査読論文:健康および疾病におけるセリン代謝と条件付必須アミノ酸としてのセリン
Serine Metabolism in Health and Disease and as a Conditionally Essential Amino Acid

アミノ酸ホルモン・神経栄養因子神経伝達物質・シグナル伝達

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Serine Metabolism in Health and Disease and as a Conditionally Essential Amino Acid

2022年5月9日オンライン公開

ミラン・ホレチェク

AI解説

この論文は、アミノ酸の一種であるL-セリンの重要性と、その欠乏が関連する疾患について説明している。以下に、主要なポイントと実践的な内容をまとめた。

  1. L-セリンは、タンパク質合成、神経伝達、脂質代謝など、体内の幅広い機能に関与している。
  2. L-セリンは食事から摂取したり、体内で合成したりできるが、特定の条件下では十分に供給されない可能性がある。
  3. L-セリン欠乏は、先天性代謝異常、糖尿病、慢性腎臓病などの疾患と関連しており、神経系の発達や機能の障害を引き起こす可能性がある。
  4. L-セリン補給は、L-セリン欠乏に関連する疾患の治療に有効である可能性が示唆されている。
  5. D-セリン(L-セリンの立体異性体)は、慢性腎臓病のバイオマーカーとしての可能性がある。

医師・栄養士向けの実践的な内容:

L-セリン欠乏に関連する疾患
  • 先天性L-セリン合成障害
  • 遺伝性感覚神経障害1型
  • 糖尿病性神経障害
  • 慢性腎臓病
L-セリン補給の適応
  • 上記疾患の患者で、血中L-セリン濃度が低下している場合
  • L-セリン欠乏に関連する症状(神経障害、発達障害など)が認められる場合
L-セリン補給の方法
  • 食事療法:L-セリンを豊富に含む食品(肉、魚、卵、乳製品、ナッツなど)の摂取を推奨
  • サプリメント:医療従事者の指導のもと、適切な用量を設定
L-セリン補給の用量(経口投与)
  • 成人:1日当たり2~30 g(分割投与)
  • 小児:1日当たり体重1 kgあたり200~600 mg
モニタリング
  • 血中L-セリン濃度の定期的な測定
  • 臨床症状の改善状況の評価
  • 副作用の有無のチェック
注意点
  • 高用量のL-セリン補給は、下痢などの消化器症状を引き起こす可能性がある。
  • 腎機能障害患者では、L-セリンの代謝が遅延する可能性があるため、用量調整が必要である。
  • L-セリン補給の長期的な安全性については、更なる研究が必要である。

この論文は、L-セリンの重要性と欠乏に関連する健康問題について理解を深めるのに役立つ。適切な食事療法と必要に応じた補給により、L-セリン関連の疾患を予防・管理することが可能かもしれない。ただし、具体的な治療方針については、医療従事者との相談が不可欠である。

概要

L-セリンは、タンパク質合成、神経伝達、葉酸とメチオニンのサイクル、スフィンゴ脂質、リン脂質、硫黄含有アミノ酸の合成など、幅広い細胞機能において重要な役割を担っている。

L-セリンの水酸基側鎖はタンパク質の極性に寄与し、リン酸基と結合してタンパク質の機能を調節する主要な部位となる。D-セリンは、そのD-isoformであり、ユニークな役割を担っている。

最近の研究では、L-セリンに対する要求量が増加し、いくつかの疾患においてその治療的利用の可能性が示されている。L-セリンの欠乏は、主にリン脂質とスフィンゴ脂質の代謝異常、特にデオキシスフィンゴ脂質の合成の増加による神経系の機能障害と関連している。

L-セリンの治療効果は、セリン代謝の基礎疾患、糖尿病性神経障害、高ホモシステイン血症、筋萎縮性側索硬化症で報告されている。

L-セリンとその代謝産物、特にD-セリンとホスファチジルセリンの使用は、腎臓疾患、中枢神経系損傷、広範囲の神経および精神疾患の治療法として研究されている。

その結果、ヒトがL-セリンを十分に合成できない疾患があること、L-セリンはその欠乏に関連した疾患の治療に有効であること、L-セリンは「条件付必須アミノ酸」に分類されるべきであると結論づけられた。

キーワード  糖尿病、セリン補給、神経障害、グリシン、デオキシスフィンゴ糖脂質、高ホシステイン血症

1.はじめに

ヒトでは、L-セリンは3-ホスホグリセリン酸(3-PG)とグリシンから合成することができる。そのため、生化学や生理学の教科書では、栄養学的に非必須(dispensable)アミノ酸に分類されている。L-セリンは、あらゆる栄養素の代謝や幅広い細胞機能において、非常に重要な役割を担っている。L-セリンはグルコースとタンパク質合成の基質であり、リン脂質、特にホスファチジルセリン(PS)、セラミド、リン脂質、スフィンゴ糖脂質(SL)などの構成成分で、すべての細胞膜に高濃度に存在している。L-セリンは、グリシンの合成、葉酸とメチオニンのサイクル、含硫アミノ酸の合成、神経伝達にも重要である。L-セリンの水酸基側鎖は、タンパク質の極性および糖タンパク質の形成に寄与し、リン酸基と結合してタンパク質の機能を制御する主要な部位として機能している。そのD-isoformであるD-serineは、ユニークな代謝的意義を持っている(図1)。

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図1 L-セリンとD-セリンの化学構造。

最近の論文では、L-セリンの欠乏がリン脂質やスフィンゴ脂質の代謝異常、神経系の発達や機能の障害と関連していることが示されており]、いくつかの研究では、セリン生合成の原発欠陥、遺伝性感覚神経障害タイプ1、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病による神経問題の治療にL-セリンの有益性を報告している].現在、L-セリンとその代謝産物、特にD-セリンとホスファチジルセリンは、高ホシステイン血症、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症などの幅広い神経・精神疾患の治療薬として研究されている。

本稿の前半では、L-セリンの生理的重要性とその代謝経路について概説する。次に、いくつかの疾患におけるセリン代謝の変化、治療の可能性、およびL-セリンを条件付き必須アミノ酸(CEAA)に分類することの提案に焦点を当てる。論文の概念的枠組みをFigure 2に示す。

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図2 論文の概念的な枠組み

2.セリンの供給源

ヒトのセリンの主な供給源は、食事からの摂取、内因性タンパク質の分解、3-PGとグリシンからのデノボ合成である。

2.1.食事からの摂取

L-セリンの主な食事源はタンパク質であり、その中のL-セリン含有量は2〜5%である]。PSとSLの形でセリンを含む脂質は、食事中のPSの含有量は非常に低く、SLのほとんどは腸粘膜で利用されるか、顔中に排泄されるため、重要度ははるかに低い]。したがって、体重1kgあたり〜1gのタンパク質の1日の摂取量では、食物から得られるセリンの量は、成人で1日あたり1.4〜3.5g(13.2〜33.0mmol)である。

2.2.内因性タンパク質の分解

ヒトの筋肉タンパク質中のセリン含量は約2.3%であり]、骨格筋がタンパク質の代謝に大きな役割を果たしていると仮定すると、70kgの人で1日約300gであり、約6.9g/日(65.1mmol/day)のL-serineが内因性タンパク質が分解されている間に放出されていることになる。この推定値は、安定同位体トレーサーを用いた一晩絶食後のセリン出現率(〜58mmol/day)の測定値とよく一致する]。

2.3.3-PGとグリシンからの合成

空腹時のヒトのセリン出現率の約73%は、3-PGとグリシンからのセリン合成の結果であると推定されている]。

2.3.1.3-PGからの合成

解糖や糖新生で生成した3-PGからL-セリンを合成するには、まず3-PGデヒドロゲナーゼにより3-PGが酸化され、3-ホスホヒドロキシピルビン酸になる。次に、3-ホスホセリンアミノトランスフェラーゼにより、グルタミン酸と反応し、3-ホスホセリンとなる。最終段階は、ホスホセリンホスファターゼによって不可逆的に加水分解され、L-セリンと無機リン酸が生成される。この最終段階は速度制限段階とされ、L-セリン合成のフィードバック阻害を受ける]。3-PGからのL-セリン合成は、脳(特にアストロサイト)と腎臓で多く行われている。肝臓のL-セリン生合成酵素は、タンパク質制限や炭水化物の多い食事によって活性化される]。

2.3.2.グリシンからの合成

セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼは、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸(5,10-MTHF)からグリシンへの炭素の移動により、テトラヒドロ葉酸(THF)とL-セリンに可逆的に変換する触媒酵素である。健康なヒトでは、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼによるL-セリン合成が、全身のグリシンフラックスの約41%を占めている]。

2.3.3.セリン合成における腎臓の役割

動脈-静脈差の測定から、絶食時に血流に放出されるL-セリンの主な供給源は腎臓であり、生理的条件下では腎臓は1日に約4g(〜40mmol)のL-セリンを生産していることが示されている]。腎臓は近位尿細管の細胞内で3-PGとグリシンの両方からL-セリンを合成している]。3-PGの主な供給源は、ピルビン酸、乳酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などのグルコネーシス前駆体である。糖新生の役割は、3-メルカプトピコリン酸でホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(糖新生の主要酵素)を阻害すると、腎臓からのセリンの流出が著しく減少することから確認されている]。グリシンからセリンへの変換は、グリシン切断酵素とセリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼの複合作用によって行われる]。この経路はアシドーシス時に活性化され、尿によるH+の体外排出のためのアンモニア源の1つとして機能する(図3)。

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図3 腎臓におけるグリシンからのL-セリン合成

1、グリシン切断酵素、2、セリンヒドロキシメチル基転移酵素。

3.セリン分解

セリンは糖原性アミノ酸であり、2つの経路で糖新生に寄与することができる(図4)。1つ目は、L-セリンがセリンデヒドラターゼの働きで直接ピルビン酸に変換される経路である。この経路は、食事中のタンパク質含有量が増加することにより、肝臓で活性化される]。第2の経路では、セリンはセリン-ピルビン酸トランスアミナーゼ、グリセリン酸デヒドロゲナーゼ、グリセリン酸キナーゼによって2-ホスホグリセリン酸に変換され、解糖および糖新生の経路に入る可能性がある。

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図4 セリン合成と代謝の経路

1,セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ;2,グリシン切断系;3,セリンデヒドラターゼ;4,3-ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ;5,ホスホセリンアミノトラスフェラーゼ;6,ホスホセリンホスファターゼ;7、セリン-ピルビン酸アミノトランスフェラーゼ;8、グリセリン酸デヒドロゲナーゼ;9、グリセリン酸キナーゼ;10、ホスファチジルセリン合成酵素;11、ホスファチジルセリン脱炭酸酵素;12、ラセミ酵素;13、D-アミノ酸酸化酵素。CC、クエン酸サイクル;Pyr、ピルビン酸。


ヒトにおけるセリンの主な分解経路はグリシン経路とトランススルホ化経路である。グリシンはグリシンヒドロキシメチルトランスフェラーゼの触媒反応によりL-セリンから生成され、グリシン切断系と呼ばれる酵素群により分解され、二酸化炭素、アンモニア、5,10-MTHFが生成される。グリシンが分解される可能性が低いのは、D-アミノオキシダーゼによるグリオキシル酸への脱アミノ化であり、これはシュウ酸に酸化されて尿中に排泄される。L-セリンがシスタチオニン合成の基質となるトランススルフィ化経路については5.3節で説明する。

4.トランスポーター

セリンは、低中性アミノ酸のトランスポーターのいずれかによって、細胞膜を横切って輸送される。

  • System A(alanine preferring)-ナトリウム依存性の低中性アミノ酸のトランスポーター。体内のほとんどの細胞種に存在し、トランスポーターSNAT1(SLC38A1)、SNAT2(SLC38A2)、SNAT4(SLC38A4)が含まれる。トランスポーターは、細胞膜下の小胞から細胞表面へ、アミノ酸レベルやホルモン(特にインスリンとグルカゴン)に対して敏感に反応する。このシステムは、食物摂取後の組織へのアミノ酸の取り込みと、飢餓時の糖新生に使用される肝アミノ酸の取り込みに関与している]。
  • システムASC(alanine,serine,and cysteine preferring)-トランスポーターASCT1(SLC1A4)とASCT2(SLC1A5)を含むナトリウム依存性トランスポーターである。ASCT1は脳におけるセリンの主要なトランスポーターであり、アストロサイトからのセリンの輸送と神経細胞によるセリンの取り込みに重要な役割を果たすと考えられている]。ASCT1変異は、知的障害、進行性小頭症、痙性、脳梁の薄さなどの障害を引き起こす]。
  • システムasc-aヘテロ二量体(SLC7A10/SLC3A2)ナトリウム非依存性アミノ酸交換体。このシステムには、脳に発現し、L-およびD-セリンに高い親和性を持つトランスポーターAsc-1が含まれている]。

5.生理機能

セリンの生理的重要性は格別であり、その機能範囲の広さに匹敵するアミノ酸は他になく、その一部はグリシンが担っている(図5)。

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図5 L-セリンの主な機能1、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ。

5.1.L-セリンとタンパク質

骨格筋、コラーゲン、牛乳など、ほとんどのタンパク質中のL-セリン含有量は2〜5%である。水酸基を持つ極性側鎖のため、主にタンパク質表面に存在し、親水性やタンパク質と他の物質との相互作用に寄与している。L-セリン残基は、糖タンパク質のO-グリコシド結合の一部であり、リン酸基と可逆的に結合してタンパク質の機能を制御する主要な部位として機能している。L-セリンは、トリプシン、キモトリプシン、リポタンパク質およびホルモン感受性リパーゼなど、いわゆるセリンヒドロラーゼと呼ばれる約200種類の加水分解酵素の触媒部位に存在する。牛乳の主要なタンパク質であるカゼインには、セリンエステル結合によってタンパク質に結合したリンが多く含まれており、したがってリンタンパク質として分類される。

5.2. L-セリンと葉酸・メチオニンのサイクル

L-セリンは、テトラヒドロ葉酸(THF)に可逆的に移行してグリシンとN5,N10-CH2-THFを形成し、N5-メチルテトラヒドロ葉酸(CH3-THF)に還元されてメチオニンになる主要な炭素供与体である]。L-セリンが葉酸とメチオニンのサイクルに入ることで、ヒスチジンの異化、プリンとピリミジンの合成を含むいくつかの代謝経路のための炭素1基の利用可能性を維持する役割が可能になり、S-アデノシルメチオニン(SAMe)を介してタンパク質や核酸のメチル化、ホスファチジルコリン、クレアチン、サルコシン、エピネフリンの合成など多くのメチル化反応に参加する(図5)。L-セリンからのグリシン合成はTHFの利用可能性に依存するため、THFの枯渇はグリシン合成能の純減を引き起こす可能性がある]。

5.3. L-セリンとトランススルフィ化経路

シスタチオニンβシンターゼの触媒反応により、L-セリンはトランスサルフレーション経路を開始し、その中間体であるホモシステインによってメチオニンサイクルに接続される。このため、L-セリンは、ホモシステインの廃棄経路(1つ目は前節で述べたメチオニンへのホモシステインメチル化)と、システイン、シスチン、タウリン、グルタチオンなどいくつかの含硫物質の合成の両方において重要な役割を担っている(図6)。

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図6 L-セリンと葉酸の関係、メチオニンサイクルとトランススルホ化経路

1、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、2、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素、3、メチオニン合成酵素、4、メチルトランスフェラーゼ、5、シスタチオニンβ-シンターゼ。SAH、S-アデノシルホモシステイン;SAMe、S-アデノシルメチオニン。GSH、グルタチオン。

5.4.L-セリンとスフィンゴ糖脂質(SL)

SL(セラミド、リンスフィンゴ糖脂質、スフィンゴ糖脂質)のde novo合成における最初の、そして律速段階は、脂肪アシル-CoA(好ましい基質はパルミチン酸)とL-セリンの縮合で、セリンパルミトイル基転移酵素が触媒する反応で3-ケトスフィンガニン(3-ケト-ジヒドロスフィンゴシン)を作ることである。3-ケトスフィンガニンは還元されてスフィンガニン(ジヒドロスフィンゴシン)になり、脱飽和されてスフィンゴシン(スフィンゴシン)になることもある。スフィンガニンとスフィンゴニンはスフィンゴ脂質の基本構成成分として認識されており、アシル-CoA基質に対する特異性の異なる複数のセラミド合成酵素のいずれかのアイソフォームによってアシル化されてジヒドロセラミドやセラミドを形成する(図7)。

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図7 スフィンゴシン、セラミド、デオキシスフィンゴシンの合成を行う

1,セリンパルミトイル基転移酵素;2,ケトスフィンガニン還元酵素;3,デヒドロゲナーゼ;4,セラミド合成酵素。矢印は、DSLでは欠損している、各種SLの合成に使われる水酸基を示す。

セラミドやジヒドロセラミドは、脳の白質や神経のミエリン鞘に多量に存在し、情報伝達や脳の発達に重要な役割を果たす複合SL、スフィンゴミエリンやグリコスフィンゴ糖脂質の合成基質となる]。スフィンゴミエリン(リンスフィンゴ糖脂質)は、セラミドの水酸基にセリン側鎖の位置でホスホコリンまたはホスホエタノールアミンが結合したものである。糖スフィンゴ糖脂質(セレブロシド、ガングリオシド)は、セラミドに1つ以上の糖残基(グルコースまたはガラクトース)が結合したものである。セレブロシドは1分子のグルコースまたはガラクトースを含み、ガングリオシドは複数の糖を持ち、そのうちの1つはシアル酸(通常はN-アセチルノイラミン酸)でなければならない。

セリンパルミトイル基転移酵素は、パルミチン酸やL-セリン以外にも、他のアシルCoAやアミノ酸を基質とすることができ、その結果、幅広い種類のスフィンゴイド塩基を合成することが可能である。L-アラニンやグリシンを用いると、1-デオキシスフィンガニンや1-デオキシメチルスフィンガニンというグループ1-デオキシスフィンゴ糖脂質(DSL)の前駆体が生成するが、これらはC1水酸基を持たないため、複合SLの合成に用いることができない。いくつかの研究により、DSLsの神経毒性作用と、L-セリンの利用可能性が低下した条件下でDSLsが蓄積されることが示されている]。DSLは、遺伝性のL-セリン代謝障害やL-セリン不足に関連する他の疾患、特に糖尿病や腎不全の病態に重要な役割を果たすことが示唆されている]。

5.5.L-セリンとホスファチジルセリン(PS)

PSはグリセロールの1位と2位の炭素に2つの脂肪酸が結合し、3位のリン酸結合がセリンに共有結合したものである。1位の脂肪酸は飽和(R1)であり、2位の脂肪酸(最も一般的なドコサヘキサエン酸またはオクタデカン酸)は不飽和(R2)である(図8)。PSは2つの異なるPS合成酵素によって合成され、ホスファチジルコリン分子ではセリンをコリンに、ホスファチジルエタノールアミン分子ではエタノールに交換する(図4参照)。

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図8 ホスファチジルセリンの化学構造

1位の脂肪酸は飽和(R1)、2位の脂肪酸は不飽和(R2)である。

PSは他のリン脂質と同様に、膜の流動性、細胞間情報伝達、膜結合タンパク質の正常な機能に重要な役割を担っている。生理的には、PSは細胞膜の内側に多く存在し、外側に少量存在する。細胞の活性化やアポトーシス誘導の際に、リン脂質スクランブラーゼの活性化により、PSは外膜に外在化する。外在化したPSは、免疫抑制シグナルとして作用し、免疫寛容やエフェロサイトーシス(食細胞によるアポトーシス細胞の取り込み)を促進する。感染症、自己免疫疾患、癌のように病的に、細胞膜におけるPSシグナルの役割は、制御不能になることがある]。PSはホスファチジルエタノールアミンに脱炭酸され、ホスファチジルコリンへの3段階のメチル化の基質となり、脂肪酸神経伝達物質のアナンダミド(N-アラキドノイルエタノールアミンとしても知られる)および細胞表面タンパク質のグリコシルホスファチジルイノシトールアンカーに合成に用いられる]。

ホスファチジルセリンの補給は、細胞表面受容体、シグナル伝達、神経伝達に影響を与えることが示されている。臨床試験では、PSが認知障害の予防や治療に応用できる可能性が示唆されている]。

5.6.セリンと神経伝達(D-セリン)

神経伝達におけるセリンの機能は、L-セリンそのものと、その代謝物であるグリシン、D-セリンによって担われている。

5.6.1.L-セリン

L-セリンはグリシン受容体のアゴニストであるため、抑制性神経伝達物質に分類され、神経細胞の興奮性を低下させ、神経幹細胞の増殖を促進し、神経保護効果を発揮する]。虚血、外傷、中毒などにより中枢神経系が損傷した場合、L-セリンがグリシン受容体を活性化することによりグルタミン酸神経毒性を緩和することは、衆目の一致するところである]。

5.6.2.グリシン

グリシンは、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼを触媒とする可逆的反応でL-セリンから合成され、シナプス後神経細胞の塩化物イオン用チャネルの開口、過分極、興奮性の低下を誘導する。その作用は主に脳幹や脊髄に及ぶ。また、グリシンは神経変性疾患や細胞死に関与するグルタミン酸受容体のシナプス領域外N-methyl-D-aspartate(NMDA)サブタイプのコ・アゴニストとして作用する]。

5.6.3.D-セリン

D-セリンの供給源は、食物、腸内細菌、加齢に伴うラセミ化によるD-セリンを含む内因性タンパク質の分解、およびL-セリンからD-セリンへの立体化学的変換を触媒するセリンラセマーゼである。脳では、ラセマーゼによるD-セリンの主な合成場所はアストロサイトであり、そこからグルタミン酸によってAMPA(α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチルイソキサゾール-4-プロピオン酸)受容体を刺激して放出されることがある]。

D-セリンはN-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体のグリシン部位でグルタミン酸を完全に活性化するためのコ・アゴニストである]。グリシンが主にシナプス領域外のNMDA受容体に作用するのに対し、D-セリンはシナプスのNMDA受容体をゲートし、長期増強(シナプスの持続的な強化)を促進させるのである。シナプスNMDA受容体は海馬における興奮性神経伝達と長期シナプス可塑性に関与しており、記憶と学習に基本的な役割を担っている]。

D-セリンはD-アミノ酸オキシダーゼによって分解され(D-セリン+O2→ヒドロキシピルビン酸+NH3+H2O2)、尿中に排泄される]。セリンラセマーゼとD-アミノ酸オキシダーゼはいくつかの組織に局在しており、主に脳と腎臓に存在する。生理的な条件下では、D-セリンの腎臓での再吸収が少ないため、D-セリンの排泄量はL-セリンの排泄量よりもはるかに多くなる。

D-セリンは、統合失調症の治療において、抗精神病薬との併用薬として提案されている]。神経組織に加え、D-セリンは現在、腎臓、軟骨、骨、肝臓、腸管神経系での研究が進められている]。

6.セリンと病気

6.1.L-セリン合成の一次障害

血流から血液脳関門を通るL-セリンの供給は、脳の必要量を満たすには十分ではない。したがって、脳にとって不可欠なL-セリンの供給源は3-PGからの合成であり、L-セリン合成の一次欠損の主な結果は、脳の発達と機能の障害である]。この障害は、3-PGからのL-セリン合成酵素、すなわち3-PGデヒドロゲナーゼ、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼおよびホスホセリンホスファターゼ(4の酵素4-6)をコードする3つの遺伝子のいずれかの変異によって引き起こされる可能性がある。

この疾患は、血漿および脳脊髄液中のL-セリンおよびグリシンの異常な低レベル、DSLsの増加、脳の萎縮および低髄鞘化によって特徴づけられる。患者は精神運動遅延、過敏性、成長不全、四肢や皮膚の欠損、てんかん、多発神経炎を示す]。致死的な異常は、子宮内成長制限、小頭症、および四肢と皮膚の欠損を特徴とするノイラクソバ症候群として知られている。大多数は死産か新生児期に死亡する]。

いくつかの研究により、生後すぐまたは妊娠中に開始するL-セリン療法が、セリン生合成欠損症の症状を予防または改善する可能性があることが示されている]。

6.2.遺伝性感覚神経障害1型

遺伝性感覚神経障害1型は、セリンパルミトイル基転移酵素の3つのサブユニットのうちの1つのミスセンス変異により、酵素の基質特異性がセリンからアラニンやグリシンへとシフトし、DSL、1-deoxysphinganineおよび1-deoxymethylsphinganineが生成されることで発症する。両代謝物は組織内に蓄積され、神経突起形成に有害な作用を及ぼす]。この疾患は、痛覚や温度感覚の喪失を特徴とし、運動ニューロンの変性による四肢筋の萎縮と脱力がしばしば見られる。遺伝性感覚性自律神経障害1型のマウスとヒトにL-セリンを経口投与したところ、DSL産生が減少し、一部の患者では感覚の増加が報告された]。

6.3.神経系の障害

L-セリン合成の原発性障害を持つ患者に生じる神経学的異常は、L-セリンのデノボ合成が中枢神経系の発達と機能に不可欠な役割を担っていることを証明するものである。セリン代謝異常は、統合失調症や、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病などの神経変性疾患の病態に関与していると考えられている。最近、アルツハイマー病モデルマウスのアストロサイトにおいて解糖が障害され、解糖の減少がL-およびD-セリン合成の減少につながり、シナプスの可塑性と記憶が変化することが示された]。それゆえ、セリンの役割に関する新しい知識とともに、セリンおよびその誘導体を治療に利用する努力がなされている。以下はその例である。

  • L-セリン補給は、脳虚血、脳卒中、外傷などによる中枢神経系損傷の治療法として研究されている]。
  • L-セリンは、筋萎縮性側索硬化症における治療の可能性を示している]。
  • D-セリンは、統合失調症の治療において、抗精神病薬との併用薬としての使用が提案されている]。
  • 臨床試験では、PSがうつ病やアルツハイマー病などの加齢に伴う認知障害を予防・治療する可能性があることが示されている]。

6.4.セリンと糖尿病

血漿および組織中のL-セリン濃度は、1型糖尿病]および2型糖尿病]のいずれにおいても著しく低下している。その原因は、解糖の障害により、内因性L-セリン合成の前駆体である3-PGの合成が低下したためと考えられる。

L-セリン不足が糖尿病性神経障害に関与し、四肢(末梢神経障害)と内臓(自律神経障害)の両方に影響を与え、神経障害や血圧、消化器、性器、汗腺、目の問題を引き起こすという証拠が増えてきている。SLの合成の変化が重要な役割を果たすと考えられており、特に神経毒性を持つDSLが増加する]。神経障害の病態形成における役割に加えて、DSLは膵臓β細胞に対して細胞毒性を示すことが示されており、そのレベルの増加は、グルコースホメオスタシス障害および糖尿病自体の病態形成に寄与することが示唆されている]。最近、DSLは2型糖尿病の予測バイオマーカーとして提案されている]。L-セリン補給がDSL濃度を低下させ、グルコースホメオスタシスと糖尿病における神経障害の兆候を改善することを報告するいくつかの研究がある]。L-セリンレベルの低下はまた、糖尿病患者で日常的に観察されるホモシステインレベルの上昇に関与している可能性がある。

6.5.セリンと腎臓の病気

他の組織が必要とするL-セリンの供給源としての腎臓の役割は、慢性腎不全における血漿濃度の減少の主な原因であることは間違いない]。ホモシステインのメチオニンおよび/またはシスタチオニンへの変換におけるL-セリンの役割により(図6)、L-セリンレベルの低下は、慢性腎臓病で常に見られる高ホモシステイン血症に関与している可能性がある]。また、L-セリン不足は、セリンパルミトイル基転移酵素反応やDSLの合成においてアラニンやグリシンと置換され、尿毒症症候群の患者全員に起こる神経学的合併症に関与する可能性がある]。最近,慢性腎不全のラット5/6腎摘出モデルや慢性腎臓病患者の血清でDSLレベルの上昇が報告された]。残念ながら、腎不全におけるL-serineの治療効果に関するデータはない。

D-セリン

慢性腎臓病患者では、血漿中のL-セリン濃度が低下する一方で、そのエナンチオマーであるD-セリン濃度が上昇する。この現象は、腎臓の近位尿細管におけるセリンの再吸収が、L-セリンよりもD-セリンの方がはるかに効率よく行われないことに起因している。血中のD-セリン濃度は慢性腎臓病の進行と強い相関があることが示されており、したがって、D-セリンは腎臓病のバイオマーカーとしての可能性が出てきている]。

D-serineの外因性投与が近位尿細管の壊死を引き起こすことは古くから知られている]。しかし、そのメカニズムは明らかではなく、2つの説明がなされている。一つは、近位尿細管におけるD-アミノ酸酸化酵素の高活性による過酸化水素などの活性酸素の産生の増加によるものであり]、もう一つは、NMDA受容体の過活性化による血管収縮と腎灌流不全によるもの]とされている。

6.6.セリンとがん

現在、癌の病態におけるL-serineの役割に大きな関心が持たれている。最近の研究では、L-セリン合成酵素、特に3-PGデヒドロゲナーゼが腫瘍組織で発現上昇し、L-セリン合成の高率が、大腸癌、乳癌、メラノーマなどのある種のヒト腫瘍の浸潤、悪性転換、増殖に重要な役割を果たすことが証明されている]。3-PGデヒドロゲナーゼのタンパク質レベルは、エストロゲン受容体陰性乳がんの70%で上昇し、その発現が上昇した細胞株でこの酵素を抑制すると、細胞増殖が強く低下することが示されている]。L-セリンとTHFをグリシンとN5,N10-CH2-THFに変換する触媒であり、グルタチオン生合成、プリンとピリミジンの合成のための1炭素グループの利用可能性、およびメチル化反応に寄与するセリンヒドロキシメチル変換酵素の発現上昇がいくつかの研究で報告された]。さらに、L-セリンの食事制限により、L-セリンレベルが低下し、マウスの腫瘍成長が抑制されることが示されている]。したがって、食事によるL-セリン制限およびセリン合成阻害剤は、腫瘍治療における新たな治療オプションとして広く注目されている]。

6.7.セリンと高ホモシステイン血症

慢性腎不全、甲状腺機能低下症、腫瘍などの特定の疾患において、高ホモシステイン血症(血中ホモシステイン濃度15μmol/L以上)は動脈硬化や動脈血栓症のリスク上昇と因果関係があると考えられている。治療法としては、葉酸とビタミンB6、B12の併用投与が一般的である。

L-セリンを供給することで、メチオニンサイクルおよびトランス硫酸化経路(セクション5.2およびセクション5.3)を通るホモシステインのフラックスが促進され、その後、ホモシステインレベルが低下して治療に役立つと想定される。L-セリンは、1 mMのメチオニンとインキュベートしたラット肝細胞のホモシステイン合成を減少させ]、ラットとヒトの両方で高メチオニン食によって誘発された高ホモシステイン血症の血漿ホモシステイン値を減少させ]、アルコール性脂肪肝のマウスでホモシステイン値を減少させている]。

7.条件付必須アミノ酸としてのL-セリン

CEAAsは非必須アミノ酸(dispensable)であり、体内での生産能力よりもこれらのアミノ酸の必要性が高い特定の条件下で必須(indispensable)となる。このようなニーズの結果、これらのアミノ酸の欠乏を避けるために、外来供給量を増やす必要がある。最もよく知られている例は、グルタミンとチロシンであり、それぞれ敗血症と慢性腎不全においてCEAAとして認識されている。

これまでの説明で、L-セリンの食事からの摂取と全身のセリンホメオスタシスを確保する体の能力は、すべての状況において十分ではないこと、L-セリン不足は特に神経系の代謝や機能の変化と関連していることが示された。そのため、L-セリン補給は、いくつかの疾患、特にL-セリン合成の原発障害、神経変性疾患、糖尿病性神経障害における合理的な治療アプローチとして示唆されている。しかし、L-セリンの栄養補給を治療法として評価する臨床研究の数は少ない(表1)。さらに、L-セリンがグルタミン酸神経毒性を弱め、ホモシステイン値を下げるとされる中枢神経系損傷や慢性腎臓病における治療効果を検討した研究は見当たらない]。

表1 L-セリンのヒトでの治療効果に関する報告

病気について 参考文献
セリン合成の一次障害 []
遺伝性感覚神経障害1型 []
筋萎縮性側索硬化症 []
NMDA受容体の変異による脳症 ]
糖尿病 []
高ホモシステイン血症 ]
慢性腎臓障害 なし
中枢神経系損傷 なし

8.結論

この論文で言及された研究の結果は、L-セリンがCEAAのグループに含まれるべきことを明確に示している。その主な理由は次の通りである。

  • L-セリン不足をもたらすL-セリン合成の主要な障害がある。
  • 糖尿病や慢性腎臓病では、ヒトはL-セリンを十分に合成することができない。
  • L-セリン欠乏症は重篤な神経学的異常を伴う。
  • L-セリン補給がセリン代謝の原疾患および糖尿病性神経障害の治療に有効であることが証明された。

結論として、L-セリンはL-セリン欠乏に関連する疾患において有望な治療的可能性を持っていると思われる。L-セリンの外部供給の増加による潜在的な利益のメカニズムには、SLの合成の増加、DSLの合成の減少、ホモシステインレベルの減少、システインとその代謝物(グルタチオンを含む)の合成の増加などがある。しかしながら、特定の疾患に対する有効性を検証するためには、L-セリンを利用したヒトでのランダム化比較介入試験など、さらなる研究が必要である。

ファンディング・ステートメント

シャルル大学、協力プログラム、研究分野METD。

利益相反

著者は利益相反を宣言していない。

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