Prenatal exposure to viral infection and neuropsychiatric disorders in offspring: a review of the literature and recommendations for the COVID-19 pandemic

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33152446/

ハイライト

• ウイルス性パンデミックは統合失調症の発症率の増加と関連している
• 母体の免疫活性化モデルがこの関連性を支持している
• SARS-CoV-2は神経精神症状と関連しており神経向性の可能性がある
• SARS-CoV-2が直接垂直伝播と関連しているかどうかは不明のままである。
• 胎内でのSARS-CoV-2曝露は、後に統合失調症のリスクを高める可能性がある。

要旨

SARS-CoV-2 ウイルスは、21 世紀の顕著なパンデミックとして浮上している。世界中のコミュニティでは、感染率が著しく、心理社会的ストレスやトラウマが蔓延しており、メンタルヘルスのスクリーニングや治療のための資源配分を増やすことが求められている。

心理社会的ストレスの負担に加えて、鼻粘膜との物理的接触を介した中枢神経系へのウイルスの直接的な神経侵入の証拠が増加している。これと並行して、胎内でのウイルス感染のリスクとその結果としての胎児の神経発達への影響に関する研究も数多く行われている。

ウイルス感染に伴う異常な神経発達は、精神病、統合失調症、統合失調症スペクトラム障害の発症に関連しており、SARS-CoV-2に感染した人の集団は、今後数十年の間に発症率が増加するのではないかという仮説が立てられている。

本研究では、SARS-CoV-2の神経トロピズムと垂直伝播の可能性に関する現在の理解を議論し、これをウイルスパンデミックの歴史と関連付けることで、ウイルス感染、異常な免疫反応と神経発達、統合失調症障害のリスクとの関係をよりよく理解することができる。

キーワード

SARS-CoV-2統合失調症リスク 感染症 神経発達 出生前暴露

1. 序論

SARS-CoV-2パンデミックは、中国の武漢で報告された未知のウイルス性肺炎の集団から始まり、現在では1,700万人を超える症例が報告されている。このレビューを書いている時点で、米国では460万人の症例に直面しており、死者数は15万人を超えている。すべての予測では、これらの数は今後も増加し続けることが示唆されている。パンデミックの心理的負担は大きく、今後何十年も続くであろう。

この間に耐え忍んだ広範な心理的外傷が、このパンデミックの結果として長期的な神経精神医学的転帰の唯一の前兆ではないかもしれない。中枢神経系のウイルス感染と宿主の免疫学的反応が、将来の神経精神医学的後遺症の発生に重要な役割を果たしている可能性がある。未だに論争されているが、ウイルスは、鼻粘膜および上気道との物理的接触を介して、高い神経感受性をもたらす免疫変化を誘発することができると提案されている（Z. Li et al 2020）。直接的な神経侵入の疑問を考えると、神経精神医学的転帰の波についての憶測が高まっている（Troyer et al 2020）。

以前のインフルエンザパンデミックからの証拠は、不安、不眠、うつ病、精神病などの精神疾患の発生率の増加パターンを明らかにしている(Honigsbaum, 2013b, Menninger, 1926)。現在は口語で「スペイン風邪」として知られている20世紀初頭のインフルエンザの大パンデミックの間に、当時レザルギカ脳炎として知られていた炎症性中枢神経系疾患の発生率が増加し、カタトニア、パーキンソン病、精神病を特徴とすることが観察された(Douglas Miller et al 1932)。

精神病とパンデミックに関する文献は、最初は初期の生態学的研究に基づいており、出生コホート研究によって拡張され、現在ではいくつかの前臨床モデルによってさらに支持されている。疫学的研究と出生コホート研究の両方で、感染とそれに対応する統合失調症スペクトラム障害の発生率の増加との間に関連性があることが実証されている。特に、様々な病原体への胎内曝露は、他のいくつかの神経精神疾患の中でも、後に発症する統合失調症スペクトラム障害の原因となる神経発達障害のリスク因子を複製している可能性が高いことが示されている。

出生前感染と統合失調症スペクトラム障害との関連が明らかになってきていることを考えると、このリスクをパンデミックの進展との関連で考慮することが重要である。ここでは、疫病、パンデミックと統合失調症スペクトラム障害の発症率の増加との関連性に関する既存の文献をレビューする。これまでに検討されたエビデンスによれば、胎内でのSARS-CoV-2への曝露は、パンデミック中に生まれた子供を統合失調症を含む特定の神経精神医学的転帰のリスクにさらす可能性があると考えられる。このことは、後に精神神経症状のリスクが高まると考えられる子供たちを研究する新たな機会を提供している。この集団を縦断的に観察することで、精神医学の分野では長い間解明されていなかった複雑な神経発達メカニズムの発見に役立つ可能性がある。2. インフルエンザ

簡単に説明すると、インフルエンザウイルスは3つの属（A型、B型、C型）に分類され、そのエンベロープ糖タンパク質（ヘマグルチニンとノイラミニダーゼ）によって特徴づけられるRNAウイルスである（Wright, 2018）。これまでのところ、すべてのインフルエンザパンデミックはA型インフルエンザによって引き起こされているが、その糖タンパク質は様々である（Wright, 2018）。例えば、スペインインフルエンザとも呼ばれる1918年のインフルエンザパンデミックはH1N1によって引き起こされたのに対し、1968年の香港インフルエンザはH3N2によって引き起こされた。それぞれのインフルエンザの大パンデミックと感染者および感染妊婦の子供の精神病との関係を簡単にレビューする。インフルエンザの歴史の多くの期間、研究の焦点は感染した妊婦以外の患者を対象としてきたため、感染者の精神神経症は注目に値する。1957年のH2N2パンデミックの時点でのみ、感染した妊婦に注目が移った（Kepinska et al 2020）。広範なレビューについては、Kepinska (Kepinska et al 2020)およびBrown and Derkits (A S Brown & Derkits, 2010)を参照されたい。

2.1. H2n8

1889年～1892年のH2N8大パンデミック（ロシアインフルエンザとしても知られる）では、感染者の不眠症、うつ病、時折の率直な精神病が報告された（Knapp, 1892）。これまで述べられてきたように（Honigsbaum, 2013a)インフルエンザはこの時期に非常に多くの神経学的症状と後遺症を伴うことが指摘されていたため、二次的な呼吸器症状を伴う主に神経学的疾患とみなされることもあった。このようにウイルスに曝露された人々の神経学的および精神医学的症状についての記述にもかかわらず、H2N8パンデミックの間に生まれた子供たちが、後の人生で神経精神障害の割合が増加したかどうかは不明である。

2.2. H1n1 1918-1919

ほぼ30年後の1918-1919年のH1N1大パンデミックでも、感染に関連した精神症状の報告があった。1919年、Menningerは、インフルエンザと推定される患者の多くがせん妄、認知症 praecox（若年性認知症や精神病を意味するKraepelinの造語（Adityanjee et al 1999）)またはその他の精神病を呈していたことを指摘した。Von Economoは、このパンデミックに関連していると思われる状態で、精神病とカタトニアを特徴とする脳炎lethargicaを最初に書いた（Kepinska et al 2020）。

いくつかの生態学的研究は、胎内でのインフルエンザ感染とその後の統合失調症の発症との間の可能性のある関連を解明しようと試みている（Adams et al 1993年、Barr et al 1990年、KendellおよびKemp、1989年、Takei et al 1996）。まず、Kendell and Kemp（1989）は、1918-1919年の大パンデミック期に胎内にいた人は統合失調症を発症するリスクが高くないことを明らかにした。別の生態学的研究では、統合失調症の発症率とインフルエンザ感染症の発症率との間に関連性はないことが示された（Adams et al 1993）。最後に、1911年から 1950年までのデンマークのデータを評価した生態学的研究では、インフルエンザの発生率と統合失調症の発症率との間に関連性があることが示された（Barr er al)。 つまり、これらの初期の生態学的研究では、母親のインフルエンザ感染と子孫の統合失調症発症との関連性についてのコンセンサスはほとんど得られていなかった。重要なことは、これらの生態学的研究のいずれも、個々の妊婦のインフルエンザ感染を確認したものではなく、1918-1919年のパンデミック期間中のすべての妊婦がインフルエンザに感染していたと仮定していることである。この仮定は、これらの研究で得られた知見を著しく弱めるものであり、注意して解釈すべきである（Manjunatha er al)。

2.3. H2n2

過去のインフルエンザパンデミックと同様に、1957-58年のH2N2パンデミック（アジアインフルエンザとも呼ばれる）では、感染者に急性精神病を発症した例があった（Bental, 1958）。しかし、他のインフルエンザパンデミックとは異なり、H2N2パンデミックでは妊娠していない人の感染ではなく、妊娠している人の感染に焦点が当てられていた(Kepinska et al 2020)。いくつかの研究では、胎内でのインフルエンザへの曝露の可能性が高いことと、後の統合失調症の発症との間に関連性があることが明らかにされている（Adams et al 1993年、Izumoto et al 1999年、Kunugi et al 1995年、Limosin et al 2003,McGrath and Castle et al 1995年;S. Mednick et al 1994年;S. 1994; S. A. Mednick et al 1988; O’Callaghan et al 1991)他の研究ではこの関連性を再現することができなかった（Erlenmeyer-Kimling et al 1994,Mino et al 2000,Selten et al 1998,SeltenおよびSlaets et al 1994; E. Susser et al 1994）。

以前の生態学的研究とは対照的に、1957年のH2N2パンデミック時の調査では、あるパンデミック時に妊娠している女性の感染を前提とするのではなく、妊娠している女性の確定したインフルエンザ症例が含まれてた。これは文献の重要な拡張であった。しかし、研究は感染を確認する方法にばらつきがあった。例えば、Crow and Johnstone (Crow D.J.; Johnstone, E.C., 1991)は、1957年のH2N2パンデミック時にインフルエンザに感染した16,179人の妊婦を面接とカルテレビューを用いて特定し、これらの妊婦は感染していない女性と比較して、後に統合失調症を発症する子供を出産する可能性が低いことを明らかにした。重要なことは、面接だけでインフルエンザの陽性例としてカウントされたのか、あるいは、これらの面接が確定したインフルエンザの症例にのみ用いられたのかは不明である。同様に、1957年のパンデミック時にインフルエンザに感染した女性を特定するために自己申告を用いた前向き研究では、これらの女性は感染していない女性に比べて、後に統合失調症を発症する人を出産する可能性は高くないことが示された（Cannon er al)。

自己報告データの限界に対処するために、Brownら（A S Brown et al 2004）は、1957年のパンデミック時の妊婦の感染の有無を判定するために、母体血清インフルエンザアッセイを使用した。出生コホートのデータを用いて、64人の統合失調症患者と対照者を比較した。その結果、第1期の胎内でインフルエンザに感染した人は、同時期に感染していない人に比べて、後に統合失調症を発症する可能性が7倍高いことが明らかになった。また、妊娠初期から中期に感染すると、後に統合失調症を発症するリスクが3倍になることもわかった。

妊産婦感染に焦点を当てるようになったことで、インフルエンザの季節性が、後に統合失調症を発症する子供の出生の季節性を説明する可能性があるという認識が生まれた アルツハイマー病DIN CSL_CITATION {“citationItems”:[{“id”: “ITEM-1”, “itemData”:{“DOI”: “10. 1016/s0920-9964(97)00092-3”, “ISBN”: “0920-9964 (Print)R0920-9964 (Linking)”, “PMID”: “9428062”, “abstract”: “統合失調症や双極性障害を発症する人の出生時の季節性については、北半球29カ国と南半球5カ国を対象とした250件以上の研究が発表されている。方法論的な問題はあるものの、統合失調症と躁病・双極性障害の両方において、冬から春にかけて5～8%の出生過剰が見られるという点では、研究の一貫性は顕著である。この季節性出生超過は、統合失調感情障害（12-3月)大うつ病（3-5月)自閉症（3月）でも認められるが、摂食障害と反社会的パーソナリティ障害を除いては、他の精神疾患では認められない。また、季節性出生パターンは時間の経過とともに変化することもある。季節的な出生過剰と統合失調症の特定の特徴との相関を試みた結果、冬から春にかけての出生は、おそらく都市部での出生や陰性の家族歴と関連していることが示唆されている。相関関係として考えられるのは、病気の重症度の低さと神経生理学的測定値である。性別、社会階級、人種、測定可能な妊娠・出産合併症、臨床サブタイプ、または神経学的、神経心理学的、または神経画像学的指標との相関はないようである。双極性障害については、事実上相関研究は行われていない。出生の季節性の原因については、統計的な人工物と親の子作りの習慣が説明になりにくい。遺伝子の季節的影響、微妙な妊娠と出産の合併症、光と内部の化学、毒素、栄養、温度/天候、感染剤、またはこれらの組み合わせがすべて実行可能な可能性である。 “,” author”:[{“droping-article”:”, “family”: “Torrey”, “given”: “E F”, “non-droping-article”:”, “parse-names”:false, “suffix”:”},{“droping-article”:”, “family”: “Miller”, “given”. “”, “family”: “Yolken”, “given”: “R H”, “non-dropping-article”:”, “parse-names”:false, “suffix”:”}], “container-title”: “Schizophr Res”, “edition”: “1998/01/15”, “id”: “ITEM-1”, “issue”: “1”, “issued”. {“date-part”:[[[“1997”]}, “page”: “1-38”, “title”: “統合失調症と双極性障害における出産の季節性：文献のレビュー”, “type”: “article-journal”, “volume”: “28”}, “uris”:[“http://www. mendeley.com/documents/?uuid=53faec87-b1f2-4c51-af6b-3cedd79c45c5]},{“id”: “ITEM-2”, “itemData”:{“DOI”: “10. 1016/0920-9964(92)90114-k”, “ISSN”: “09209964”, “abstract”: “インフルエンザへの出生前の曝露が統合失調症の出産時期効果、そして実際にこの障害の病因に何らかの役割を果たしているのではないかという議論がある。もしそうだとすれば、過密状態にある都市部の住民は、農村部で生まれた同胞に比べて冬の出産過剰を示す可能性が高いだけでなく、統合失調症を発症するリスクも高くなると予想される。イングランドとウェールズで1938年から 1963年の間に生まれ、1976年から 1986年の間に統合失調症と診断されてイングランドとウェールズの精神科病院から初めて退院したすべての人のデータを得た。彼らは、都市生まれ（n=3,275）と非都市生まれ（n=3,466）の2つのカテゴリーに分類された。また、他の診断群および1938年から 1963年の間に出生した人口についてのデータも得た。統合失調症患者は、他の精神科患者よりも都市生まれの方が有意に多かった（p＜0.00l）。都市生まれの統合失調症患者には6%の冬生まれの過剰があったが（12月～2月;Chi2検定=9.25,p<0.05)都市生まれでない統合失調症患者にはそのような過剰は見られなかった。これらの結果は、都市生まれの人は非都市生まれの人に比べて統合失調症を発症しやすく、冬生まれの過剰を示すことを示唆しており、母体のウイルス感染が統合失調症の病因に重要な役割を果たしている可能性があるという仮説と一致している。”, “author”:[{“droping-particles”:”, “family”: “武井”, “given”: “N. “, “non-droping-article”:”, “parse-names”:false, “suffix”:””},{“droping-article”:”, “family”: “O’Callaghan”, “given”: “E. “, “non-droping-article”:”, “non-droping-article”:”, “parse-names”:false, “suffix”:”},{“droping-article”:”, “family”: “Sham”, “given”: “P.”, “non-droping-article”:”, “parse-names”:false, “suffix”:”},{“droping-article”:”, “family”: “Glover”, “given”: “G.”, “G. “, “non-droping-article”:”, “parse-names”:false, “suffix”:”},{“droping-article”:”, “family”: “Murray”, “given”: “R.M. “, “non-droping-article”:”, “parse-names”:false, “suffix”:””}], “container-title”: “統合失調症研究”, “id”: “ITEM-2”, “issued”. 日付部分”:[[[“1992”]]}, “title”: “統合失調症における冬期出生過剰：出生地との関係”, “type”: “article-journal”}, “uris”:[“http://www. mendeley.com/documents/?uuid=59804a22-fa31-42c4-8381-124d474775ff”]},{“id”:“ITEM-3”,“itemData”:{“DOI”:“10. 1016/0140-6736(91)92919-s”, “ISBN”: “0140-6736 (Print)R0140-6736 (Linking)”, “PMID”: “1674062”, “要旨
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2.4. H3n2

1968-1970年のH3N2パンデミックは、世界中で約100万人の死者をもたらし、そのほとんどが65歳以上の人に影響を与えた（1968年パンデミック（H3N2ウイルス)2019;Glezen、1996）。妊娠中のH3N2感染に関するヒトの研究はわずかしかなく、その中には、経胎盤性インフルエンザ感染の証拠を有する患者を提示した1例（McGregor et al 1984）が含まれる。H3N2に関するヒトの研究は乏しいが、2つの注目すべき動物研究がある（Kwit et al 2015,Short et al 2010）。第一に、雌豚（若い雌豚）を対象とした研究では、H3N2が子孫に感染したという証拠は見られず、もしH3N2に感染した女性の子孫に影響があるとすれば、その影響は直接の感染によるものではなく、母体の発熱や炎症の増加によるものである可能性が高いことを示唆している（Kwit et al 2015）。さらに、Shortら（Short et al 2010）は、12匹の感染したアカゲザルでH3N2感染をモデル化したところ、垂直伝播の証拠は見られなかった。しかし、彼らは、感染したサルの子孫において、幼少期後期に皮質灰白質が減少していることに気づいており、H3N2感染が神経発達や可能性のある神経精神医学的後遺症に影響を与えることを示唆している。このことは、垂直伝播がない場合でも、出生前の感染が神経精神病変の危険因子である可能性があるという議論を強化するものである。それにもかかわらず、H3N2に感染した非妊娠患者や妊娠中の患者における精神病に関する文献は発表されていない。

2.5. H1n1 2009-2010年

21世紀最初のインフルエンザパンデミックである2009-2010年のH1N1（豚インフルエンザ）では、感染に伴う精神病の報告は比較的少なかった。オーストラリアの病院でインフルエンザに感染した小児（年齢0.5～12.6歳、中央値4.8歳、n=506）のうち、神経症状を呈したのはわずか9.7%であった（Khandaker et al 2012）。特筆すべきは、この研究で罹患した患者の43%が既往の神経症状を有しており、神経症状を有する患者の3分の1は発作（主に発熱）を有していたことである。精神病の報告例は2例（Chang et al 2015年)その他の神経学的後遺症の報告例は4例あった（”Neurologic Complications Associated with Novel Influenza A (H1N1) Virus Infection in Children – Dallas, Texas, May 2009, 2009）。

2009年から 2010年にかけてH1N1に感染した母親から生まれた子供は、現在約10歳である。感染した妊婦の子供の神経精神医学的影響に関する幅広い証拠があることを考えると、これらの子供が思春期や青年期に近づくにつれて、子供の精神衛生を継続的にモニタリングしていくことが重要になる。

3. その他の疫病とパンデミック

3.1. 風疹

インフルエンザに関する文献に加えて、ウイルス感染と精神病のリスクとの関連性に加えて、いくつかの他のウイルス性パンデミックが研究されている。1964年の米国における風疹のパンデミックはそのような例の一つである。病原体として、風疹は胎児の脳に直接感染し、神経細胞死、神経膠原病、有糸分裂の障害などの異常な神経発達を引き起こすことが知られているため、特に重要である（Alan S. Brown er al)。 Brown et al 2000）は、1964年から 1965年の間に胎内で風疹に曝露されたことが血清学的検査と臨床検査の両方でプロスペクティブに記録された参加者を対象とした出生コホートを追跡調査し、このパンデミックに関する画期的な研究を行った。風疹に感染した出生コホートを，風疹感染の稀な時期である1967年以降に生まれた2名の未感染者と比較した。その結果、非感情性精神病（15.7%）が非感染者（3.0%）に比べて有意に高率であった。この研究グループが行った「風疹先天性障害評価プロジェクト」では、1964年の風疹パンデミック時に妊娠中に母親の血清学的・臨床的検査で風疹感染が陽性であった人の20%以上が統合失調症スペクトラム障害と診断され、そのリスクは10〜15倍に増加した。また、風疹感染者は小児期から青年期にかけてIQの低下がみられたが、それは風疹感染者のそれよりも有意に大きく、風疹との関連性がさらに強調された。Buka et al 2001）が行った別の出生コホート研究では、1959年から 1966年の間に米国で妊娠した55,000人以上を追跡調査し、風疹に対するIgA抗体とIgG抗体のレベルを測定したが、成人の子供の統合失調症リスクに関しては、症例母体と対照母体の間に有意な差は認められなかった（Buka er al)。

3.2. ポリオウイルス

世界各地でポリオがパンデミックしていることは、先天性感染と精神病のリスクとの関連性を評価する新たな機会となっている。ポリオワクチンの導入後、いくつかの国で統合失調症の発症率が低下したことが指摘されたことから、ポリオが統合失調症発症の危険因子の候補として最初に示唆された（Eagles, 1992）。フィンランドの生態学的研究では、生後5ヵ月前にポリオウイルスに曝露されると、後に統合失調症を発症するリスクが高くなることが明らかになったが、これは、第2期の感染症曝露後の神経発達障害のリスクに関する重要な文献報告と一致している（Suvisaari er al)。 この研究では、ポリオウイルス曝露の直接測定は行わなかった。生態学的データのみを用いて、フィンランドの3大都市と全州からの麻痺性ポリオの症例数を被曝状況の代替指標として使用したが、麻痺症状が発現するのはポリオウイルス感染者の1%未満であった（Suvisaari et al 1999）。オーストラリアとニュージーランドでは、以前にフィンランドで行われた研究と同様の研究が行われたが、南半球でのポリオウイルス感染と統合失調症の発生率との関連性を調査したグループは存在しなかった（Cahill et al 2002）。今回もまた、この研究では生態学的データのみを利用している。クイーンズランド州では、分析期間中に8回の明確に定義されたポリオ炎のパンデミックがあったにもかかわらず、被曝と後年の統合失調症発症リスクとの間に統計学的に有意な関連は認められなかった（Cahill et al 2002）。

3.3. 単純ヘルペスウイルス

単純ヘルペスウイルス2型は世界的にパンデミックしている感染症で、15～49歳の患者数は全世界で4億9,100万人（13%）を超えている（WHO）。新生児のヘルペス感染は、まれではあるが、非常に重篤な状態であり、持続的な神経障害や場合によっては死に至る可能性がある。Buka et al 2001）は、HSV2型抗体の上昇が精神病のリスクの増加と関連していることを指摘した（Buka et al 2001）。さらなる疫学的研究がその後に行われ、疫学的研究から生まれたわけではないが、この文献は依然として重要な洞察を提供している。1959年から 1966年の間に収集された大規模な出生コホートでは、受胎期に性器感染症や生殖器感染症に曝された子供は、曝されていない子供に比べて、母親の人種、教育、精神疾患の既往歴を調整した場合、統合失調症スペクトラム障害を発症する可能性が5倍高いことが明らかになった（Babulas et al 2006）。この研究では、感染と精神病の家族歴が子孫の統合失調症リスクに有意な相互作用を示した（Babulas er al)。 しかし、性器・生殖器感染症の定義は明確ではなく、子宮内膜炎、子宮頸部炎、骨盤内炎症性疾患、膣炎、梅毒、コンジローマ、「性病」、淋病などの臨床疾患にまたがる包括的なものが含まれていた。前臨床モデルでは、統合失調症スペクトラム障害の病態における危険因子候補としてHSVを有意に支持する結果が得られているが、より多くの前向きな疫学研究が必要である。

3.4. ジカウイルス

2015年に南米でパンデミックしたジカウイルス（ZIKV）は、ZIKVへの胎内曝露が、臨床表現型に広い範囲を持つ重大な神経発達障害を誘発する可能性があることを発見した。Brasil et al 2016）は、妊娠中にPCRでZIKV感染が確認された女性のグループを利用し、超音波検査を用いて、小脳萎縮、脳室巨大症、脳動脈の流れの低下、無水羊膜症、脳石灰化、小頭症を含む多数の神経学的障害を文書化した（Brasil et al 2016）。ZIKVのパンデミックの再発は、統合失調症スペクトラム障害のリスクに関するデータを作成することを妨げているが、この分野で進行中の前臨床研究の幅広さは、重要な洞察を提供するであろう。ヒトの脳オルガノイド培養物を用いた前臨床研究では、先天性ZIKV感染の重要な神経学的転帰として小頭症が確認されており、ウイルスが神経前駆細胞に優先的に感染してアポトーシスを引き起こすことが実証されている（Malaspina et al 2008,Oh et al 2017,Wells et al 2016,Wen et al 2017）。非ヒト霊長類モデルでは、形質転換感染は高効率で起こることが示されているが、まだ小頭症はこの集団では示されていない（Nguyen et al 2017）。これは、重度の先天性奇形が比較的少ない表現型であるヒトモデルと一致している。しかしながら、実証された経胎盤感染の高効率性を考慮すると、特に神経精神医学的転帰に関しては、胎内ZIKV感染の長期的な影響を理解することは極めて重要である。再帰性神経認知検査を伴う大規模な疫学研究は、統合失調症や他の精神病のリスクの解明を含めて、この表現型を定義するのに役立つ可能性がある。

3.5. HIVとエボラ

HIVのパンデミックは依然として世界的な公衆衛生上の大きな危機であり、3,200万人以上の命を奪っている（WHO）が、出生時のコホートおよび前臨床モデルでは、出生前感染およびその後の神経発達障害に対するHIVウイルスの寄与はまだ解明されていない。その理由として考えられるのは、HIVが媒介する中枢神経系の損傷の結果と考えられる認知障害や気分障害など、いくつかの交絡する神経精神医学的転帰である(Dubé et al 2005)。同様に 2014年から 2016年のエボラウイルス（EVD）のパンデミックについても、データが極めて限られている。EVDを発症した妊娠患者の出生コホートでは、母体死亡率が86%に達し、EVDは発育中の胎児にとってほぼ普遍的に致命的であると考えられている（Bebell et al 2017）。

4. コロナウイルス

コロナウイルスは、6つの属に編成されたウイルスの一族であり、そのうちの3属にはヒトに感染するウイルスが含まれている。属の一つであるアルファコロナウイルスには、株229Eが含まれる。ベータコロナウイルス属には、HKU1,MERS、NL63,OC43,SARS-CoV-1,およびSARS-CoV-2（COVID-19）が含まれる（Riedel et al 2019）。

4.1. OC43および229E

いくつかのコロナウイルスは、神経刺激性であることが示されている。Bonaviaら（Bonavia et al 1997）は、胎児および成体ニューロンの両方がコロナウイルスOC43および229Eに感染し得ることを実証した。より具体的には、OC43は、胎児および成体アストロサイトだけでなく、成体ミクログリアにも感染できることを示した。229Eは、胎児アストロサイト、成体ミクログリア、および成体オリゴデンドロサイトとアストロサイトの混合物に感染することができた（Bonavia et al 1997）。興味深いことに、彼らは、胎児アストロサイトのみがウイルスを放出することができ、成体ニューロンでの感染は「中止されているように見える」ことを発見した。数年後、Arbourら（Arbour et al 2000）は、ヒトの死後脳でコロナウイルスOC43および229E RNAの証拠を発見した。

神経トロピズムを超えて、コロナウイルス感染と神経精神症状との関連について、ヒトおよび動物モデルの両方で証拠がある（Jacomy et al 2006,Severance et al 2011）。Jacomyらは、ヒトコロナウイルス株OC43が培養中のマウス神経細胞に感染することを実証した。重要なことに、神経細胞は感染を永続させる能力を示さなかったが、10〜20%の間にアポトーシスを起こした。次に、BALB/cマウスにコロナウイルス株OC43を感染させ、神経のアポトーシスや壊死とともに脳炎様症候群を観察した。また、感染後1年後には、OC43抗原が陰性であるにもかかわらず、海馬体積の減少が認められ、感染後も神経変性が継続している可能性が示唆された。サンプル数が少ない（n=21）ことと、ヒトコロナウイルス感染をマウスでモデル化していることから、これらの知見には限界がある。しかしながら、コロナウイルスが神経向性であり、神経精神症状と関連しているという証拠がある（Arbour et al 2000,Bonavia et al 1997年、Jacomy et al 2006,Hélène Jacomy & Talbot 2003）。

コロナウイルスと神経精神医学的後遺症との関連をさらに支持するものとして、Severanceら（Severance et al 2011）は、コロナウイルス感染と新規発症の精神病との関連を発見した。彼らはまず、過去2年以内と定義された最近発症した精神病を持つ106人を同定した。半数は気分障害と診断され、半数は統合失調症または関連する精神病性障害と診断された。対照群には精神医学的既往歴のない196人が含まれていた。229E、HKU1,NL63,OC43の4つのコロナウイルス株について各個人の血液検査を行ったところ、最近発症した精神病は、コロナウイルスへの曝露とコロナウイルス株HKU1,NL63,OC43に対するIgGの増加の両方と有意に関連していることが判明した。HKU1株（OR = 1.3）およびNL63株（OR = 2.4）は、人口統計学的変数を含む多変量解析後も、新規発症の精神病と有意に関連していた。この研究の限界には、対照群が不均衡に健康である可能性があること、他のウイルス感染症のコントロールが不足していること、抗体の採取が1回限りであること、診断の不確実性が含まれている。これらの限界を考慮しても、少なくとも免疫反応性と精神病との間には、さらに検討する価値のある関係があることを示す証拠が得られた。

4.2. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV-1)

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV-1）は 2003年に初めて同定された（Graham et al 2013）。2002年から 2003年の新規SARS-CoV-1アウトブレイク（Ksiazek et al 2003,Rota et al 2003）は、約8000人の個体に感染し、その後800人近くが死亡した（Peiris et al 2004,SARSの可能性が高いと思われる症例のまとめ 2002年から 2003年7月31日まで）。SARS-CoV-1の症状のほとんどは精神医学的なものではなかったが（Zhao er al)。

いくつかの証拠がSARS-CoV-1の神経栄養症を支持している。第一に、脳脊髄液中のSARS-CoV-1の2例の報告がある（Hung et al 2003,Lau et al 2004）。また、Xuら（Xu et al 2005）は、中枢神経系症状を伴う重症のSARS-CoV-1患者の脳組織からSARS-CoV-1を分離することに成功した。しかし、Tsaiら（Tsai er al 2004）は、神経筋症状を呈したSARS-CoV-1感染患者2人の脳脊髄液がSARS-CoV-1陰性であったことを報告している。すべての症例報告と同様に、陽性・陰性所見の意味合いを考慮する際には注意が必要である。最後に、SARS-CoV-1は嗅球を介して中枢神経系に侵入するが、神経細胞には直接侵入しないことを示すためにトランスジェニックマウスを用いた（Netland et al 2008）。これらを総合すると、非常に限られたものではあるが、SARS-CoV-1のニューロトロピズムに関するいくつかの証拠があることがわかる。

また、SARS-CoV-1の神経精神医学的後遺症の報告もある。Chengら（Cheng et al 2004）は、香港でSARS-CoV-1感染に伴う精神症状を呈した10人の患者を評価した。4人の患者は「器質性幻覚症」を有していたが、そのうち3人はSARS治療中にコルチコステロイドの投与量を減らすと症状が悪化した。他の患者は、抑うつ症状、適応障害、または孤立に関連した不安症状、または他の患者や家族への懸念を有していた。

これまでのところ、SARS-CoV-1が時折精神症状を引き起こし、中枢神経系に直接感染している可能性があることがわかった。妊娠中の感染女性とその子孫への影響については、Lamら（Lam er al)。 その結果、妊娠中と非妊娠中で症状に差はなかったが、妊娠中の人はICUへの入院、腎不全（p=0.006)DIC（p=0.006)死亡（p=0.006）の可能性が有意に高い（p=0.012）ことが明らかになった（Lam et al 2004）。SARS-CoV-1とその合併症がこれらの女性の子孫に及ぼす影響については調査されていない。

感染した母親から生まれた子供の精神医学的合併症を特定するデータはないが、母親のSARS-CoV-1感染による胎児の合併症の症例報告があり、それは将来の神経精神医学的健康に影響を及ぼす可能性がある。Wongら（S. F. Wong et al 2004）は、RT-PCRおよび/または血清学的検査によりSARS-CoV-1が確認された妊婦12例のデータを発表した。7人の女性は第1期妊娠中で、5人は第2期後期または第3期妊娠中であった。第 1 期の 7 名の女性のうち，4 名が自然流産した。第二、第三妊娠期の5人のうち4人は早産であった。5 人の出産のいずれも SARS-CoV-1 RT-PCR または血清学的に陽性であった (Wong et al 2004)。さらに、Yudinら（Yudin et al 2005）は、妊婦のSARS-CoV-1の1例を報告したが、最終的には全期分娩で健康な子供を出産した。Zhangら（J.P. Zhang et al 2003）も同様に、SARS-CoV-1に感染した5人の女性から5人の子供が比較的合併症なく誕生したことを報告している（1人の双子は他界した）。

これらを総合すると、限られたものではあるが、SARS-CoV-1感染による神経栄養症や妊娠合併症の証拠がいくつかあることがわかる。実際、妊娠中にSARS-CoV-1に感染した女性の例は、科学的文献では30例未満である（Di Mascio et al 2020）。胎内でSARS-CoV-1に感染した可能性のある患者は、統合失調症の典型的な発症年齢に近づいている。これらの患者は精神病のリスクが高まる可能性があるため、追跡調査が必要である。

4.3. 中東呼吸器症候群（MERS

最初に指摘されたSARS-CoV-1感染から約10年後、中東呼吸器症候群（MERS）はサウジアラビアで初めて確認され、その地域で優勢に存在し続けている（Middle east respiratory syndrome. 2020,Ramadan and Shaib 2019）。SARS-CoV-1と同様に、MERSは、その神経トロピズムのいくつかの限定的な証拠を持っている。MERSはヒト神経細胞株に感染する可能性がある（Chan et al 2013）。また、感染した患者の神経症状の報告もある。Arabiら（Arabi et al 2015）は、サウジアラビアでMERS感染による運動失調、運動欠損、精神状態の変化を含む重度の神経症状を呈した3人の患者を報告した。彼らは3人の患者のうち2人から脳脊髄液を検査したが、いずれもRT-PCRでMERS陰性であった。4人のMERS患者は、感染発症から数週間後にICU関連の脱力感、感覚障害、ギラン・バレー症候群などの神経学的症状を呈したと報告されている（Kim et al 2017）。

MERSの垂直伝播を支持する現在の証拠はないが（Schwartz & Graham, 2020)MERS-CoVが母体および胎児に有害な転帰をもたらす可能性があるという限られた証拠がある。現在、妊娠中のMERS感染例は12例しか知られていない（Alfaraj et al 2019）。サウジアラビアでの5人の感染妊婦の症例報告では、感染妊婦のMERS症例死亡率は一般集団の症例死亡率とほぼ同じであるが、2/5の妊婦と4/5の乳児で死亡しており、実質的な母体および胎児の罹患率および死亡率が明らかになっている（Assiri et al 2016）。

SARS-CoV-1と同様に、妊娠中のMERS感染が子供の精神病リスクを高めるかどうかを調べるには時期尚早であるが、追跡調査も必要である。表 1

表1. 出生前感染による精神医学的転帰に関するエビデンスの所見と限界。

表1。出生前感染による精神医学的転帰の証拠の発見と限界。

5. 制限事項

前節で得られた知見と文献の限界を表1にまとめた。パンデミックに関連したウイルス性疾患と神経精神医学的転帰、特に統合失調症との関連性を検討した現在の文献には、興味深い疑問がある一方で、いくつかの限界もある。これらの限界は、過去の研究で収集されたデータの種類（生態学的なものと血清学的なもの)ヒトの神経系や免疫系に対するこれらのウイルスの影響を研究するために使用されたモデル、さらには発達中の脳と免疫系の相互作用に関する現在の知識に由来している。さらに、多くのヒトを対象とした研究の場合と同様に、潜在的な併存疾患や障害に対処することは困難である。例えば、風疹に曝露された母親との間に見られる神経発達異常の高率などです（Brown er al)。 もう一つの重要な限界は、これらの研究で十分な統計的な力を得るために必要なサンプルサイズの大きさの問題である(Cahill et al 2002)。ヒトにおける母体の免疫活性化を研究する際には、これらの限界を考慮することが重要であるだけでなく、ウイルス曝露とそれに続く精神疾患のリスクの役割を扱う将来の研究を計画する際にも、これらの限界を考慮することが重要である。

ここで検討された研究の多くは、特に初期の研究では、レトロスペクティブなデータに焦点を当てており、臨床データおよび／または血清学的な確認やウイルス力価の測定が制限されている（Babulas et al 2006,Cahill et al 2002,Suvisaari et al 1999）。重要なことは、これらのレトロスペクティブ研究は、因果関係や特定の炎症機序を証明するものではないということである。さらに、胎内でのウイルス曝露とその後の精神病性障害の診断との間の関係についての機序的証拠を提供する可能性のある発達過程、交絡因子または穏健化因子、またはバイオマーカー（すなわち、血液ベース、神経画像）に関するデータは公表されていない。さらに、この分野では、母体の曝露のタイミングや、3期ごとのリスクの違いがあるかどうかについての理解はまだ限られている(Brown et al 2000)。

これらの限界の多くは、現在のCOVID-19パンデミックの間に対処される可能性がある。妊娠中の感染の影響（すなわち、病原体、免疫・炎症反応の程度、感染のタイミング)および産後の曝露に見られる他の因子を調査するために、大規模なサンプルサイズを用いた長期的な前向き研究の必要性があり、またより大きな力が必要とされている。現在のコロナウイルスのパンデミックは、妊婦の検査率の向上により、既知の曝露を精神病リスクに結びつける機会となっている。データはプロスペクティブに収集することができ、関係する患者を画像検査、血清学的、神経認知学的、バイオマーカー研究で追跡することができるので、これまでの限界の多くに対処することができるだろう。さらに、人生の後半に精神病を発症しないようにする防御機構を理解する機会がある。また、プロスペクティブにデザインされた研究では、ストレス、精神疾患の家族歴、腸内マイクロバイオーム、社会経済的状態、医学的併存疾患などの潜在的な交絡変数をコントロールすることも可能であろう。

6. 母体免疫活性化（MIA）モデル

母体の免疫活性化モデルに関する豊富な文献が導入されていない場合、既知のウイルス曝露を持つ母親に生まれた個人の精神病リスクのレビューは不完全であろう。徹底した議論は、この主に臨床レビューの範囲を超えているが、我々は、このトピックに関する優れたレビューの数に読みを指する（アランS.ブラウンとマイヤー 2018,エスティスとマカリスター 2016,ケントナー et al 2019）。簡単に説明すると、妊婦に免疫改変剤を実験的に感染させることの倫理的限界のため、実験動物を用いたモデルは、免疫活性化の因果関係のメカニズムおよび子孫における神経精神医学的後遺症のリスクを研究するために有効であることが証明されている。ウイルス感染を模倣したポリイノシン：ポリシチジル（poly(I:C))細菌感染を模倣したリポ多糖（LPS)サイトカインそのものへの曝露など、様々な薬剤が使用されてきた。曝露の種類や投与量、タイミングを実験的に操作することで、曝露とリスクに関する様々な仮説を検証することができる。統合失調症のリスクに関しては、曝露された母親から生まれた動物は、脳形態の構造異常（Knuesel et al 2014)ドーパミン作動性トーンの変化（Meyer 2014)炎症の循環マーカーの増加（Arsenault et al 2014)樹状突起の減少（Arsenault et al 2014）など、統合失調症患者と多くの相同性のある所見を示している。2014)樹状突起棘密度の低下（Coiro et al 2015)およびセンサー運動ゲーティングの障害や注意力および作業記憶の障害、精神安定剤に対する感受性などの行動障害（Meyer 2014）などが報告されている。さらに、これらの所見のいくつかは、抗精神病薬で逆転することが示されている（Reisinger et al 2015）。疫学的文献と合わせて、これらのモデルは、ウイルス曝露の根底にある因果関係のメカニズムと、後年の神経精神医学的転帰のリスクを理解するための有用なツールとなっている。

7. SARS-CoV-2に関する現在の理解

2020年10月10日現在、米国だけで760万人以上のSARS-CoV-2感染者がおり、全世界では3,690万人以上の感染者がいる（ジョンズ・ホプキンス大学システム科学工学センター（CSSE）によるCOVID-19ダッシュボード 2020）。これらのごく一部の人が妊娠中に感染したとしても、子宮内感染者の間で神経精神医学的な後遺症が遅発するという公衆衛生上の危機は重大であり、コストもかかるだろう。この研究から明らかなことは、もし胎内感染が統合失調症スペクトラム障害の発症における真の危険因子候補であるならば、公衆衛生上の介入は統合失調症の発症率を減少させることができる可能性があり、SARS-CoV-2の時代に世界が社会的距離を実施するために取った無数の介入を補強することになるということである。

このセクションでは、SARS-CoV-2の神経トロピズムの可能性、およびSARS-CoV-2の胎内、周産期、および産後期への影響について検討する。重要なことは、この議論は包括的なものではないということである。本稿では、文献の体系的なレビューを行うことを目的としているのではなく、むしろ、統合失調症の病態生理には感染性の病因が重要な役割を果たしているという理解に基づき、SARS-CoV-2感染症における妊娠・周産期の転帰について現在知られていることを強調することを目的としている（Brown & Derkits, 2010）。SARS-CoV-2は感染した妊婦から生まれた乳児の統合失調症発症の危険因子となる可能性があるとの懸念から、母体の転帰ではなく、主に胎児と乳児の転帰に焦点を当てている。

7.1. SARS-CoV-2のニューロトロピズムの可能性

SARS-CoV-2が中枢神経系に感染する可能性があるという新たな証拠が出てきている。SARS-CoV-2患者214人のレトロスペクティブな観察的症例シリーズでは、すべての報告は主観的な患者歴であったが、36.4%が感染による神経学的症状を有していたことが明らかになった（Mao et al 2020）。SARS-CoV-2感染の他の自己報告された神経学的症状には、頭痛（n=41（Huang et al 2020）の8%、n=52（X. Yang et al 2020）の6%、n=138（D. Wang et al 2020）の6.5%、n=99（N. Chen et al 2020）の8%）が含まれている。2020）)めまい（n=138（D. Wang et al 2020）の9.4%)錯乱（n=99（N. Chen et al 2020）の9%)精神状態の変化（n=125（Varatharaj et al 2020）の31%)および嗅覚機能障害（n=50（Freni et al 2020）の92%）。Helms et al 2020）は、58人のSARS-CoV-2陽性患者のうち84%が、混乱、皮質脊髄路徴候、および激越を含む神経学的症状を有していたと報告している。

SARS-CoV-2の神経栄養症の可能性の証拠を裏付ける症例報告がいくつかある。SARS-CoV-2脳炎の2例の報告があり、いずれも鼻咽頭スワブが陽性で脳脊髄液が陰性であった（Pilotto et al 2020,Ye et al 2020）。髄膜脳炎の4例も報告されており（Bernard-Valnet et al 2020;Espíndola et al 2020,森口 et al 2020年)1例の脳脊髄液サンプルがSARS-CoV-2陽性であった（森口 et al 2020）。Brun et al 2020）は、54歳の患者におけるSARS-CoV-2に続発する急性脱髄の証拠を報告した。生後6週間の乳児1名には、SARS-CoV-2とライノウイルスの共存感染の文脈で神経症状が認められた（Dugue et al 2020）。最後に、神経浸潤の証拠はなかったが、SARS-CoV-2陽性患者の脳脊髄液中のサイトカインが上昇したという報告がある（Farhadian et al 2020）。

SARS-CoV-2の神経症状に関する報告に加えて、ウイルスの直接的な中枢神経系への侵襲の証拠が増加しているが、この作業は探索され続けており、しばしば矛盾している(Paniz-Mondolfi et al 2020; Pouga, 2020, Solomon et al 2020)。ヒト誘導多能性幹細胞（hiPSC）由来の単層脳細胞および領域特異的脳オルガノイドへの感染は、ニューロンおよびアストロサイトへの直接的な感染はほとんど見られなかったが、脈絡叢上皮細胞は強固な感染を受け、それは細胞死および転写異常の増加と関連していた(Jacob et al 2020年)。しかしながら、iPSC由来のBrainSphereモデルを使用すると、SARS-CoV-2とのインキュベーションの6時間以内に神経細胞の一部が感染し、72時間後に細胞内でウイルスが複製されることが明らかになった。感染した細胞は上清にウイルスを排出することが確認されたが、他の細胞に感染することで感染が持続するかどうかは不明である（Bullen et al 2020）。中枢神経系内に直接的な炎症過程があるという仮説をさらに裏付けるものとして、SARS-CoV-2の確定診断を受けた患者において、18F-FDG PETにより特徴づけられた嗅覚回およびその他の脳領域の持続的な代謝低下の2例の報告がある（Guedj et al 2020）。

SARS-CoV-2の神経侵入のいくつかの提案されたメカニズムには、神経組織の直接感染、サイトカイン誘発性の透過性増加に伴う血液脳関門を介した二次的な拡散、低酸素誘発性脳浮腫、ACE-2（アンジオテンシン変換酵素2）神経細胞の発現-肺へのウイルス侵入に重要な受容体-、および他の可能性のあるメカニズムのうち、結合、脳出血、または脳血管事故の結果として起こりうる血液脳関門の障害が含まれる（Baig er al 2020; Baig & Sanders, 2020; Z. Li et al 2020; Toljan, 2020; Wu, Xu, er al)。) 特に、SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入がACE-2の結合を介して行われることを示す証拠が増加しており、新しい研究は、同様のメカニズムが、嗅覚回および腸球回において中枢神経系で発現されることも実証されている受容体であるニューロピリン-1受容体（NRP1）を介して嗅覚上皮で起こることを示唆している（Davies et al 2020）。読者は、これらのメカニズムの詳細な議論については、他のレビューを参照されたい(Wu, Xu, et al 2020; Z. Li et al 2020)。

SARS-CoV-2は、急性虚血性脳卒中および前頭側頭部低灌流を含む脳血管異常に関与している（Helms et al 2020;Merkler et al 2020;Oxley et al 2020）。SARS-CoV-2の脳血管合併症は、これらの患者におけるその後の神経精神病理学的病理学の懸念を提示しているが、急性虚血性脳卒中の証拠は、我々の知る限りでは、SARS-CoV-2の可能性のある神経栄養学の支持を提供しておらず、したがって、ここでは脳血管合併症を取り上げない。SARS-CoV-2の神経トロピズムの徹底的なレビューについては、Aghagoli et al 2020）を参照されたい。

7.2. SARS-CoV-2 の胎内、周産期、および産後

多くの人の間で残っている疑問の一つは、母体のSARS-CoV-2感染が胎児の脳の発達にどのように影響するのかということである。まず、これまでに何人の妊婦がSARS-CoV-2に感染しているのか。2020年10月8日現在、米国の妊婦におけるSARS-CoV-2の確認症例は25,351例である（Data on COVID-19 during Pregnancy, 2020）が、検査の不足、無症状患者の有病率、報告されたデータがないことを考えると、これは過小評価である可能性が高いが（Arons er al 2020,Bai et al 2020;ジョンズ・ホプキンス大学のCenter for Systems Science and Engineering（CSSE）によるCOVID-19 Dashboard 2020;Emanuel et al 2020,Gandhi et al 2020）。ここでは、SARS-CoV-2の産内、産後、および産後の期間への影響を探る。読者は、完全なレビューについては、Allotey et al 2020およびWastnedge et al 2020を参照されたい。

幸いなことに、妊娠中の母親は、特にSARS-CoV-1およびMERSと比較して、SARS-CoV-2による分娩内合併症をほとんど経験していない（Dashraath et al 2020,Khalil et al 2020;Y. Liu et al 2020;Schwartz 2020）。また、SARS-CoV-2による胎児の胎児期内合併症の報告は非常に少ないが、妊娠中の感染者55人のうち、9%に子宮内発育制限があった（Dashraath et al 2020）。胎児の胎児の胎児期内合併症の理解は、妊娠中の母体の曝露時期を決定することが困難であることによって複雑になっており、曝露時期別に分類した胎児と母体のデータをより強固に収集することが有益である（Allotey et al 2020）。

分娩内期間中の羊水およびその他の組織サンプルの検査では、相反する証拠が得られている。第2期のSARS-CoV-2陽性患者2人は羊水中のウイルス粒子の検査で陰性であった（Yu et al 2020）。しかし、Vivantiらは、膜の破裂前に羊水が陽性であったSARS-CoV-2陽性患者の症例を報告しており、その後、胎盤組織および胎児の鼻咽頭および直腸スワブでウイルスが検出された（Vivanti et al 2020）。

無視すべきではない顕著で一貫した胎内変化の一つは、パンデミック前のレベルと比較してパンデミック中の妊婦における不安および抑うつの発生率が全体的に増加していることである（Berthelot et al 2020）。我々が知っているように、これらの母親の神経精神症状は、遅発性の神経精神医学的後遺症につながる胎児の発育に影響を及ぼすことが繰り返し示されている(Glover, 2011, Wu et al 2020)。

Dashraathら（Dashraath et al 2020）は、免疫学的表現型の違いが、母体のSARS-CoV-2感染がSARS-CoV-1およびMERSよりも重症度が低いと思われる理由を説明しうることを示唆している。第一に、SARS-CoV-1感染の間、母体免疫には炎症性Th1細胞表現型へのシフトがあった（C. K. Wong et al 2004）。第二に、SARS-CoV-2は（少なくともこれまでのところ)バランスのとれた炎症性Th1細胞表現型と抗炎症性Th2細胞表現型をもたらした（Huang et al 2020）。免疫表現型のこの違いは、おそらくSARS-CoV-2に感染した女性がSARS-CoV-1またはMERSに感染した女性と相対的に報告された症状の軽度化と合併症の少なさを説明することができるだろう（Al-Tawfiq, 2020, Dashraath et al 2020）。

出産は、母親のSARS-CoV-2感染によってどのような影響を受けてきたか。55人の患者のうち、母体SARS-CoV-2感染の設定では43%が早産であったのに対し、SARS-CoV-1およびMERsではそれぞれ25%および27%であった（Dashraath et al 2020）。対照的に、Z. Yangら（Z. Yang et al 2020）は、114人の妊娠患者のサンプルサイズで21.3%の早産率を報告している。SARS-CoV-2陽性の妊婦385人の報告をまとめた大規模なレビューでは、出産した252人（65.5%）のうち、15.5%が早産で、69.4%が帝王切開であったことがわかった（Elshafeey et al 2020）。より大規模で最近のレビューでは、SARS-CoV-2に感染した女性の早産のオッズは、感染していない妊婦のオッズの3倍であった（n=339,2研究、95%CI 1.16-7.85）（Allotey et al 2020）。重要なことに、これらの妊婦の中には早産に寄与する可能性の高い併存疾患を有していたものもあり（Chen et al 2020年)最近ではSARS-CoV-2の妊婦における早産の発生率の増加は認められないという研究もある（Ahlberg et al 2020）。そうであっても、SARS-CoV-2が早産に及ぼす影響を無視してはならないが、特にSARS-CoV-2は人生の後半に精神疾患を発症するリスクと関連しているので（JOHNSON and MARLOW 2011,Nosarti et al 2012)早産に及ぼす影響を無視してはならない。現在のところ、データは第3期に感染した患者のみを対象としている。したがって、母体のSARS-CoV-2感染は早産の独立した予測因子である可能性があるが、第1期および第2期に感染した患者に関する追加データが必要である（Mehan et al 2020）。妊娠および出産が妊婦のSARS-CoV-2症状およびコンピュータ断層撮影（CT）所見を悪化させるように見えるかどうかについては、相反する証拠が存在する（D. Liu et al 2020;Z. Yang et al 2020）。数多くの研究で変化がないことが示されたが、メタ分析では、SARS-CoV-2に感染した妊婦は、非妊婦と比較して発熱と筋痛の症状が少ないことが報告された。しかし、より少ない症状を報告したにもかかわらず、陽性の妊婦は集中治療室への入院や侵襲的人工呼吸を必要とする可能性が高かった（Allotey et al 2020;Dashraath et al 2020）。胎盤血管系の異常および炎症は、SARS-CoV-2患者において指摘されている（BaergenおよびHeller 2020,Hosier et al 2020,Shanes et al 2020）。2つのグループが、垂直伝播の徴候のないSARS-CoV-2患者で陽性の胎盤スワブを報告しているのに対し（Ferraiolo et al 2020;Hosier et al 2020年)1つのグループが、新生児で陽性の鼻咽頭スワブおよび直腸スワブを伴う陽性の胎盤スワブを報告している（Vivanti et al 2020）。ヒトの母乳中に存在するSARS-CoV-2の2例が報告されているが、ヒトの母乳を介してウイルスが感染するという証拠は現在のところない（Groß et al 2020）。

SARS-CoV-2の垂直伝播の可能性のある症例報告はほとんどない（表2）（Allotey et al 2020;Dashraath et al 2020,Knight et al 2020）。特筆すべきは、中国の武漢で、感染した女性から生まれたSARS-CoV-2に対するIgM抗体を有する新生児の症例があったことである（Dong et al 2020）。妊娠した母親の膣分泌物はRT-PCRでSARS-CoV-2に対して陰性であったが、RT-PCRでは鼻咽頭スワブが陽性であり、IgM抗体とIgG抗体が上昇していたことが判明した。生後2時間でIgM、IgG、インターロイキン（IL）-6,IL-10が上昇していた。生後 2 時間から 16 日間の鼻咽頭スワブ 5 本すべてが陰性であった。H. Zeng et al 2020）はまた、新生児におけるIgMおよびIgG抗体の上昇例を報告している。重要なことに、IgM抗体は胎盤を通過しないため、IgM抗体の存在は胎内感染の証拠である（Burrell et al 2017））。これらのグループは、鼻咽頭スワブRT-PCR検査が100%の感度を有していないことを認めているが、新生児の陰性スワブについては説明をしていない。

表2. SARS-CoV-2の妊婦における胎児の転帰の報告の抜粋

‘また、膜が破裂する前に陽性の羊水が見つかった

*出産した妊婦における50の検査室で確認されたSARS-CoV-2症例。このグループはまた、SARS-CoV-2の49人の妊婦を「臨床的に診断」したが、これらの女性はこの表から除外された。

** 2人は、母乳育児を含め、マスクのないSARS-CoV-2陽性患者と接触していた。

***新生児は生後36時間で検査され、出生後に分離された

^新生児は生後36時間でテスト済み

^^生後2日目までテストされていない

-記載されていないが、すべての乳児は妊娠後期に出産した

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L. Zeng et al 2020）は、垂直伝播の可能性がある3例を報告している。この研究は、他の研究（S. Wang et al 2020;Yu、Li、Kang、Xiong et al 2020;Yu、Li、Kang、Zeng et al 2020）の中でも、生後2日目まで新生児の鼻咽頭スワブ検査を取得しておらず、非母性感染源、または産後の母性感染源の機会を提供している。この研究は、症例報告とコホート研究の間の矛盾を浮き彫りにしている;出生直後に新生児を検査する研究もあれば、数時間、あるいは数日待つ研究もある。

幸いなことに、感染した母親から生まれた未感染の赤ちゃんの多くの報告もある（H. Chen et al 2020;S. Chen et al 2020;Y. Chen et al 2020;Cooke et al 2020;Khan et al 2020;Y. Li et al 2020;Y. Li et al 2020;Y. Li et al 2020;Y. Li et al 2020;Y. Li et al 2020;Y. Li et al 2020;Y. 2020; Y. Li et al 2020; P. Liu et al 2020; W. Liu et al 2020; Lu et al 2020; Marín Gabriel et al 2020; Peng et al 2020; Pereira et al 2020; Qiancheng et al 2020; Yan et al 2020。Yang et al 2020;Zhu et al 2020）。) Elshafeey et al 2020）しかしながら、SARS-CoV-2感染者の帝王切開や早産の発生率が懸念されている（表1）（Della Gatta et al 2020,Della Gatta et al 2020年。2020）なので、RT-PCR所見が陽性であった新生児はほとんどいないが（Elshafeeyらでは1.6%、Knightらでは5%)研究者は、不必要な帝王切開や早産の発生率の増加による神経精神医学的転帰の可能性を考慮する必要がある（Allotey et al 2020;Elshafeey et al 2020,Knight et al 2020;T.Zhang et al 2019）。また、SARS-CoV-2 RT-PCRのための新生児鼻咽頭スワブの特異性および感度に関する文献が今日まで存在しないことに注意することも重要である。

8. SARS-CoV-2 への影響

ウイルスのパンデミックやパンデミックは、独自の大規模なサンプルサイズを利用して出生前感染と統合失調症スペクトラム障害との関連性を調査する上で説得力のある機会を提供している。初期の生態学的研究ではこのような関連性が示唆されていたが、重要な研究の限界がこの研究の一般化を妨げていた。出生コホート研究はこれらの弱点の多くを克服しており、出生前感染と統合失調症スペクトラム障害との関連性についてより説得力のある証拠を提供している;しかしながら、多くの研究では血清学的および臨床的に感染が確認されていないことが、（その可能性の高い）小さな効果量をさらに希釈している可能性がある。この研究と並行して、母体の免疫活性化が統合失調症で観察される表現型に類似した異常な神経発達と行動プロファイルをもたらすことが前臨床モデルで示されている。

現在進行中の世界的なウイルスのパンデミックに直面している中で、このような説得力のある図1の証拠があることを考えると、厳密な研究デザインと機会を利用して、統合失調症の発症における出生前感染のリスクをよりよく評価する義務が科学界には存在している。このような研究は、これまでの世界的な保健危機では十分に開発されておらず、縦断的な分析に利用できるようなユニークで信頼性の高いリスクのある集団が存在することはほとんどない。この表現型の理解を決定的に高めるためには、複数の戦略、特に質の高いセンチネルサーベイランスと母親の血清有病率調査が必要である。これには、血清学、発熱プロファイル、炎症性サイトカインパネル、胎盤サンプル、膣スワブ、そして重要なことに、子宮内の神経発達の過程で変化する感染性バイオマーカーと炎症反応バイオマーカーのレベルのタイムラインの定性的および定量的測定の両方が理想的に含まれる。母親から生まれた子供もまた、ウイルス後のパンデミックから出現した認知および行動の表現型をよりよく理解するために、血清学および臨床感染の質的および量的測定、ならびに神経認知検査、画像化、および継続的なバイオメトリクスを受けるべきである（Buekens et al 2020）。統合失調症を発症した人と発症していない人を比較した分析は、統合失調症の理解を深めるために利用することができる。

図 1.

神経向性とSARS-CoV-2の垂直伝播の可能性を支持する証拠が増えている。パンデミックに関連した疫学的データと母体の免疫活性化モデルは、胎内でのウイルス病原体への曝露と炎症が、統合失調症などの神経精神疾患のリスクを増加させることを示している。したがって、現在のパンデミックは統合失調症の神経発達を研究する新たな機会を提供しており、曝露変数や脳形態を研究し、発達過程における症状のサーベイランスの増加を利用する機会が増えている。

他の感染症の既往歴、家族歴、産科合併症、社会経済的地位、人種・民族、出生前ケアへのアクセスなど、多くの潜在的な交絡因子を考慮しなければならないが、妊娠中のストレスの影響についての理解を深めることは、このパンデミックの真の影響を理解する上で重要である。編集者への手紙の中で、（Barišić et al 2020）は、妊娠中のストレスは「催奇形性として概念化されている」こと、そして、妊娠中のストレスについて妊婦を評価し、ストレス予防を奨励すること、また、妊娠中に大きなストレスに耐えた女性から生まれた子供の神経発達を追跡することが重要であることを再認識した（Barišić, 2020）。興味深いことに、戦争と飢饉の両方が統合失調症の発生率の増加と関連している(St Clair et al 2005; E. S. Susser & Lin, 1992)。現在進行中のパンデミックが、前例のない失業率や社会的孤立など、国家的、世界的に相当なストレスを引き起こしていることは疑いの余地がなく、この研究を進める上では、これらのストレス要因を注意深く考慮し、コントロールする必要がある。

SARS-CoV-2パンデミックに関連するさらなるユニークな障壁には、無症候性の感染率が高いことを考えると、リスクとなりうる無症候性で血清学的に陽性の女性の暗示が含まれている（Gao er al)。 このことは、特にこの脆弱な集団における普遍的な検査の重要性を強調している。大量の無症候性保菌者は、対照群の慎重なリクルートも必要である。これには、検査が陰性であることが知られている母親からの出生を含めることもできるが、米国では検査を取り巻くハードルが現在進行中であることを考えると、このシステムは大きな誤差をもたらす可能性がある。診断のための現在のゴールドスタンダードは、呼吸器検体を用いたリアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（rRT-PCR）ベースのアッセイである。血清学的検査法が登場してきているが、CDCとFDAは共にその継続的な矛盾を警告している。あるいは、以前に収集したコホートデータからコントロールデータを外挿することもできるが、母体の表現型を解明する目的でコントロールデータをプロスペクティブに収集することには大きな利点がある。

このような脳オルガノイド（器官のような）培養物から出現した有望な研究など、ますます複雑な前臨床モデルでは、並行して確認研究は、同時に統合失調症の表現型に寄与する生化学的神経障害を明らかにすることができるトランスレーショナルアプローチを可能にする。脳オルガノイドモデルは、ヒト多能性幹細胞に由来する三次元培養物であり、精神神経障害や治療法をモデル化した深層研究のための計り知れない機会を生み出している。H. Wang, 2018）。げっ歯類や非ヒト霊長類のような先行モデルの使用は、統合失調症の表現型の私たちの理解に大きな進歩をもたらし続けているが、ヒトの脳のユニークな複雑さは、先行モデルを、比較すると、はるかに正確な近似値ではないように見える。ヒトの脳オルガノイドモデルは、最近、神経精神疾患のメカニズムの基礎となる異常な神経発達のいくつかの理論を確認するために使用されており、これには、シグナル分子カスケードと因子、結合タンパク質複合体、双極性障害、自閉症、統合失調症、およびうつ病に関連しているように見える細胞株集団が含まれている(H. Wang, 2018)。ジカウイルスで行われたような脳オルガノイドモデルを用いた前臨床研究は、先天性ZIKV感染の重要な神経学的転帰として小頭症を同定することができ（Wells et al 2016)COVID-19母体感染に関する更なる研究だけでなく、他の母体ウイルス感染の脳への影響を理解するための研究にも将来的に応用できる可能性がある。母体の炎症と免疫応答は、脳とモデルに病原性のウイルスの障害から分離することができ、脳の発達に免疫と病原体の相互作用の現代的な理解を進めるために比較した。脳の発達の間にウイルス病原体や免疫活性化の障害のタイミングは、より正確に測定し、これまで以上に広範囲に研究することができる。

9. 結論

SARS-CoV-2のパンデミックは世界的に大きな影響を与え、21世紀には前代未聞のウイルス感染率をもたらした。ウイルス性パンデミックとその結果としての統合失調症スペクトラム障害のリスクとの関係を明らかにする研究は以前から行われてきたが、この研究は主に疫学的研究と出生コホート研究に限定されており、最近になって脳オルガノイドモデルを含むいくつかの前臨床モデルが登場したばかりである。現在のウイルス感染率の高さから、大規模なサンプルサイズを利用して、統合失調症障害や精神病のリスクにおけるウイルス免疫活性化や神経発達の異常の原因となるメカニズムをよりよく理解する機会を得ている。このような精神医学的現象に対する理解を深めることは、将来の世代におけるこれらの疾患の影響を軽減する機会にもなる。