってはならないのです。子どもたちの世代では、この病気を予防し、非常にまれな病気であるべきなのです。それこそが、私たちが主張してきたことです。これ以上ないほど同意します。
アルツハイマー病のうち、家族性アルツハイマー病は全体の5%未満です。その人たちにも影響を与えることができるのでしょうか？まだわかりません。まだ分かりませんが、私たちはそのうちの数人と一緒に仕事をしているところです。将来的には分かるでしょう。しかし、私は、実際、今日、誰もが適切な予防を受けることができれば、この病気を非常に稀な病気にすることができると確信しています。
ジョセフ・マコーラ
それは素晴らしいことですね。そういえば、最近、ある眼科医にインタビューしたことがあります。彼の名前は忘れました。彼は、加齢黄斑変性症について素晴らしい研究をしていました。眼科医である彼は、基本的には現代のウェストン・プライスですが、歯科医の代わりに眼科医なのです。彼は1800年代半ばから現在に至るまで、眼科の古い教科書を調べ上げました。事実上すべての眼科医が、私たちは常に加齢黄斑変性症にかかっていると広く思い込んでいるのです。それは真実ではありません。決して始まったわけではありません。1900年以前には存在しなかったのです。存在しなかったのです。
デール・ブレデセン
興味深いですね。
ジョセフ・マコーラ
その頃のアルツハイマーの発症率について、どのように理解されているのでしょうか。同じような、稀な出来事なのでしょうか？
デール・ブレデセン
なるほど、それはいい指摘ですね。もちろん、アルツハイマー病は1906年にアロイス・アルツハイマー
デール・ブレデセン
によって報告されました。一方、古代のアーユルヴェーダのテキストを振り返ってみると、 – これについては過去に発表しています。アーユルヴェーダの医師であるランモハン・ラオ
デール・ブレデセン
は、私の研究室の研究員でした。私たちは何年も一緒に研究していました。アーユルヴェーダの古文書には、認知症について書かれています。もちろん、それがアルツハイマー病であるかどうかを判断するための適切な染色や剖検は行われていませんでしたが。
マルクス・アウレリウスも、数千年前に認知症について言及しています。確かに、認知症という現象は数千年前からありました。はっきりしないのは、現代と同じかどうかということです。ご存知のように、私たちのうち、ヒト科の動物はApoE4-4でした。それが原初的な遺伝子でした。私や皆さんが持っているApoE3は、22万年前に出現しただけです。そして、8万年前にApoE2が出現したのです。「認知症はいつから出現したのか？」という疑問は少なくとも数千年前からあったことは確かです。
ジョセフ・マコーラ
なるほど、ただ、何が原因かはわかりません。その区別をするために、同じような診断ツールがなかったというのが、その原因です。しかし、おそらくそれはもっと低かったのでしょう。
デール・ブレデセン
おそらく、もっと低かったのでしょう。その通りです。
ジョセフ・マコーラ
そう考えて差し支えないでしょう。この病気をより深く理解するために、何年にもわたって臨床に携わってこられたあなたの努力に感謝したいと思います。さらに重要なことは、理解するだけでなく、治療だけでなく、より重要なこととして、この病気を予防するための実用的な戦略を開発することです。あなたは素晴らしい仕事をされていますし、私は本当にあなたを賞賛します。
デール・ブレデセン
マコーラ、ありがとうございます。私たちは今、非常にエキサイティングな時期にいると思います。なぜなら、これらすべてが減少していくと思うからです。これらの慢性疾患は、究極的には20世紀の病気というレッテルを貼られ、今世紀にはほとんど取り除くことができるようになるでしょう。
ジョセフ・マコーラ
そうですね。確かに、人々はあなたの本を手に入れることができます。あなたが最初に書いたときと同じように、今でも十分に役に立ちます。それは「アルツハイマー病の終焉」です。
認知機能の低下を予防し、回復させる最初のプログラム」です。しかし、人々があなたをフォローできるような他のリソースはあるのでしょうか？
デール・ブレデセン
Facebookのデール・ブレデセンページで私をフォローすることができます。また、Dr.Bredesen.comというウェブサイトもあります。また、「The First Survivors of Alzheimer’s」という本も出版される予定です。この本には、アルツハイマー病と診断され、その後快方に向かった人々の素晴らしい体験談が掲載されています。彼らは自分たちの物語について書いています。この本は今年の年末に出版される予定です。
ジョセフ・マコーラ
素晴らしいですね。そうですか。あなたの活動すべてに感謝します。またお会いできるのを楽しみにしています。
デール・ブレデセン
あなたと話せてよかったです、ジョー。またよろしくお願いします。