概要
背景
我々はこれまでに、ブラジル南部（ブラジル・サウスカロライナ州イタジャイ市）の厳重に管理された都市全体のプログラムにおいて、定期的な使用やモニタリングのレベルにかかわらず、COVID-19の予防薬としてイベルメクチンを使用すると、COVID-19感染，入院および死亡率が低下することを明らかにした。本研究では、イベルメクチンの定期的な使用がCOVID-19からの防御レベルおよび関連アウトカムに影響を与えるかどうかを判断し、用量反応効果の実証を通じてイベルメクチンの有効性を補強することを目的とした。
材料と方法
この前向き観察研究の探索的分析は、イベルメクチンを0.2mg/kg/日の用量で、15日ごとに2日間連続して使用するプログラムを対象としたものである。データは 150 日間にわたって収集された。常用者の定義は次のとおり：
常用者はイベルメクチンを180mg以上、非常用者はプログラム期間中、合計で60mgまで。イタジャイ市の非使用者（イベルメクチンを使用しなかった被験者）、常用者、非常用者の間で、多変量解析を行った上で比較を行った。COVID-19感染とCOVID-19による死亡リスクの算出と比較には、市の全データベースを使用した。COVID-19データベースを用い、傾向スコアマッチング（PSM）により、入院率と死亡率について年齢と合併症の間隔を均等にし、残りの変数で調整した（二重調整）。COVID-19による死亡リスクは、COVID-19に曝露されたある集団におけるCOVID-19による死亡数によって決定された。
結果
イタジャイ市から分析した223,128人のうち、159,560人は18歳以上で2020年7月7日までCOVID-19に感染しておらず、このうち45,716人（28.7%）がイベルメクチン未使用、113,844人（71.3%）が使用者であった。イベルメクチン使用者のうち、不定期（60mgまで）使用者は33,971人（使用者の29.8%）、定期的（180mg以上）使用者は8,325人（7.3%）であることがわかった。
残りの71,548人（62.9%）は中間量（60mg以上180mg未満）を使用しており、解析対象外であった。COVID-19の合計感染率は、常用者（3.40%）が非常用者（6.64%）より49%低く[リスク率（RR），0.51;95%信頼区間（95%CI），0.45-0.58;p＜0.0001]，非常用者（4.54%）より25%低い（RR, 0.75;95%CI, 0.66-0.85，p＜0.0001] ．また、非常用者は非使用者に比べて感染率が32%低かった（RR, 0.68; 95%CI, 0.64- 0.73; p<0.0001）。
COVID-19参加者のうち、常用者は非常用者および非常用者に比べて高齢で、2型糖尿病および高血圧の有病率も高かった。PSMの結果、非使用者と常用者、常用者と非常用者の各群で283人、非使用者と非常用者の間で1,542人の被験者がマッチング分析された。
入院率は、常用者では非常用者および非使用者に比べて100%減少し（いずれもp＜0.0001）、非常用者では非使用者に比べて29%減少した（RR, 0.781; 95%CI, 0.49-1.05; p=0.099）。
死亡率は常用者が非使用者に比べて92%低く（RR, 0.08; 95%CI, 0.02-0.35; p=0.0008）， 非常用者が84%低く（RR, 0.16; 95%CI, 0.04-0.71; p0.016），非常用者は非使用者よりも死亡率の低下が37%低い （RR, 06.7; 95%CI, 0.40-0.99; p=0.049 ）ことが示された。
COVID-19による死亡リスクは、常用者は非使用者に比べて86%低く（RR, 0.14; 95%CI, 0.03-0.57; p=0.006），非使用者は72%低く（RR, 0.28; 95%CI, 0.07-1.18; p=0.083），非使用者は51%低く（RR, 0.49; 95%CI, 0.32-0.76; p=0.001），CO心血管疾患による死亡率は非使用者の方が低いことが示された。
結論
厳密に管理された集団のPSM比較において、イベルメクチン非使用はイベルメクチン常用と比較して死亡率が12.5倍，COVID-19による死亡リスクが7倍増加した。この用量反応的な有効性は、COVID-19に対するイベルメクチンの予防効果を補強するものである。
はじめに
イベルメクチンは、これまでに報告されている抗ウイルス作用[1-4]、代謝作用[5-10]、抗炎症作用[11-19]により、COVID-19の予防および治療薬として提案されており、予備調査において強い説得力[20，21]とポジティブなin-vitro、in-vivoおよび疫学的所見[22-24]を有している。
2020年7月から12月にかけて、ブラジル南部サンタカタリーナ州のイタジャイ市では、COVID-19の予防薬としてイベルメクチンを自主的に医療機関で処方するプログラムが実施された。これは、イベルメクチンの広範で確立された安全性プロファイルと長期使用によるリスクがないことが知られていること、および2020年に治療と予防の代替オプションがないことに基づくものだった。
このプログラムにおいて体系的に収集されたデータにより、イベルメクチンをCOVID-19の予防薬として使用することで、COVID-19に関連するアウトカムが改善されることが実証された。イベルメクチンの使用により、感染率が44%低下し、入院率が56%低下し、死亡率が68%低下した。
これらの結論は、無作為化臨床試験（RCT）のintent-to-treat（ITT）解析のアナログ評価に基づいている。プログラムの参加者は、イベルメクチンの定期的な摂取や総摂取量に関係なく、全員を解析の対象とした。COVID-19プログラムの予防薬としてイベルメクチンを使用した参加者（定期的および不定期）において、イベルメクチンを定期的に使用することが、不定期に使用するよりもCOVID-19感染率および関連アウトカムを大幅に減少させるかどうかは不明であった。
本研究では、COVID-19に予防的にイベルメクチンを使用した参加者を対象に、不定期使用と比較して、定期的な使用がCOVID-19感染率，入院率，死亡率の低下の程度に影響を与えるかどうかを評価した。また、イベルメクチン常用者と非常用者を比較し、有効性の用量反応パターンのエビデンスを評価した。
材料と方法
研究対象者
プログラム、研究対象、プロトコルの詳細については、他の文献に記載されている[25]。これは、ブラジルのサンタカタリーナ州イタジャイ市におけるCOVID-19.の予防薬としてイベルメクチンを自主的に使用する、医学的根拠に基づく観察的・前向き研究であった。2020年7月7日から12月2日の間に実施された市中プログラムである。データは、すべての事象の報告の義務付けと同様に、前向きに体系的に収集された。
研究デザイン、機関審査委員会（IRB）の承認、データ解析は、プログラム終了後に行われた。イタジャイ市で報告されたCOVID-19症例（n=9,956、比較対象として2020年7月7日以前に発生した症例を含む）の研究は、国立研究倫理評議会（CONEP）の承認を得た[承認番号、4.821.082、プロトコル（CAAE）番号、47124221.2.0000.5485]。
研究手順とデータ収集
国民皆保険制度（SUS）の一環として、コンベンションセンターの臨時外来診療所およびイタジャイ市の地元保健所の二次外来診療所での診察時に、イベルメクチンの任意の予防的使用が患者にオプションとして提供された。受診時には、病歴、合併症、既往症、投薬、身体所見（体重、身長、肥満度、収縮期・拡張期血圧、心拍数）などの患者データがSUSベースのシステムに記録された。その後、COVID-19の症状や矛盾を示さずに来院した被験者に、イベルメクチンを0.2mg/kg/日の用量で15日ごとに2日間連続で任意に処方した。
研究期間中、COVID-19に感染し、rtPCR-SARS-CoV-2が陽性と診断された被験者は記録され、医学的なフォローアップを受けた。COVID-19による入院と死亡のデータも系統的に登録された。
この分析では、イタジャイ市の全住民を対象とした。これには、イベルメクチンを予防的に使用したプログラム参加者と使用しなかったプログラム参加者が含まれる。登録データは、サンプルに含まれるすべての参加者について分析された。プログラムが開始された2020年7月7日以前にCOVID-19の陽性診断を受けた被験者と、18歳未満は分析から除外した。
イタジャイの住民223,128人の中には、市全体のプログラムを通じてイベルメクチンを予防的に使用した18歳以上の参加者114,568人とイベルメクチンを使用しなかった45,716人が含まれている。これらの参加者のうち、113,844人が2020年7月7日以前に感染しなかった。また、このプログラムには 今回の分析には含まれていないが、プログラムに参加した他の都市から、18歳以上の被験者8,352人が参加した。
イベルメクチン非使用者は最初の分析[25]と変わらないが、イベルメクチン使用者はイベルメクチンの累積服用量に応じて分けた。
分析では、イベルメクチン使用量が60mg（10錠）までの参加者と、180mg（30錠以上）以上の参加者のデータに焦点を当てた。このように使用者をグループ分けすることで、それぞれ規則正しい生活と不規則な生活の確実性が高くなる。これらのグループを非使用者と比較する、すなわち3群間比較分析を行った。
ivermectinの(1)非使用者と常用者、(2)非使用者と非常用者、(3)常用者と非常用者の3,2群のマッチングは、年齢、性別、喫煙歴、心筋梗塞（MI）、脳卒中、高血圧、2型糖尿病（2型糖尿病）、心疾患（心血管疾患）、がん（種類問わず）、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（COPD）とその他の肺疾患という変数とPSMによりバランスをとりマッチングされた。
報告の正確さはイタジャイの住民のみを対象として保証されていたため、すべての計算と率は同市の参加者を基準としている。COVID-19感染率およびCOVID-19による死亡リスクの算出に用いたデータベースは、イタジャイ市全体を対象とし、イタジャイ市の参加者のイベルメクチン常用者、非常用者、非使用者について算出した。解析は、複数の変数で調整する前と調整した後に行った。
入院率と死亡率は、イタジャイでCOVID-19の診断が陽性であったと報告されたすべての参加者について分析された。COVID-19による死亡例はすべて報告が義務づけられていたが、入院率は地元の公立病院からのデータのみに基づいており、入院率と死亡率の間に矛盾が生じる可能性がある。傾向スコアマッチング（PSM）群のマッチング前とマッチング後の入院率・死亡率を算出し、その後、残差の多変量調整解析（二重調整モデル）を行った。
補足資料1では、マッチング前の入院率、死亡率の比較を示した。図1は本研究で実施した各解析の場所を示している。データセットは、https://osf.io/uxhaf/ で公開されている。
統計解析
入院と死亡のリスクは、マッチング前の3群すべてと、傾向スコアマッチングされた3つの2群の組み合わせのそれぞれについて計算された。入院率と死亡率の群間比較は、変数調整前と多変量調整後にカイ二乗を用いて計算した。一般化線形混合モデルを採用し、残基の二項分布を仮定して、各変数の固定分類効果を含めた。データ欠損はなかったが、システム上，非論理的なデータは個別に修正したが、データ量が非常に多いため、一部残っている可能性がある。本研究では、統計解析ソフトウェア（SAS/STAT）（SAS Institute Inc.、Care、North Carolina、USA）が使用された。
結果
ブラジルのイタジャイ市から 2020年7月7日以前にCOVID-19に感染していない18歳以上の参加者は159,560人であった。そのうち、45,716人（28.7%）がイベルメクチンを使用せず、113,844人（71.3%）がイベルメクチンを予防的に使用した。113,844人のうち、イベルメクチンを定期的に使用している被験者は8,325人（7.3%）、不定期に使用している被験者は33,971人（29.8%）であった。残りの71,548人（62.8%）は60mgから180mgの中間量を使用していたため、今回の解析には含まれなかった。
マッチング前 2020年7月7日から12月2日の間にイタジャイ市から合計7,228人の被験者がCOVID-19に感染していた。このうち、3,034人（42.0%）がイベルメクチンを予防的に使用せず、283人（3.9%）がイベルメクチンを定期的に使用、1,542人（21.3%）がイベルメクチンを不規則に使用、2,369人（32.8%）が中間量のイベルメクチンを使用した。イベルメクチン非使用者、常用者、非常用者の比較を表1に示す。
ベースラインの特徴
表1は、イベルメクチン非使用者（n=3,034）、常用者（n=283）、非常用者（n=1,542）の各グループのベースライン特性を、グループマッチング前に記述したものである。年齢は、イベルメクチン使用レベルについてグループ間で有意差があった（p＜0.0001）。イベルメクチン常用者は、非常用者（24.0%）および非使用者（20.0%）に比べ、50歳以上の被験者の割合が高かった（39.9%）。30歳未満は常用者（13.8%）で非常用者（25.7%）および非使用者（27.8%）に比べ少なかった。その他のベースライン特性はすべて数値で示されたが、統計的な差はなかった。男性では、常用者（50.2%）が非常用者（44.7%）および非使用者（46.5%）よりわずかに多かった（p = 0.19）。2型糖尿病の割合は、常用者（3.2%）の方が非常用者（2.6%）および非使用者（2.1%）より数値的に高かった（p=0.33）。高血圧は、常用者（8.1%）で、非常用者（6.2%）および非使用者（5.5%）より多かった（p = 0.15）。
プログラム前半の2020年7月7日から9月19日までの感染率は、イベルメクチン非使用者で3.11%（1,422例）、イベルメクチン常用者で1.45%（121例）、非使用者と比較して53%減少した（RR, 0.47; 95%CI 0.39 – 0.56; p < 0.0001 ）。イベルメクチン不使用者の感染率は2.67%（908例）であり、非使用者に比べて14%減少した（RR，0.86;95%CI 0.79 – 0.93;p=0.0003 ）。常用者は非常用者に比べて感染率が46%低かった（RR, 0.54; 95%CI, 0.45 – 0.66; p < 0.0001）。
プログラム後半の2020年9月20日～12月2日の感染率は、イベルメクチン非使用者で3.53%（1,612例）、イベルメクチン常用者で1.95%（162例）、非使用者と比較して45%減少した（RR, 0.55;95%CI 0.47 – 0.65; p < 0.0001 ）。イベルメクチン非常用者（634例）の感染率は1.87%であり、非使用者に比べて47%減少した（RR，0.53;95%CI 0.48 – 0.58;p < 0.0001）。また、プログラム後半では、常用者の感染率は非常用者と同程度であった（RR, 1.04; 95%CI, 0.88 – 1.24; p = 0.63）。
補足資料1-表11/3S、表12/4S、図18/2Sにマッチング記載前のイベルメクチン非使用者、常用者、非常用者における死亡率を示す。表6,7、8、図4は、マッチング後のイベルメクチン非使用者と常用者、非使用者と非常用者、常用者と非常用者の3つの組み合わせのそれぞれにおける死亡率について記述したものである。
マッチさせた非使用者と常用者（各群283名）の間で、死亡率は非使用者で5.3%（死亡15名）、常用者で0.7%（死亡2名）と、92%死亡率が減少した（RR, 0.08; 95%CI 0.02 – 0.35; p = 0.00083 ）。非使用者と比較して、常用者の死亡率の減少は、女性で100%（非使用者156人で8人、常用者141人で0人、RR, 0.00; 95%CI n/a; p < 0. 0001）、男性では85%（非使用者127名中7名死亡、常用者142名中2名死亡、RR, 0.15; 95%CI 0.03 – 0.70; p = 0.015 ）、50歳以上の被験者では92%（非使用者68名中14名死亡、常用者113名中2名死亡、RR、 0.08; 95%CI 0.02 – 0.37; p = 0.001 ）であった。2型糖尿病（非使用者10名中3名、常用者9名中1名、RR, 0.33; 95%CI 0.04 – 2.58; p = 0.16）、高血圧（非使用者21名中6名、常用者23名中1名、RR 0.16; 95%CI 0.02 – 1.16; p = 0.07）では有意ではない67%減となることが確認された。
非使用者と非常用者のマッチンググループ（各グループ1,542名）では、非使用者の死亡率は3.0%（46名）、非常用者の死亡率は1.9%（29名）で、死亡率が37%減少した（非使用者との比較RR、0.63;95%CI, 0.40 – 0.99;p = 0.049 ）。女性では、非使用者で3.2%（846人中27人死亡），非使用者で1.8%（853人中15人死亡）と、死亡率が45%減少した（RR, 0.55; 95%CI, 0.30 – 0.99）。 99; p = 0.049）、男性では非使用者の2.7%（696人中19人死亡）、非常用者の2.0%（689人中14人死亡）で42%減少した（RR, 0.58; 95%CI, 0.30 – 1.12; p = 0.11 ）。50歳以上の死亡率は、非使用者324名（死亡41名）で12.7%、常用者370名（死亡27名）で7.3%であり、死亡率が42%減少した（RR, 0.58; 95%CI, 0.36 – 0.92; p = 0.02 ）。2型糖尿病患者は、非使用者37名（死亡10名）の死亡率が27.0%、非使用者40名（死亡3名）の死亡率が7.5%で、2型糖尿病患者の死亡率を68%減少させた（RR, 0.32; 95%CI, 0.10 – 1.04; p = 0.057)．高血圧の人は死亡率が62%減少した。非使用者86人の18.6%（死亡16人）、非常用者96人の7.3%（死亡7人）（RR, 0.38; 95%CI, 0.17 – 0.87; p = 0.057）。
– 0.87; p = 0.022). 合併症のない亜集団では、死亡率の減少は40%から45%であった。
常用者と非常用者のグループをマッチングさせた場合（各グループ283名）、常用者の死亡率は0.7%、非常用者の死亡率は3.5%（死亡2名、死亡10名）であり、多変量調整により死亡率が84%減少した（RR， 0.16; 95%CI 0.04 – 0.71; p = 0.016 ）。この2群間のイベント数は少ないため、特に被験者の少ないサブグループで大きな効果量と差があるにもかかわらず、より統計的に有意な差は得られないと判断した。死亡率は、非使用者女性で2.6%（155例中4例死亡）、常用者女性で0.0%（141例中）であった。男性128名の死亡率は4.7%（6名），男性142名の死亡率は1.4%（2名）で、死亡率は75%（RR, 0.25; 95%CI, 0.05 – 1.19; p = 0.082）減少した。50歳以上では、非使用者で11.0%（91人中10人死亡）、常用者で1.8%（113人中2人死亡）、死亡率の減少は84%（RR, 0.16; 95%CI 0.04 – 0.72; p = 0.017）であった。2 型糖尿病患者における死亡率は、非常用者 10 名で 10.0%（1 名死亡）、常用者 9 名で 11.1%（1 名死亡）で、両群間に有意差は認められなかった（RR, 0.88; 95%CI, 0.07 – 11.6; p = 0.92）。高血圧患者は、非常用者20人の死亡率5.0%（死亡1人）、常用者23人の死亡率4.3%（死亡1人）で、グループ間で差がなかった（RR, 0.94; 95%CI, 0.06 – 13.9; p = 0.96 ）。
イベルメクチンを予防的に使用していないイタジャイの住民と参加者を考慮すると、COVID-19による死亡の未調整リスクは、非使用者では100万人あたり1,730人，常用者では240人，非使用者では850人であった。非使用者と比較して、COVID-19による死亡リスクは、常用者で86%低く（RR, 0.14; 95%CI, 0.03 – 0.57; p = 0.006），非使用者で51%低かった（RR, 0.49; 95%CI, 0.32 – 0.76; p = 0.001 ）。COVID-19による死亡リスクは、常用者では非常用者に比べて72%低く、（RR, 0.28; 95%CI, 0.07
– 1.18; p = 0.089). 図5は、各集団におけるCOVID-19による死亡のリスクを示したものである。
考察
ブラジル、イタジャイでのプログラム。COVID-19に対するイベルメクチンの予防投与
イタジャイ市
本研究は、ブラジル南部に位置するイタジャイ市において、COVID-19の予防薬としてイベルメクチンを投与する前向き研究の詳細な結果を提供するものである。イタジャイ市の特徴として、市の面積に比べて圧倒的に大きな港があるため、人口が流動的であることが挙げられる。このため、同市は2020年に州内で最初に1,000症例に到達した都市の一つである[26]。過去には、この都市はブラジルで最も高いHIV感染率を経験しており[27]、HIV感染の高い有病率の「独立した」予測因子である港湾都市であることが部分的に立証された[28]。
イタジャイでイベルメクチンによる予防プログラムを採用することを決定した理由は、(1)症例数が他の都市よりも急速に、かつ高い速度で増加したという事実だ。(2) COVID-19に対する薬理学的または非薬理学的治療法がないため、港湾労働者を隔離できないこと (3) COVID-19が流行する前に、SARS-CoVの最初の流行を含む20以上のウイルスに対する強力な抗ウイルス剤として、すでに独立して研究しピアレビューされたため (4) イベルメクチンの幅広い安全プロファイルと良好な費用対効果による。したがって、イタジャイのプログラムでは、COVID-19の予防薬としてイベルメクチンを使用し、すべての生命倫理原則に厳格に従った。イベルメクチンは、COVID-19の予防薬として、医師による医療スクリーニングの後、オプションで提供された。
COVID-19のすべての主要な結果に対する防御としてのイベルメクチン：イベルメクチンの定期的な使用に依存するか？
私たちの最初の論文[25]では、イベルメクチンを予防的に使用しなかった被験者と比較して、またイベルメクチン使用の規則性に関係なく、感染率（44%）、入院率（56%）、死亡率（68%）の著しい低下と関連することが示された。
本研究論文では、イベルメクチンの常用がCOVID- 19感染症に与える影響を解析した。この影響には、非使用者、イベルメクチン常用者、非常用者が含まれ、結果が提示されている。これらのグループは、イタジャイ市の人口の100%が政府のデータシステムでデジタル化されており、マッチした人口から推定されたものである。彼らのCOVID-19症例、公立病院での入院、COVID-19によるすべての死亡は厳密に追跡され、記録された。図6は、本研究で得られた知見の全体像をまとめたものである。
このCOVID-19感染の減少は、イタジャイにおけるパンデミックの伝播と永続性の減少に大きな影響を及ぼした。また、関連する入院と死亡の減少は、議論の余地なく有意義である。医療システムのコストや負担を減らすだけでなく、多くの命を救うことができた。
イベルメクチン常用者は、非常用者（平均年齢41歳）に比べ、高齢（平均年齢47歳）であった。非使用者（平均年齢39.8歳）は、2型糖尿病および高血圧の有病率が約20～50%高かった。もし、イベルメクチンが効かないとすれば、常用者群で入院や死亡率が高くなることが予想されるが、補足資料1のマッチング前解析で見られるように、そのようなことは起こらなかった。
注目すべきは、289人の常用者では入院がなかったことである。グループ間のマッチングを観察した結果、常用者では非使用者および非常用者と比較して入院率の減少が100%であった。この2つの比較では、常用者の入院がないため、下位集団の解析は不可能であった。非常用者の入院率は、非使用者に比べて統計的に有意に減少し（35%減少、p=0.03）、これは高リスク集団においてより重要であることが確認された。50歳以上（38%減、p=0.027）、合併症のある人などであった。2型糖尿病患者（p=0.063）では69%、高血圧患者（p=0.10）では45%、心疾患患者（p=0.23）では73%減少し、男女間で減少率は同じであった。つまり、イベルメクチンを管理せずに不定期に使用しても、COVID-19感染者では入院件数が有意に減少していることがわかった。
イベルメクチン摂取の規則性は死亡率の減少に漸進的な影響を示し、それはグループを一致させた後、より明確に観察された。常用者は非使用者に比べて90%（p=0.003），非常用者に比べて79%（p=0.05）死亡率が減少した。非常用社は非使用者に比べて37%の減少を示した（p = 0.63）。高リスク集団（50歳以上，合併症あり）では、常用者の減少率は86%から89%とほぼ同じであった。非常用者の高リスク集団では、非使用者と比較して死亡率が34%から60%減少した。最も重大な結果は、イベルメクチンを定期的に使用している女性で、144人の参加者全員の死亡がゼロになった。
COVID-19による死亡リスクは、母集団全体でみると、非使用者（86%減）、非常用者（72%減）に比べ、常用者で顕著に低かった。また、非常用者では、非使用者に比べてリスクが低かった（51%減）。非使用者、非感染者のベースライン特性は存在しないため、COVID-19による死亡の可能性に関連する変数について行うべき調整はなかった。
共通して、COVID-19感染に関連するすべての転帰は、用量に関連した反応効果を示し、イベルメクチン摂取量が多いほどすべての転帰でより大きな減少を示した。この強い相関は、イベルメクチン摂取とCOVID-19からの保護との因果関係を補強するものである。また、常用者でもCOVID-19の発症はあったが（非使用者よりも感染率は低い）、入院や死亡が有意に少ないことから、非使用者や常用者に比べて軽症の傾向が見られた。
このことから、イベルメクチンを常用することで得られるイベルメクチンの蓄積量が、COVID-19の予後に強く影響していると考えられた。すなわち、一度感染すると、イベルメクチンの投与量が多いほど予後が良好であった。注目すべきは、イベルメクチンを使用する日数を厳密に管理しても、結果に影響を及ぼさなかったことである。
予想に反して、非使用群、常用群、不定期使用群の間で一貫して顕著な用量反応が観察されたが、COVID-19感染リスクはイベルメクチンの常用率に大きく影響されなかった（図2）イベルメクチンの血清または細胞質濃度を超える長期作用の可能性が、イベルメクチンの常用率が高いほど保護が進むことの説明になると思われる。
我々の結果は、2日間，15日ごとに定期的に使用した場合のCOVID-19に対する防御を示した。この予防的治療法は、すでに広く知られているイベルメクチンの安全性プロファイルを尊重し、特に疥癬に対する通常用量を超えないようにしたものである。
本試験の特筆すべき点
規則性とは、一定のパターンで繰り返し起こることと定義される。そのため、本研究では、イベルメクチンを5カ月間で30錠以上、継続的に供給することを定期性の基準とし、12週間にわたり隔週で処方され服用した錠剤数で判断した。
異なるアウトカムを決定するためには、各アウトカムについて正しいベースライン人口を確立することが重要であった。イタジャイ市以外からも8,000人以上の被験者が試験に参加したため、イタジャイ市ではイベルメクチン非使用者における他市のCOVID-19症例が過小報告されており、参加被験者に基づいて感染率を算出することができなかった。実際、参加者全体の「感染率」は、他都市からの参加者（8,352人中177人）の1.40%であり、イタジャイ市内での感染率よりはるかに低く、過少報告であることが明らかであった。COVID-19の症例が厳密に管理されているイタジャイ市の参加者のみを対象として計算したものである。そのため、COVID-19による死亡リスクは、全人口を対象とした死亡率とは異なり、症例数に関係なく望ましくない結果をもたらすリスクを評価することを目的としている。
イベルメクチンの使用により、COVID-19の感染を有意に減少させることができた。ごく一部の常用者がいれば、COVID-19に関連する市の数値にプラスの影響を与えるのに十分であった。残念ながら、人口のほとんどがイベルメクチンの予防的使用プログラムを継続できなかったため 2020年7月7日以降にサンタ・カタリーナ州で患者が増加し、イベルメクチンの有効性を否定する可能性のある歪んだ認識を持つに至った。しかし、この認識を誤解させることで、イベルメクチンの献身的なプログラムにより、州全体に大きな健康上のプラスの影響を与えることができたはずである。
予期せぬことに、イベルメクチン使用の規則性の違いにより、COVID-19感染症の減少に大きな変化は見られなかった。プログラムから定期的にイベルメクチンを入手しなかった被験者は、イベルメクチンが入手可能な市販品で入手したのではないかと推測される。しかし、ブラジルでは、プログラムの最初の2ヶ月間、需要の急増によりイベルメクチンが一時的に不足しただけでなく、医師の処方が必要となり、それに伴って価格が5倍に上昇したため、プログラム以外では使用できなくなった。さらに重要なことは、イベルメクチンを常用しても感染率は低下しなかったが、非常用者と比較して入院率と死亡率が大幅に低下し、COVID-19関連アウトカムに対するイベルメクチンの用量効果反応が示されたことである。
常用群で死亡が2例あったのに入院がなかったという矛盾は、患者がイタジャイ市外の私立病院を利用したか、病院ではない施設を利用したために説明できるかもしれない。死亡報告は公立・私立病院ともに義務づけられているが、入院は報告されていない。もう一つの仮説は、これらの死亡は入院せずに発生したということである。これらの参加者の特徴や社会的背景にもよるが、病院が混雑しているときや、患者が他の理由で病院での治療を避けた場合などは、このようなケースは珍しくない。
最終考察
イベルメクチンの定期的な使用により、非使用者と比較して、COVID-19による入院率は100%，死亡率は92%，死亡リスクは86%減少した。イベルメクチンの不定期使用により、COVID-19による死亡リスクを51%，入院率を29%，死亡率を37%減少させることができた。常用者では、非常用者と比較して、入院率（100%），死亡率（84%），COVID-19による死亡リスク（72%）の統計学的に有意な減少が認められた。イベルメクチン使用とCOVID-19関連転帰からの保護レベルの反応パターンが確認され、用量関連レベル間で一貫していた。COVID-19感染率の減少は、非使用者と比較して、常用者で49%，非使用者で32%の減少を示し、一貫した有意な用量依存的方法で発生した。イベルメクチンの有効性を示す最も顕著な証拠は、女性常用者の死亡率が100%減少したことである。
政府の公式データベースから収集したデータを分析した結果、イベルメクチンは用量反応的にCOVID-19感染症の発生率を減少させることが分かった。また、非常用者においても、その効果が確認された。
このデータから、イベルメクチンの常用者・非常用者は、全人口を対象にした場合、非使用者に比べてCOVID-19による死亡リスクが低いことが明らかになった。
COVID-19に関連した転帰からの保護に関する漸進的な用量反応パターンが観察され、使用したイベルメクチンのすべてのレベルにおいて一貫していた。したがって、本研究で得られた知見は、COVID-19感染症の罹患リスクがイベルメクチンの使用頻度（常用者=3.4%，非常用者=4.54%）に大きく影響されないことを示しており、COVID-19の予防療法として非常に有意であった。
最後に、本研究で得られたエビデンスにより、イベルメクチンのCOVID-19の予防療法としての有効性が追加された。これは、RCTでは実施不可能な大きさの交絡因子を大きく制御した厳密な管理集団の観察研究であるため、予防の効果に関してはRCTと同等ではない。本研究は、RCT後の実臨床試験に近い圧倒的な精度でイベルメクチンの効果を実臨床で実証したものである[29,30,31]。本研究で得られたエビデンスは、イベルメクチンの効果に関する最も強力で決定的なデータの一つである。
結論
イベルメクチンの定期的な使用により、非使用者と比較して、COVID-19による入院が100%、死亡率が92%、COVID-19による死亡リスクが86%減少した。
COVID-19関連の転帰からの保護は、イベルメクチン使用のすべてのレベルにおいて観察され、50歳以上の集団および併存疾患のある集団における死亡リスクの低下が顕著であった。感染率の減少は、イベルメクチンの使用レベルに関係なく、有意であった。223,128人の参加者を厳密に管理したこの前向き観察研究の結果は、イベルメクチンの有効性と用量反応効果の実証を補強するものである。