Potential and Challenges for the Clinical Use of d-Serine As a Cognitive Enhancer

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5807334/

 

要旨

ラット脳での発見から25年を経て、d-セリンはNMDA-グルタミン酸受容体への作用を介して、シナプス可塑性と認知過程の調節因子として認識されている。

重要なことに、認知機能障害は統合失調症、アルツハイマー病、うつ病、加齢などの疾患の中核的な特徴であり、NMDA-グルタミン酸受容体の障害と関連している。d-セリン経路は、認知障害やこれらの疾患と関連しており、そのため、d-セリンシグナル伝達が診断や治療に果たす役割を探るための研究が盛んに行われている。

それにもかかわらず、新しい治療法が臨床に取り入れられるまでには至っていない。そこで、本レビューでは、d-セリンの薬物動態、考えられる副作用、そのレベルを調節するための他の戦略、効果を高めるための他の治療法との併用など、今後の研究で解決しなければならない多くの疑問を取り上げたいと思う。

キーワード

認知機能向上剤、バイオマーカー、安息香酸ナトリウム、d-アミノ酸酸化酵素、グリシン

序論

橋本らは画期的な研究で、げっ歯類の脳に相当量のd-セリンが存在することを発見した(1)。翌年には、ヒトの脳にもd-セリンが高濃度に存在することを報告した(2)。興味深いことに、その後、大脳皮質、海馬、扁桃体、網膜などのN-methyl-d-aspartate receptor（NMDAR）が高濃度に存在する脳領域にd-セリンが濃縮されていることが示された（3）。

Woloskerら（5）がl-セリンのラセミ化を介してd-セリンの内因性源としてセリンラセミ（SR）を同定するまで、哺乳類のd-アミノ酸の供給源は、食事や腸内細菌（4）に起因していた。セリンラセミはアストロサイトにのみ存在すると最初に報告された(5-8)が、その後の研究により、セリンラセミは神経細胞にも存在することが示された。Kartvelishvilyら(9)は、ラット前脳の神経細胞でセリンラセミが強固に染色され、神経細胞の一次培養でd-セリンが合成されることを実証した。さらに、in situハイブリダイゼーションを用いた研究では、セリンラセミ mRNAがラットの脳神経細胞で優勢に発現していることが確認された(10)。神経細胞での発現が優勢であることを確認した別の研究グループは、マウス前脳のグルタミン酸ニューロンとGABAニューロンにはセリンラセミが存在するが、アストロサイトには存在しないことを発見した(11)。

さらに最近の研究では、Benneyworthら（12）は、グルタミン酸ニューロンに特異的にセリンラセミをノックアウトすると、セリンラセミの発現が60%減少することを観察した。一方、アストロサイトでのノックアウトでは、セリンラセミの発現が10%程度減少したが、残りのセリンラセミ（～30%）は他のタイプのニューロンに帰属した。重要なことに、マイクロダイアリシスを用いた生体内試験での研究では、ニューロンがd-セリンを放出することが示された(13)。最後に、d-セリンとセリンラセミは、マウスとヒトの脳では、アストロサイトではなくニューロンに局在している(14)。d-セリンの分解は、フラビン依存性酸化酵素であるd-アミノ酸オキシダーゼ(DAAO)によって達成され、その結果、過酸化水素、ヒドロキシプルビン酸、アンモニアが生成される(15)。DAAOは特に後脳に多く存在するが、大脳皮質や海馬にも存在し、グリア細胞やニューロンにも存在する(15)。

d-セリンとNMDARの脳内局在が重複していることから、両者の機能的関係の可能性についての研究に拍車がかかった。NMDARは、アゴニストの結合だけでなく、シナプス後膜の脱分極を必要とし、Mg2+による受容体の遮断を妨げるため、偶然の検出器として機能する。NMDARは、3つのサブユニット、GluN1,GluN2,およびより一般的にはGluN3の多くの構成によって構成される可能性がある四量体イオンチャネルである(16)。活性化されるためには、NMDARは、GluN2サブユニットへのアゴニストであるグルタミン酸とGluN1へのコアゴニストであるグリシンの同時結合を必要とする。NMDAR の活性化にはこの結合が重要であるが、その後の研究により、d-セリンはコアゴニスト部位への結合と受容体の刺激の両方において、より強力であることが示された(17)。さらに、d-セリンの枯渇はNMDAR活性(18)と長期増強(LTP)を低下させ、学習や記憶に関連するシナプス可塑性の一形態である(19)と、シナプス可塑性へのd-セリンの関連性は、異なる脳領域で実証されている(7, 20, 21)。

LTPへのd-セリンの貢献、およびLTPが学習と記憶の基礎となる重要なメカニズムと考えられているという事実を考えると(22)、それは研究が学習と記憶プロセスへのd-セリンの重要性を確認したとき、それは驚きではなかった。例えば、セリンラセミの遺伝的不活性化（23）とd-セリンのレベルを減少させる急性ストレスプロトコル（24）は、認知障害をもたらする。重要なことは、グリシン調節部位が生体内で飽和していなかったことを発見したことである（25)外因性のd-セリンの投与が認知増強剤として作用するかどうかについての調査を促した。驚くべきことに、ラットに腹腔内投与されたd-セリンは海馬のNMDAR活性化を増加させ(26)、ラットでは社会的記憶を改善し(27)、マウスでは認識と作業記憶を改善した(28)。現在、いくつかの動物実験で、d-セリンの認知促進剤としての可能性が確認されており、前臨床モデルでの治療の可能性も確認されている。ここでは、潜在的な副作用や有効性を高めるための戦略を含め、さまざまな脳障害や加齢に伴う認知機能低下におけるd-セリンの認知増強特性の有用性についてのエビデンスをレビューする。

統合失調症

統合失調症は、陽性症状（幻覚や妄想）と陰性症状（無気力や自暴自棄）を特徴とする重度の神経精神疾患である。あまり知られていないが、統合失調症患者のほとんどが認知障害も呈しているという事実がある(29)。重要なことは、認知障害の程度が患者の日常生活機能の最も優れた予測因子であるということである(30-32)。興味深いことに、統合失調症では、認知に重要な多くの神経伝達物質系、例えばドーパミン作動系、グルタミン酸作動系、コリン作動系、セロトニン作動系などが変化していることがわかっている。これらの神経伝達物質系は、統合失調症の認知機能を高めるために評価されているほとんどの化合物の標的となっているが、臨床使用が承認されている化合物はない。

グルタミン酸NMDARは統合失調症では低活性である可能性があることを示す証拠が蓄積されている。健康なヒトボランティアを対象とした先駆的な研究では、異なる種類のNMDAR拮抗薬を投与すると、統合失調症に似た表現型が誘導されることが示されている(33, 34)。さらに、NMDARアンタゴニストであるフェンシクリジンは、無投薬の統合失調症患者において陽性症状を引き起こし、認知機能を悪化させることが示されている(35)。興味深いことに、Steinerら（36）は、統合失調症の急性期患者の血清中にNMDAR抗体の有病率が高いことを発見し、NMDARサブユニットの多型が統合失調症と関連していることを明らかにした（37）。最後に、最近の研究では、統合失調症患者の後側前頭前野の死後標本でNMDARサブユニットのタンパク質レベルが低下していることが示された(38)。

前述したように、d-セリンはNMDARの最も強力な内因性コアゴニストである。驚くべきことに、d-セリンレベルが低下した遺伝モデルマウスでは、感覚運動ゲーティングや記憶障害(23, 39)、BDNFの発現低下(40)、脳室肥大(41)など、統合失調症の多くの側面が再現されている。特筆すべきは、統合失調症患者の血液、脳脊髄液（脳脊髄液)死後の脳組織でd-セリン濃度の低下が認められたことである（42-45）。統合失調症患者のd-セリン濃度の低下は、DAAOの活性化因子と考えられるG72の濃度上昇と関連している（46-49）。そのため、統合失調症患者の大脳皮質や小脳の死後標本でDAAOの活性の増加が認められている(50, 51)。否定的な所見も報告されているが(52)、最近のメタアナリシスでは、統合失調症患者の血中d-セリン濃度が低下していると結論づけられている(53)。

統合失調症ではd-セリンが減少している可能性があり、統合失調症の影響を受ける多くの脳内プロセスに関与していることを考慮して、抗精神病薬の追加療法としての有効性がいくつかの研究で評価されている。一般的には安全であるが、d-セリンの腎毒性が懸念されている（「副作用」を参照）。しかし、統合失調症を対象とした最初のd-セリンのプラセボ対照試験では、30mg/kgで陽性、陰性、認知症状の改善が観察されたことから、これまでに試験された用量は30と60mg/kgに収束しているようである(54)。しかし、この用量では一貫性のない結果が得られている一方で、60mg/kg以上の用量では、慢性患者（55,56）や前駆症状のある患者（57）において、治療的改善が繰り返し認められている。実際、最近のメタアナリシスでは、抗精神病薬にd-セリンを添加すると陽性症状と陰性症状が改善することが示された(53)。

脳内のd-セリンの利用可能性を高めるもう一つの潜在的な戦略は、DAAOによる分解を減少させることである。しかし、DAAOは中脳、髄質、小脳、小脳で主に発現し、基質に対する親和性が相対的に低いことから、統合失調症の認知や症状に関連する脳の領域におけるd-セリンの利用可能性の制御におけるDAAOの生理的役割に反論する著者もいる(58)。しかし、いくつかの証拠から、DAAOが前脳におけるd-セリンの利用可能性を制御する役割を果たしていることが示唆されている。DAAO阻害薬を全身投与するとラット大脳皮質のd-セリン量が増加し（59)DAAOノックアウトマウスの大脳皮質と海馬のd-セリン量が増加することが2つの研究で明らかになった（60,61）が、他の研究ではこれらの知見を再現できなかった（62,63）。認知調節におけるDAAOの生理学的役割についてのさらなる証拠として、DAAOノックアウトマウスの学習能力の向上が挙げられる（64,65）。最後に、ある臨床試験では、DAAO阻害薬である安息香酸ナトリウムが慢性統合失調症患者のいくつかの症状と認知を改善した(66)。

他の研究では、他の内因性NMDARコアゴニストであるグリシンに焦点を当てた。少量のサンプルを用いた初期の研究では、グリシンの高用量（250mg/kg以上）で統合失調症患者の行動症状の重症度が低下することが明らかになった（67, 68）。グリシンは血液脳関門を容易に通過しないため、グリシンの臨床使用には高用量が必要であり、そのためグリシンの再取り込みを阻害することで細胞外グリシン濃度を高める薬剤の研究が活発化した。そのため、初期の小規模サンプルを用いた研究では、グリシン取り込みトランスポーター1（GlyT1）の阻害薬であるサルコシンを慢性的に投与すると、統合失調症患者の症状が全般的に改善することが明らかになった（69, 70）。Bitopertinは最初の特異的GlyT1阻害薬であり、第II相試験でその可能性が示された(71)が、その後の試験では主要転帰において有意な改善は認められなかった(72)。統合失調症におけるGlyT阻害の有効性の欠如を解釈する際には、電気生理学的データから、グリシンはd-セリンとは対照的に、LTPに必要とされないシナプス外NMDAR受容体に主に作用することが示されており、これがグリシンレベルの増強による認知効果を低下させる可能性があることを強調しておくことが重要である(73)。したがって、統合失調症の新しい治療法を開発するためには、d-セリンレベルの増強がより適切なアプローチであると考えられる。実際、最近の研究では、慢性的なd-セリンまたはビトペルチンのミスマッチ否定性（類似の刺激の連続の中の奇数刺激に対する事象関連電位）と臨床症状への影響を比較した。一方、ビトペルチンはこれらの指標のいずれにも変化を示さなかった(74)。

この時点での重要な問題は、d-セリンの添加でこれまでに見られた改善が実際に効果をもたらすかどうかということである。これは一般的に調査されていないが、それは臨床現場でのd-セリンの使用のためのケースを作るために重要な知見であろう。対照的に、安息香酸ナトリウムによるDAAO阻害によりd-セリンレベルを増加させると、QOLとClinical Global Impressionが改善されることが示された(66)。興味深いことに、最近の研究では、安息香酸ナトリウムとGlyT1阻害薬サルコシンの併用は統合失調症患者の認知とグローバルな機能を改善するが、サルコシン単独では効果がないことが明らかになった(75)。しかし、安息香酸ナトリウム単独投与の患者群がないため、2つの化合物の相乗効果があったのか、それとも安息香酸ナトリウムのみからの効果なのかは不明である。

また、どのような因子がd-セリンと相性が良いのか、悪いのかを考慮することも重要である。例えば、他の抗精神病薬と比較してクロザピンと併用した場合、d-セリンは有効ではないという証拠がある(76)が、これはおそらくクロザピンの作用機序にはd-セリン遊離の増加が含まれているからであろう(77)。実際、統合失調症患者におけるクロザピン治療は、血漿中のd-セリン濃度をl-セリンよりも上昇させることがある(78)。逆に、d-セリンはd-セリンシグナル伝達が低下している証拠がある患者のサブグループに使用すると、より良い転帰につながる可能性があるという仮説を立てるのは妥当である。

d-セリンはまた、認知訓練や職業訓練など、統合失調症の認知を改善するための他の戦略の有効性を高めるのにも有用であろう。我々の知る限りでは、これは一度しか試みられていないが、著者らは40時間のコンピュータによる認知訓練と一緒にd-セリンを使用しても、訓練のみの場合と比較して何の利点も見いだせなかった(79)。しかし、プラセボは顕著な効果を示したことは注目に値するが、これは治療特異的な改善を曖昧にしている可能性があり、この研究で使用された30mg/kgのd-セリンの用量は統合失調症の認知改善には効果がないことが以前に示されている(55)。最後に、d-セリンは半減期が約4時間と短く(24, 55)、1日1回の投与で血中濃度が大きく変動することが予想されるため、薬物動態が重要な役割を果たす可能性がある。おそらく、認知訓練と同時にd-セリンの増加を持つことはより有利であろう。動物研究は、この問題を具体的に調査し、d-セリンの有効性を高める方法についての貴重な洞察を提供することができる。類似のアプローチとして、部分的なNMDARアゴニストであるd-サイクロセリンが試みられている。ある研究では、d-サイクロセリンの投与（週に1回）と認知訓練（聴覚弁別訓練）を併用すると、訓練された訓練ではより良いパフォーマンスが得られたが、訓練されていない他の認知課題にはその効果が移転しなかったことが明らかになった（80）。著者らが論じているように、d-cycloserineは耐性を起こしやすいという欠点があり、慢性的な治療での治療効果を阻害する可能性がある。しかし、この研究は、訓練中に強化されたパフォーマンスは、訓練されていない認知課題への利益の移転を強化するのに十分ではないことを示しているので、重要である。

さらに、統合失調症の患者は一般的に失業していたり、教育を受けていなかったりと、十分な認知刺激が得られない環境で生活していることを心に留めておくことが重要である。神経可塑性を高めるためにd-セリン経路を刺激するだけでは、患者の生涯を通じて形成された不適応な神経回路を変えるには十分ではないかもしれない。そのため、統合失調症の場合には、d-セリンシグナル伝達を増加させる治療法と、認知訓練などの学習経験を与える治療法を併用することで、より適応的な神経回路の形成を誘導することができるのではないかと考えている。

加齢に伴う認知機能の低下

ここ数十年で世界人口の平均寿命が劇的に伸びている。その結果、高齢者の数の増加は世界的な現象であり、公衆衛生上の課題となっている。加齢は多くの疾患の重要な危険因子であるが、そうでなくても「健康な」高齢者であっても、加齢に伴う認知機能の低下を示すことがある(81)。加齢は、処理速度(82)、記憶(83)、学習(84)、作業記憶(85)、実行機能(86,87)など、多くの認知領域の低下と関連している。重要なことに、視覚処理（88)ゲシュタルト検出（89)音声処理（90）などの感覚入力の一次処理においても低下が認められている。情報の低次処理（ボトムアップ）の低下が高次処理（トップダウン）の低下に寄与している可能性がある。

加齢に伴う認知機能の低下は、生活の質の低下、自立性の低下(91)、転倒の発生率の増加(92, 93)と関連しているため、高齢者では重要な意味を持つようになる。移動は高齢者の生活の質の重要な側面であり、認知機能の低下は運転能力を妨げ、社会活動や自立性に影響を与え、抑うつ症状をさらに助長する(94)。私たちのペースが速く複雑な世界での歩行には注意が必要であるため、高齢者の認知機能の低下が歩行の安定性や転倒と関連しているのは当然のことである(95)。認知と生活のさまざまな側面との関連性から、加齢に伴う認知機能の低下の背景を理解し、予防のための新しい戦略を開発することが不可欠である。

加齢に伴う認知機能の低下に関連する分子基盤を見つけるための努力として、げっ歯類を用いた研究では、加齢が海馬におけるLTPの大きさの減少と関連していることが明らかにされている。いくつかの研究では、NMDARの活性化の加齢による低下が海馬のd-セリンレベルの低下と関連していることが明らかにされている(97, 98)が、これはセリンラセミ発現の低下によるものと考えられる(99)。また、高齢の LOU/C/Jall ラットでは、加齢に伴う記憶障害に抵抗性がある(100)が、加齢に伴う d-セリンレベルの低下や セリンラセミ 発現の低下は認められない(99)。最後に、我々のグループは、健常者の血漿中d-セリン濃度と年齢との間に負の関係を観察した(45)。これらの研究をまとめると、d-セリンの加齢による減少が認知機能低下の進行に寄与している可能性が示唆される。

これらの知見は、NMDARの活性を高めることが加齢に伴う認知機能低下の治療に有効である可能性を示唆している。したがって、d-セリンの投与は、高齢のげっ歯類の認知を改善し、シナプス可塑性の加齢に伴う低下の多くを修正することが示されている(101)。臨床的な観点からは、最近の二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験において、我々のグループは、d-セリン30mg/kgを急性経口投与すると、高齢者において空間学習と問題解決は改善されたが、作業記憶、視覚注意力、認知柔軟性は改善されなかったことを強調することが重要である(102)。今後の研究では、d-セリンの高用量投与により高い効果が得られるかどうか、そして重要なことは、慢性的な治療が忍容性があり、生活の質の向上や転倒回数の減少などの実生活での効果が得られるかどうかを調査すべきである。

アルツハイマー病（AD）

アルツハイマー病は、世界の65歳以上の成人の6%以上が罹患する慢性的かつ進行性の神経変性疾患であり(103) 2015年の世界経済コストは8,180億ドルと推定されている(104)。病態生理学的には、シナプス毒性、細胞外βアミロイド（アミロイドβ）凝集体および細胞内神経線維の蓄積、神経膠原病、ニューロンの喪失、および脳の萎縮が関与している（105）。シナプスの喪失はアルツハイマー病の病態生理に決定的に関与しており、証拠はグルタミン酸機能障害の原因となる可能性のある役割を示している。

NMDARの活性化は、受容体の細胞内の位置に応じて異なる効果を有する可能性がある。LTPはシナプスNMDARの活性化に依存するが、シナプス外またはシナプスNMDARの過剰な活性化は細胞内Ca2+レベルを高くし、細胞死を引き起こす可能性があり、これは興奮毒性と呼ばれる現象である(73)。このため、グルタミン酸の細胞外レベルの厳密な調節が重要である。アストロサイトは、さまざまな種類のナトリウム依存性興奮性アミノ酸トランスポーターを介して細胞外空間からグルタミン酸を取り込み、グルタミン酸はグルタミン合成酵素によってグルタミンに変換され、グルタミン作動性ニューロンに運ばれ、リン酸活性化グルタミナーゼによってグルタミン酸に加水分解される(106)。

証拠は、過剰な NMDAR 活性化が アルツハイマー病 病理に寄与する可能性があることを示している。我々のグループおよび他の人は、異なる形態のアミロイドβ凝集体がニューロンおよびアストロサイトからのグルタミン酸放出を増加させ、それがシナプスNMDAR電流の阻害およびシナプス外NMDAR電流の刺激を介してシナプスの損失につながることを示してきた(107-109)。Rudyら（110）でレビューされているように、アルツハイマー病の病理学とグルタミン酸活動の過剰をリンクする研究の茄多があり、これに沿って、メマンチンは、中等度から進行したアルツハイマー病の臨床治療のために承認された非競争的なNMDARアンタゴニストである。

その結果、d-セリン代謝の機能不全がアルツハイマー病におけるNMDAR活性の亢進に関連している可能性があり、薬剤開発のターゲットとなる可能性がある。実際、ある研究では、d-セリンレベルの著しい低下を示したセリンラセミ-/-マウスがアミロイドβペプチドの注射から保護されたことが明らかになり、d-セリンがアミロイドβ毒性の下流要素である可能性が示唆された(111)。その上で、アミロイドβ凝集体がd-セリンの放出を誘導し、アルツハイマー病の動物モデルではd-セリン濃度が上昇することが示されている（107, 112, 113）。このことから、過剰なd-セリンが興奮毒性を介してアルツハイマー病の神経細胞死に寄与している可能性がある。

アルツハイマー病における脳内のd-セリンレベルが変化しているかどうかという問題は議論の的となっている。死後組織での研究では、前頭前野、側頭前野、頭頂部皮質を含むアルツハイマー病の異なる脳領域でd-セリンのレベルが変化していないことを発見した(114-116)。一方、3つの異なる研究では、アルツハイマー病患者の脳脊髄液中のd-セリンレベルの増加を観察したが、アルツハイマー病とコントロール間の違いの大きさは、研究間で大きく変化した（113,117,118）。

それは、アルツハイマー病患者の脳脊髄液で観察されたd-セリンの増加は、アミロイドβシグナル伝達に対抗し、アルツハイマー病の病理学を防ぐために保護機構の一部であるかもしれないことを推測したくなる。重要なことに、d-セリンは、新生児ニューロンの神経新生と生存を増加させることが示されている（119）と、その初期段階でそれを阻害したり、後の段階でそれを刺激することができることで、二相的な方法でアポトーシスを制御することが示されている（120）。これは、アルツハイマー病の初期段階でd-セリンのレベルを増加させることが治療的に有用であるかもしれないことを示唆している[NMDARアンタゴニストmemantineは、アルツハイマー病のこの初期段階では有効ではないが（121）]。リトマス試験は、その後、アルツハイマー病患者を対象とした臨床試験である。印象的なことに、無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、DAAO阻害剤安息香酸ナトリウムを毎日6週間投与することで、アルツハイマー病の初期段階にある患者の認知複合体とClinician Interview Based Impression of Change plus Caregiver Inputのスコアが改善されたことが示された(114)。一方、アルツハイマー病におけるDAAO阻害の臨床的有用性は、DAAOによるd-セリンの分解が活性酸素種の一つである過酸化水素を発生させることから、抗酸化作用を介している可能性がある。興味深いことに、軽度の認知障害またはアルツハイマー病患者の末梢血中のDAAOレベルが増加している証拠があり、末梢のDAAOレベルは認知障害の重症度と正の相関がある(115)。さらに、アルツハイマー病の動物モデルでは、安息香酸ナトリウムは酸化ストレスを減衰させ、記憶と学習を保護した（116）。しかし、安息香酸ナトリウムの治療効果は、その抗酸化作用だけでなく、その免疫調節作用からも生じる可能性があることに注意することが重要である(122)。いずれにしても、これらの臨床所見が再現されれば、安息香酸ナトリウムはアルツハイマー病の初期段階の患者の治療に画期的な効果をもたらすかもしれない。

うつ病と不安

大うつ病性障害（MDD）は、少なくとも1つの個別の抑うつエピソードが2週間以上持続し、特に睡眠障害、無気力症、不安、無価値感、思考力および集中力の低下を伴うことを特徴とする多次元障害である。米国では、MDDの生涯病的リスクは29%であり(123)、その推定年間コストは800億米ドルを超えている(124)。注目すべきことに、MDDは世界的な疾病負担の第2位の寄与者であり、障害調整年数で表される(125)。認知機能障害は大うつ病エピソードの正式な基準項目であるが、心理的苦痛や機能的転帰に対する認知機能障害の寄与はほとんど評価されていない。認知機能障害が急性エピソードの解消後も持続することは重要であり(126)、機能的転帰の予測因子である(127)。

動物モデルはMDDの病因にNMDARが関与しているという考えに拍車をかけ、ケタミンの麻酔下での1回の投与で迅速かつ長期的な抗うつ効果が得られることが発見されてから勢いを増した(128)。したがって、前臨床および臨床研究は、MDDにおけるNMDARの過剰活性化という考えを支持しており(129)、さまざまなNMDARアンタゴニストが抗うつ薬として有望であることを示している(130)。しかし、最近のメタアナリシスでは、成人のMDD患者ではケタミンは1週間の治療では効果が限られており、2週間後には効果がさらに顕著ではないと結論づけられている(131)。エビデンスはバイアスのリスクと参加者数の少なさから限られており、安全性、忍容性、認知に対する有効性、生活の質、医療サービスへのコストなどの問題に関するデータは非常に限られてた。

驚くべきことに、同じメタアナリシスにおいて、MDDに有効性を示した他のグルタミン酸受容体モジュレーターは、NMDAR活性（ケタミンとは逆）を増強することで作用するグリシントランスポーター阻害薬であるサルコシンのみであった（131）。サルコシンだけでなく、d-セリンもマウスとヒトの両方で抗うつ作用を示している(130, 132)。マウスでは、d-セリンの急性投与はケタミンと同様の抗うつ作用と抗不安作用を有し(133)、慢性的な高濃度のd-セリン(外因性投与またはセリンラセミの過剰発現を介して)は、うつ病に関連した行動の傾向を減少させた(134)。その結果、d-セリンの急性単回投与により、健康なヒト成人では気分が改善され（135)ラットではAMPA-グルタミン酸受容体の活性化と脳由来神経栄養因子の増加を介して、ケタミンと同様の抗うつ作用が示された（136）。さらに、d-セリンの慢性投与は、マウスにおける成体神経新生および新生ニューロンの生存を増加させ（119)成体生まれのニューロンの機能的シナプス統合を調節し（137)両方とも抗うつ薬の治療効果に関連するプロセスである（138）。

したがって、MDDにおけるNMDARの役割についての現在の理解は不完全であるにもかかわらず、げっ歯類とヒトからのデータは、MDD患者におけるd-セリン投与の効果についてのさらなる研究を保証するものである。d-セリンは比較的安全なプロファイルを有しており、患者の気分と認知の両方を改善し、うまくいけば患者の生活の質を向上させることができるため、その有用性は2つの面であると考えられる。

興味深いことに、動物実験の結果、d-cycloserineは恐怖記憶の 消滅を促進することが明らかになった。これに基づいて、多くの研究では、d-サイクロセリンが曝露療法の有効性を促進するかどうかが検討された。この効果は、d-サイクロセリンが暴露ベース療法の効率を高めることで寄与するが、その効果は繰り返しのセッションで減少することを示したメタアナリシスによって確認された(141)。さらに最近では、不安障害患者を対象とした認知行動療法の効果を増強することが示された(142)。行動療法の効果を促進するためのd-cycloserineの結果は有望であるが、これはNMDARの部分的なコアゴニストであり、効果は時間の経過とともに減少する。一方、d-セリンや類似薬のようなNMDARの完全コアゴニストが不安障害や抑うつ障害における行動療法の効果に及ぼす影響については、ほとんど知られていない。

副作用

大多数の人は d-セリンの副作用を経験しないが、d-セリンはラットと同様にヒトでは腎毒性を誘発する可能性があることが懸念されている(143)。証拠は酵素を欠いているラットが d-セリン（144）の高用量の後に糖尿も多尿を開発しないので、腎毒性は DAAO によって d-セリンの代謝が原因であることを示している。したがって、d-セリンとDAAO阻害剤の共同投与は、d-セリンの経口バイオアベイラビリティを高めるだけでなく、腎毒性を防ぐための戦略である可能性がある(145)。この相乗効果は、DAAO 阻害剤での治療は、d-セリンの少量（30 mg/kg）が、d-セリン単独の同用量とは対照的に、NMDAR アンタゴニストのジゾシルピンによって引き起こされる前衝動抑制障害の治療に効果的であるように、マウスを観察されている（146）。今後の臨床試験では、d-セリンと安息香酸ナトリウムを併用することで、高い有効性を維持したまま低用量の両剤の使用が可能になることが考えられる。

あるいは、d-セリンと安息香酸ナトリウムは異なる薬物動態学的および薬力学的プロファイルを有するので、それぞれが異なる条件に対してより効果的および／または安全であることが証明される可能性がある。例えば、d-セリンは急性および慢性の抗うつ作用があるため、うつ病には特に有用であるが、安息香酸ナトリウムは腎機能の低下した高齢者にはより安全なアプローチであるかもしれない。統合失調症では、メタアナリシスの結果、d-セリンは効果の大きさが小さい（d < 0.4）場合に症状を改善することが示されたが、ある研究では、高用量（60mg/kg以上）のd-セリンは効果の大きさが大きい（d > 1.0）場合に認知を改善することが示されている（55）。対照的に、再現性のある1件の研究では、安息香酸ナトリウム（1g/kg）を1日2回投与すると、大きな効果量（すべて>1.0）で認知、症状、および全体的な機能が改善された（66）。安息香酸ナトリウムはDAAOを阻害するだけでなく、免疫系を調節し、抗酸化作用を有していることから、統合失調症に関与している可能性が高いと考えられる(147, 148)。安息香酸塩の有効性と統合失調症の治療に最適な用量を確認するためには、今後の研究が必要である。

結論と展望

d-セリン経路の薬理学的調節は、共通して認知・情動障害を有する様々な病態の治療に有望な治療機会を提示している。具体的には、d-セリンや安息香酸ナトリウムは安価で比較的安全な薬剤であり、他にも様々な薬剤を服用している人に投与されている。今後の研究では、これらの薬剤の治療効果を最大限に発揮させるためにも、さまざまな病態における反応の予測因子を明らかにしていく必要があると考えている。