核・放射線緊急事態 生物学的影響、対策、バイオドシメトリ
Nuclear and Radiological Emergencies: Biological Effects, Countermeasures and Biodosimetry

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2022 Jun; 11(6):1098.

2022年5月31日オンライン公開

概要

原子・放射線危機は、事故、軍事活動、原子炉施設に関わるテロ攻撃、核装置の爆発、あるいは隠蔽された放射線被ばく装置の使用によって引き起こされることがある。

直接障害は、放射線が細胞成分と直接相互作用することによって引き起こされる。間接的な影響は、主に水分子の放射線分解による活性酸素の発生によって引き起こされる。急性および持続的な酸化ストレスは、放射線誘発の生物学的損傷に関連する。

放射線被曝の生物学的影響は、決定論的（事象の事後的な期間範囲において、組織・臓器が破壊されるため）または確率論的 (例えば、細胞突然変異に関連する病理学的事象や遺伝性感染症など不規則）である場合がある。

具体的なシナリオに応じた対策は、放射線の種類、直接影響を受ける人、初期対応者、被曝線量の範囲、被曝や汚染が全身に及んでいるか部分的であるかなどの基本事項を考慮する必要がある。

このレビューでは、利用可能な医療対策（放射線防護剤、放射性物質除去剤、放射性核種除去剤）、バイオドジメトリ（受けた放射線量の大きさを定量的に相関させることができる生物学的および生物物理学的技術）、および事故による放射線被曝への対応を実施する戦略に焦点を当てている。

大規模な原子・放射線事象の場合、トリアージ、線量評価、被害者の分類のために最も理想的な方法は、グローバルなバイオドジメトリネットワークの活用と、モジュール式プラットフォームに基づく戦略の自動化である。

キーワード　 原子力・放射線緊急事態、放射線防護、放射線防護員、放射性核種除去、放射線バイオドシメトリ

1.はじめに

原子力・放射線事故は、個人、環境、経済に甚大な被害をもたらす可能性がある。チェルノブイリ（ソ連、1986）、ゴイアニア（ブラジル、1987）、福島第一原発（日本、2011）は、これらの事故がいかに悲惨なものであるかを示す大惨事であった。さらに 2001年9月11日以降、テロの危険性は多くの国々で安全保障上の懸念事項となっている。世界中に広がる既知のテロ組織の数は、ウェブを通じての技術データの増殖と転送の拡大と同様に、化学、生物、放射線、あるいは原子兵器による衝撃的な襲撃の可能性を高めている]（ www.dni.gov/index.php/nctc-home, accessed on 15 December 2021;www.europol.europa.eu/about-europol/european-counter-terrorism-centre-ectc, accessed on 15 December 2021)。

放射線被ばくは、「ダーティーボム」と呼ばれるテロ事件や原子炉の問題、放射性物質の置き忘れなどの産業事故による危険性がある。放射線物質への被曝を含む災害には、初期対応者の健康を保証するための技術的計画と準備、汚染された可能性のある死傷者の避難と臨床治療、およびトリアージ過程の管理が必要である。原爆や放射線災害への対応を改善するための公衆衛生と臨床計画は、最近10年間で著しい進歩を遂げてきた]。

大規模な犠牲者が出た場合、現地の対応者の反応能力を超えるため、その方法としては、前もって準備された迅速な介入計画に基づき、特別に準備された人員の仲介と大規模な市民活動が必要となる。最も良いモデルは（最もあり得ないことではあるが）即席核爆弾の爆発で、火球と明るい照射の煌めき、それに続く衝撃波と熱パルスを発生させるだろう。このシナリオでは、被災地への物資や人員の供給はもちろん、負傷者の診療所への搬送も非常に困難となる。被災者の集団検診は、被曝者と非被曝者を隔離し、推定される被曝線量に基づいて意思決定を行うために重要であろう]。

被ばくは、短時間に高い線量率で放射線を放出する爆発現場付近での照射と、線量率の低い沈着した放射能（余波とも呼ばれる）から生じる。絶対的な摂取量は、被爆者の位置と被爆期間に依存する。

被爆者数、被曝線量も、その地域の地質的特徴（大都市か田舎か、建物による放射線防護）、環境条件、最初の数時間の防護策など、多くの要因に依存する。

原子あるいは放射線危機の種類に関係なく、明示的な（事前の）計画と反応は、放射線障害の病態生理学の理解、臨床対策 (MCM）（すなわち、放射線防護剤、放射線緩和剤、放射性核種除去剤）の改善、および臨床決定者の助けとなるさまざまな分析テストの調査における革新的な作業を組み込むべきである]。理想的には、エネルギー、健康、人間管理、安全保障、労働、交通、エコロジー、航空、原子力のガイドラインを含む計画であるべきである。

2.原子力・放射線事故

チェルノブイリ事故と福島第一原発事故のシナリオは、大量の放射性核種が放出されることであった。水原子炉では、福島で発生したように、気化して予測できない放射性物質，特にヨウ素とセシウムの同位体が、敷地外の放射線問題を決定付けるだろう]（ www.iaea.org, accessed on 15 December 2021)。燃料の「ホットパーティクル」が飛来した極端な反応性事故（チェルノブイリのような）の場合、より予測不可能な分裂項目やアクチニドが重要になるであろう]。原子爆弾事故の危機的状況における主要な時間枠では、大量のヨウ素同位体が個人に到達する可能性があり、甲状腺は基本的な標的臓器となる。トリアージは、被曝の程度によりケアが必要な個人と健康観察が必要な個人を区別するために重要である。個人と環境の放射線の状況を把握することは、保護活動を設定する上で重要である（https://www.icrp.org, accessed on 15 December 2021)。より長期的には、セシウムをはじめとする恒常的と思われる放射性核種による環境汚染は、被災地での生活に影響を与え、人々の外部被ばくと内部被ばくの状況を確認し、効果的な対策が必要である。

1987年にゴイアニアで起こったような、閉鎖的な腫瘍施設に残された巨大な137Cs線源による放射線事故後のシナリオもまた、モニタリングが困難な場合がある。ゴイアニア事故では、4人の死亡が記録され、250人が汚染され、そのうち62人に放射性核種スカベンジャー（プルシアンブルー）が投与され、11万2000人以上が放射線モニタリングを受け、3000m3の放射性廃棄物が発生した（https://www.iaea.org、2021年12月15日にアクセス可能）。もう一つの重要な放射線事象は 2006年のAleksandr Litvinenkoの210Po中毒事件であり]，ポロニウム汚染のフォローアップと750人以上の内部汚染の可能性のスクリーニングを必要とし、したがって膨大な調整努力が必要であった]。

3.原子力・放射線緊急事態に関連する主な放射線量

原子爆発による傷害は、全エネルギーの約35%を占める熱、全エネルギーの約半分を占める爆風、残りの15%を占める放射線という様々な種類のエネルギーへの曝露によって変動する]。ここで、短時間の急性被曝は、放出されたガンマ株と、それに続く高速で移動する中性子によって速やかに引き起こされるであろう。中性子は、約1kmの距離で絶対線量の25～50%を占めることができる。これは、その高い放射線生物学的効果 (RBE）と放射線加重係数 (WR）（www.icrp.org, accessed on 15 December 2021)により、中性子の線量が、同じ光子吸収線量の何倍もの害になることがあるため、重要なことである。

原子爆弾の爆発で受ける放射線量は、即効性のあるもの（衝撃波で届くもの）に加えて、核分裂生成物や放射化生成物の降下による関連成分が追加され、汚染物質が地球に落下するため（余波で）長期に及ぶ可能性がある] (それは、ラピッドで、衝撃波とともに届けられる)。全身照射 (TBI）後、60日間で半数を死亡させる放射線の平均致死量 (LD50/60)は、支持療法を行わない個人では約3.25〜4Gy、抗感染剤と追加の支持がある場合は6〜7Gyである]。

IND関連事象では、ガンマ株と中性子線が放出され、次に爆風によって届けられた物品からガンマ株とベータ線が放出される]。

放射線拡散装置 (RDDまたはダーティボム）関連の事件では、ほとんどの場合、1種類の同位元素が使用されるだけなので、放射線被曝は制限されるだろう。ほとんどのRDDシナリオでは、たとえ固体のガンマ株放出核種を使用したとしても、大きな放射線被曝は通常ありえないはずだ。兵器の分散衝撃が放射性源を散逸させるからである]。

放射線に被ばくした人は放射能を持たないが、放射性核種に汚染された人（内部または遠隔）は、携帯型ガイガーカウンターまたは全身スキャナーで感知できる放射能を放出することがある。汚染は、放射性同位元素（気体、液体、固体）が環境に運ばれ、その後、摂取、吸入、または体表面に沈着したときに生じる]。顕著な例外は中性子線被曝であり、中性子作動のサイクルが生物学的放射性物質を生成することがある]。

4.トリアージとカテゴリー分け

トリアージの種類は、放射線または原子力の事象の種類によって異なる。例えば、原子爆弾の場合、高い線量の影響を受けた人と、実際の傷害が無視できるか全くない人を含めて、非常に多くの人を評価する必要がある。線量は臨床的トリアージにとって重要な境界線となる。現在のところ、最も生産的で利用可能なトリアージ法は、連続した全血球計算を利用して、全身被曝線量評価に伴うリンパ球の消耗を評価することである。すなわち、被曝した身体の範囲と環境中の放射線レベルの推定値との相関、爆発後の被災者の遮蔽活動、放射線または初期の放射性粒子への被曝による徴候や副作用などである[]。放射線量クラスは、全身または身体の大部分（部分被ばく）に影響を与える線量を示している。上記の単純な境界線にもかかわらず、(a)初期症状が現れるまでの期間、(b)症状の深刻さ（すなわち急性放射線症候群、ARS）、(c)バイオドジメトリ方法によって、さらに線量を評価することができる]。嘔吐は、全身あるいは巨大な部分放射線被曝後の重大な基本症状であるが、受けた放射線量を予測するために利用することはできない。嘔吐は、頭部外傷、不安、あるいはその他の病理によっても引き起こされることがある]。

臨床トリアージの実行が多くの生命を救うことを指摘することは重要である。そのためには、迅速な対応と十分な連携、そして革新的なバイオドシメトリの利用が必要である。原子爆発後の臨床トリアージは、「SALT」 (Sort, Assess, Lifesaving Interventions, Treatment/Transport)と略称される段階的サイクルであるべきである]。軍隊では、作戦編成担当者は、トリアージ評価、迅速な治療、避難、補給、健康維持のための基本的な能力を導くために、改革派の前提で軍の臨床支援が調整される4つのレベルを特徴付けるために「部分」を使用する]。段階的トリアージは、ポイント・オブ・ケア (POC）評価（血球数、上記参照）に続いて、おそらく高処理スクリーニングによる二次評価で、患者の線量をさらに特徴付ける（次の数週間でARSを示す危険性があると考えられる個人を識別するため）。また、長期的な悪性腫瘍増殖の危険性を評価するために利用できるアッセイ (例えば、品質スクリーニング）も同様に組み込むべきである]。また、放射線または原子力の危機の中では、多数の個人と管理者の調整が基本であり、紛れもない機敏なコマンドチェーンが不可欠であることを考慮することが不可欠である。

5.原子力・放射線事故における生物学的影響

5.1.電離放射線障害の核となる酸化ストレスと炎症

電離放射線 (IR）は共有結合を切断し、DNA、脂質、タンパク質、および多数の代謝産物に酸化的な害を与えることができる]。実験過程では、DNA分子は乾燥した環境よりも溶液中で照射された方が放射線感受性が高いことが示されている]。DNA分子に対するIRの影響は、一本鎖や二本鎖の切断、構造変化やアプリン部位やアピリミジン部位 (AP部位）を生成する塩基の除去、糖損傷、DNA-DNA間やDNA-タンパク質間の架橋、水素結合の切断などである]。さらに、過剰に生成された活性酸素種 (ROS）は、細胞膜の脂肪酸やタンパク質と反応し、その機能を低下させる]。水の放射線分解におけるフリーラジカルの生成は、低線エネルギー付与 (LET）電離放射線と水分子との相互作用による電子の放出が主要なイベントである]。物理化学的事象は放射線被曝の迅速な結果であるが、損傷は、ROS、活性窒素種 (RNS）、サイトカイン、ケモカイン、および関連する焼夷弾の浸透を伴うその他の要因の波を繰り返し生成することによって反応を伝播させる]。

水の放射線分解の際に、スーパーオキシドアニオン (O2–）、ヒドロキシルラジカル（-OH）、水和電子、過酸化水素 (H2O2)などの活性酸素が生成される]。一酸化窒素 (NO-）やその代謝物であるペルオキシナイトライト (ONOO-）や二酸化窒素 (NO2-）の放出もIRのゲノム損傷に関与している]。活性酸素とRNSの過剰生産は、細胞生体分子 (DNA、タンパク質、脂質）に損傷を与え、細胞膜、細胞シグナル伝達、ゲノムの完全性に影響を与える有害なプロセスである。これらの影響は、細胞死、発癌、および癌の進行に関連する多くの細胞プロセスに影響を与える可能性がある]。実際、酸化ストレスとそれに伴う酸化還元状態のシフトは、酸化還元不均衡の持続時間と程度に応じて、細胞の静止状態から増殖状態への移行、成長停止または細胞死の活性化を引き起こす可能性がある]。その結果、IRによって傷害を受けた細胞は、遺伝子発現、タンパク質合成、染色体異常、小核形成、エクソソームとmiRNAの分泌、細胞死/増殖または形質転換などの変化（これらに限定されない）によって示される非照射細胞の放射線バイスタンダー効果 (RIBEs)の誘発に関与している]。活性酸素はイニシエーターと考えられ、NO、トランスフォーミング増殖因子β (TGF-β）および他の炎症性サイトカインのエフェクターがRIBEに関与している]。さらに、炎症反応は、炎症性浸潤を伴う活性酸素、サイトカイン、ケモカイン、成長因子の波を繰り返し発生させる]。これは、酸化ストレスと炎症が互いに誘発し合うという悪循環を表している。非ステロイド性抗炎症薬と抗酸化剤は、炎症に関連した突然変異と同様に、潜在的な損傷の一部を減少させるので、これらの概念は支持される。これは、IRによって誘発される損傷を軽減するMCMが、フリーラジカルスカベンジャー、抗酸化剤、抗炎症剤に基づくことを決定付ける重要なポイントである]。

5.2.急性および慢性放射線症候群

生物学的影響は、放射線の種類と線量、および被曝の時間と再発（単発または連続）により変動する]。放射線の身体への影響は、急速に現れる場合（急性放射線症候群、ARS）もあれば、被ばく後数年を要する場合（線維化、不妊、遺伝的影響、悪性腫瘍など、遅延した影響）もある。概して、より高線量の放射線に被ばくした場合、より早く症状が現れる]。原子衝突の場合、放射線に由来する傷は、例えば傷害や熱傷など、様々な種類のものとなる]。熱と光は、フラッシュバーン、火傷、フラッシュ失明（網膜受容体から光色素が一過性に失われるため）、網膜火傷などの熱傷害を引き起こす。衝撃波は内臓の破損、切り裂き、亀裂、吸引ドレンや浮腫を引き起こす]。

致命的でない害（誤った／修復されない）は、例えば、染色体異常、DNA 変異、および細胞老化など、ゲノムの不安定性を促すことがある。放射線防護策によれば、放射線が誘発する影響は、(a)細胞の実行または細胞能力の欠乏に起因する決定論的（超えるには閾値を必要とする組織反応）、(b)遺伝的逸脱や突然変異によってもたらされ、長期的な遺伝的影響や悪性腫瘍を引き起こす確率的または不規則（放射線量が拡大するとその可能性が高まるものの、この限界には依存しない）、に分類される]- [57]。

寿命調査 (LSS、www.rerf.or.jp、2022年1月7日閲覧）は、疫学的（共犯者および症例対照）考察に依存する根深い健康影響を調査する探索的プログラムである。その最も重要な目標は、原爆由来の放射線が死亡理由や悪性腫瘍の発生に及ぼす長期的な影響を調査することである。その結果、原爆専門家の固形癌と白血病の危険性は、たとえ低線量率だとしても何年も放射線を浴びると、評価した線量に比例して安定することが示された[]。世界的なINWORKS研究は、いずれにしても、原子力産業従事者の複合線量が100mSv未満で、かつ、毎年の線量率が10mGy未満である場合、固形悪性腫瘍の危険性は、線量評価に基づいて安定していることを示している]。最近のレビュー]では、低線量IR被曝（100 mGy未満）後の、固形癌リスクおよび／または白血病の増加の証拠を評価する大量の疫学データ（2006～2017年に発表）を確認した。

ARSは、高線量（通常、短時間）の放射線に（全身またはその大部分が）被ばくした後に生じる様々な生物学的損傷の段階を含んでいる。その深刻さは放射線量に依存し、通常、その期間は受けた総線量（そして最終的には被曝のペース）に直接相関する症候群を含む]。当初、前駆期が、例えば、病気、噴出、嘔吐などの副作用で現れることがある。これが（数時間から数週間のうちに）、例えば血液学的（1〜2Gyの線量）、胃腸 (GI）（4〜6Gyの線量）、皮膚（約6Gy)、脳血管（約10Gy)など、考えられる様々な副症状（種々の線量限度との関連）が続く]。肺の傷 (約 8 Gy)も同様に被爆後半月で現れることがある。血液学的ARSの休止期間は、総線量2-4Gyを受けた後、1-3週間と推定される。より高線量では、不活性期が短縮されたり消失したりすることがある]。

慢性放射線症候群 (CRS）は、低線量（0.7-1.5 Gy（0.1 Gy/年以上）～2-3 Gy)の長期反復被曝に起因し、長期断続的な経過をたどる。低線量（0.7Gy未満）でも癌の誘発が見られることは指摘に値する。当初、CRSの症状には慢性的なARSの損傷も含まれると考えられていたが、ARSとCRSの組織反応機構が異なるため、このような関連付けは正しくないと認識された]。CRSという用語は疾患の期間を意味するのではなく (ARSの症状も長期間残存し、慢性的な病態を呈することがある）、長期の（慢性）放射線被曝の結果を特徴づけるものである]。

CRSの初期症状は非特異的であり、放射線被曝の減少または中断があれば可逆的である。被曝が継続すると、初期症状は次第に悪化し、他の症状も出現することがある。CRSの最も初期の症状は、線量に依存した造血の阻害と神経機能障害である。好中球減少による中等度だが持続的な白血球減少は、末梢血における典型的な変化の一つであるが、ある患者にはリンパ球減少も認められた]。CRSの重症度は、骨髄低形成、持続的で顕著な顆粒球減少、深い血小板減少、および中程度の貧血の発生によって特徴づけられる。これらの症例では、放射線被曝を中止しても造血の回復はかなり困難か不可能でさえある]。3つの連続した神経学的症候群が確認されている：神経-内臓調節障害を伴う植物性機能障害、無力症候群、および中枢神経系の脳脊髄炎型病変である。神経感受性障害（嗅覚および前庭興奮性の低下、味覚疲労など）は、時に、CRSの最も早い症状とされる神経-植物性症候群に先行することがある]。植物性機能障害の徴候には、毛細血管緊張の低下（特に皮膚血管）、ヒスタミン誘発性の強い皮膚反応、低血圧傾向を伴う脈拍の不安定さ、消化管の分泌および運動活性の変化、などが含まれる。].一部の女性は性ホルモン比の変化(総エストロゲン値は最低値)を生じ、ほとんどの場合、月経周期障害を伴う]。動物モデルでは、卵胞数の減少が証明されている]。自然流産の発生率は、曝露していない場合の5倍であった]。無力症候群は、疲労、頭痛、めまい、全身脱力感、過眠、作業能力の低下およびかなりの記憶力低下など、徐々に進行する]。この段階では、患者は白内障、弾力性の低下、皮膚炎、乾皮症または脱毛などの皮膚障害に悩まされることがある]。血管機能障害と血小板減少症は、皮膚点状出血、粘膜出血、内臓出血などの出血性事象の素因に重要な役割を果たす。臓器および組織の機能的活動および構造は、かなりの変化（線維化、低形成、悪性転換など）を起こすことがある。放射線に関連した心血管疾患のリスクは増加し、肺や心臓の線維化および動脈硬化性障害と関連する可能性がある]。中程度の重症度のCRSは、呼吸器系や消化器系の感染症を合併することが非常に多い]。脱髄性脳脊髄炎を発症すると、患者の健康状態は劇的に悪化し、全身の衰弱と無気力感を伴う]。脳は古典的に放射線抵抗性の臓器とされてきたが、血管病変（浮腫、血栓、出血）や血液脳関門 (BBB）破綻は白質壊死の促進因子と考えられている]。CRSの後期の死因は、造血と免疫の阻害に起因する敗血症と出血、悪性固形腫瘍、特に白血病と慢性骨髄白血病である]。子宮内または小児期の放射線被曝後では、相対リスクが一般に高いという証拠がある]。

悪性腫瘍の再発が拡大している背景には、放射線がもたらす遺伝的な害があり、それは初期段階でも長期にわたっても見られる。合理的なモデルとして、急性疾患にもかかわらず、チェルノブイリ、長崎、広島の多数の被爆者は、さらに白血病、甲状腺、胃、皮膚の悪性腫瘍に耐えている（https://www.unscear.org, accessed on 7 January 2022)]。日本の原爆被爆者に関する研究では、固形悪性腫瘍の死亡の危険性は、爆発後約10年で明らかになり、大腸が被曝した線量が1Gyになると半分に拡大し、白血病の死亡の危険性は、赤色骨髄が1Gyになると4倍になることがわかった]。

6.医療対策

放射線治療などの計画的な放射線利用はもとより、自然放射線、宇宙旅行、核災害、核戦争などの計画外被ばくへの予防策として、有効な放射線防護剤の開発が重要である。米国国立がん研究所のIR研究プログラムでは、IR防護特性を有する薬剤を投与時期により、（a)防護剤、（b)緩和剤、（c)治療剤という薬理学的分類を提唱している]。一般に、放射線防護剤は、IR曝露前に使用され、細胞や組織が損傷を受けないように保護する。放射線緩和剤は、IR曝露中または直後に投与され、損傷を減衰させ、および/または組織の回復に寄与する。最後に、治療薬は症状発現後に投与され、緩和やサポートとして作用する]。以下に説明するように、フリーラジカルを消去する能力により、いくつかの抗酸化物質は放射線防護剤として考えることができ、それらの多くは、IR曝露中および曝露後に細胞の抗酸化および修復機構を強化する能力により放射線誘発剤としても作用する。最後に、ごく一部は、放射線被ばくによって引き起こされる臨床症状を軽減または緩和することによって、治療薬として考えることもできる。

通常の放射線の危険な影響から個人を保護するための実行可能なMCMの改良は、無視された必要性を構成している]。本格的な支援が必要とされる放射線または原子力の危機を明確に考慮すると、事故時に最初に対応する者と、放射線に直接さらされる者のために、別々に計画を立てることが重要である。第一応答者の脆弱性は放射線防護剤と放射線緩和剤によって軽減されるかもしれないが、被曝者は放射線緩和剤と、もちろん治療的支援を必要とするかもしれない。

6.1.放射線防護具

理想的な放射線防護剤は、いくつかの基準を満たす必要がある。すなわち、大きな防護効果を発揮し、安定で、簡単な製剤化の可能性があり、投与経路が容易で、著しい毒性（主に、急性毒性または晩期毒性が投与制限となる、特に感受性組織において）を持たないことである。これらの特性をすべて備えた分子は今のところなく、現時点では、ARSやその他の被曝関連傷害のための放射線MCMはFDAのオーファンドラッグの地位を与えられている]。

多くの異なる分子が潜在的な放射線防護剤として評価されてきた。いくつかのものは有望な特性を示しているが、薬物動態学的特性と生体内投与の容易さを考慮すると、放射線防護の可能性のある処方として以下のものを提案することができるだろう。

6.1.1.チオール含有化合物

広島・長崎の原爆投下以来、ウォルター・リード陸軍研究所（米国）は放射線防護対策に関する研究プログラムを強化し、4000以上の化合物をスクリーニングした]。システインは、全身放射線 (TBI）を受けたマウスに放射線防護を与えた最初のものであり]、それ以来、多くの合成アミノチオールが開発され証明されている。最も効果的なのは間違いなくWR-2721またはアミホスチンで、これはアルカリホスファターゼによって活性化されたスルフヒドリルプロドラッグで、活性型WR-1065になる。唾液腺と腸の上皮細胞はこの活性化酵素に非常に富んでおり、したがって放射線の直前にWR-2721を経口投与すると、生物活性誘導体が局所的に多く生成され、重大な全身的副作用なしに放射線誘発粘膜炎と胃腸障害を予防することができる]。作用の基礎となるメカニズムは、フリーラジカル消去と水素原子供与であり、DNAの保護と修復である;すべては、細胞の低酸素の初期誘導と結合している]。WR-1065は、試験管内試験系で証明された抗変異原性および抗発癌性を有し、G1サイクルアレストおよびp53依存性の細胞保護を誘導し、ミトコンドリアのMn-SOD2およびDNA修復を担うタンパク質の発現を増加させ、Bcl-2と低酸素誘導因子-α (HIF-1α）を介してアポトーシスを阻害する]．アミフォスチンは、正常組織に対する放射線の影響を軽減すること、より具体的には、頭頸部がんの放射線療法を受けている患者の口腔乾燥を軽減することを目的とした最初の食品医薬品局 (FDA）認可の臨床放射線防護剤であった]。WR-1065は、癌細胞におけるアルカリホスファターゼの活性が相対的に低く、多くの腫瘍の環境では酸性pHであるため、悪性細胞よりも正常組織においてより急速に蓄積される。アミフォスチンは、頭頸部がんの放射線治療中の口腔乾燥，粘膜炎，嚥下困難，皮膚炎，肺炎の予防に臨床的に用いられており、2014年に行われたメタ解析ではその有益な効果が指摘されている]。しかし、より最近の無作為化二重盲検試験]では、いかなる有益性も支持されていない。異質性にもかかわらず、結果は放射線防護剤としての使用に何らかの利益を示しているようである]。

放射線照射後、グルタチオンの酸化還元状態 (GSH/GSSG）は、主にグルタチオン二硫化物 (GSSG）レベルの増加により低下する。放射線による血中GSSGの増加は、（a)GSHが放射線誘発フリーラジカルと反応してチオールラジカルを形成し、それが反応してGSSGを生成する、（b)GSSGが異なる臓器 (例えば肝臓）から血中に放出される、という二つの理由によるものと思われる。実際、GSHは放射線障害の予防に不可欠であり、血中のグルタチオン酸化還元比は放射線誘発酸化ストレスの指標として用いることができる]。また、GSH欠乏細胞ではDNA一本鎖切断修復系が存在せず、GSHは損傷組織の増殖・修復の活性化や細胞死の防止にも不可欠である]。実際、ほとんどの放射線防護剤の主な作用機序は、GSHの細胞内レベルを維持することである。例示的な例として、強力な抗酸化物質でありGSH前駆体であるN-アセチルシステイン (NAC）がある。NAC処理（300 mg/kg、sc)は、放射線照射の4時間前または2時間後に開始し、その後7日間にわたって毎日6回注射すると、腹部照射 (X線、20 Gy)C57BL/6マウスの早期死亡を減少させた]。より最近では、NACの放射線防護効果が複数の研究で実証されているが]、GSHまたはNACのオンコラジオセラピーでの使用は、がん細胞の転移および放射線抵抗性をも助長しかねないので、支持することはできない。エルドステイン（ホモシステイン誘導体）は強力なフリーラジカルスカベンジャーであり、GPxおよびカタラーゼ (CAT）活性とGSH細胞内濃度を増加させる。γ線照射前にエルドステインを投与すると、腎毒性が改善され、IL-1、IL-6、および腫瘍壊死因子α (TNF-α）の血中濃度が低下したことから、放射線誘発性炎症性障害に対する実質的保護が示唆された]。

アミノチオールおよびそのホスホチオエート誘導体を放射線照射の直前に投与すると、放射線誘発フリーラジカルの消去、低酸素誘導、混合ジスルフィドの形成、金属の消光、DNAの修復およびゲノムの安定化のいずれかまたは複数の効果により放射線防護を発揮する。しかしながら、アミフォスチンを含むこの種の放射線防護剤は、重要な副作用と放射線防護効果の被ばく前時間枠が短いため、放射線対策としての利用には限界がある]。放射線防護効果を低下させることなく毒性を低減させることを目的とした戦略は、大きな進歩であろう。むしろ新しいアプローチには以下のようなものがある。(a)薬剤の徐放性投与、(b)サイトカイン (G-CSF）、セレン、メトホルミン、抗酸化剤など他の放射線防護剤／放射線誘発剤との併用療法、(c)HL-003のような耐容性の良い類似体の再設計や制吐薬との併用、(d) アミホスチンまたはWR1065の循環半減期延長や静脈内投与を回避するよう設計した分子複合体とナノ粒子製剤、である。Singh y Seed]がレビューしているように、これらのアプローチは有用であることが証明されているが、毒性を完全になくすことはできず、放射線防護を限定的に向上させるだけであった。

6.1.2.天然フィトケミカル

過去数十年にわたり、多くの植物化学物質、特にポリフェノールは、放射線防護剤および／または放射線軽減剤として広く検討されてきた。ポリフェノールの抗酸化活性は、電子分布を非局在化し、より安定なフェノキシ基を生成する能力に依存している。それにより、活性酸素消去能の違いは、主核に付着した異なる官能基に起因することができる]。DNA二重らせんへのインターカレーションは、DNA構造の安定化と凝縮を引き起こし、フリーラジカルの攻撃を受けにくくし]、IRによって引き起こされる遺伝毒性障害を軽減する]。キサンチンオキシダーゼとリポキシゲナーゼは、多くのポリフェノールによって阻害されるため、フリーラジカルの発生を減少させる。最後に、多くのポリフェノールは、NF-κBおよびMAPKの活性化を減少させるため、放射線誘発性炎症反応に関与する炎症性サイトカインの放出が減少する]。

ゲニステインナノ粒子は、メタロチオネイン遺伝子の発現を増加させ、サイトカイン産生 (IL-1-beta, IL-6) およびシクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2) 活性の照射後増加を抑制し、骨髄前駆細胞を保存して照射後7日目 (9.25 Gy60 Co)の生存率を増加させた]。ゲニステインの放射線防護効果は、NF-κB、MMP、およびBax/Bcl-2シグナル伝達経路を阻害し、IRによって誘発される炎症反応を減衰させる能力に起因する。げっ歯類において、ゲニステインは、肺] および腸管]に対する放射線の影響を緩和することが示されている;前立腺がん患者における放射線療法と組み合わせて使用すると、腸、尿および性的副作用を軽減することが可能である。

放射線防護剤としてのクルクミンのプラス効果には、フリーラジカル消去活性、Nrf2経路を標的とする抗酸化特性]、およびCOX-2、IL-1、IL-6]、腫瘍壊死因子α (TNF-α）、TGF-β発現、放出および／または活性の調節を介した抗炎症作用]が関与している。クルクミンは、放射線誘発性肺炎および肺線維症]ならびに認知障害（学習および記憶障害を含む）を改善し、心臓保護、神経保護、肝保護および腎保護活性を発揮し]、痛みの程度を低下させた]。さらに、クルクミンは放射線治療と相乗効果を発揮できる抗腫瘍効果]を有しており]、したがって、がん細胞に対する放射線治療の効果を高めるとともに、正常組織における放射線治療による副作用を防ぐための良いオプションであると考えられるべきである]。放射線治療による皮膚炎]および粘膜炎]の管理に対する有効性は、いくつかのヒト試験で確認されている。クルクミンの薬物動態プロファイルを変更し、その生物学的効果を高めるために、新しい製剤が導入されている]。

緑茶のエピガロカテキン-3-ガレート (EGCG）および他のフラボノイドは、放射線誘発性障害を抑制した]。EGCGはフリーラジカルを消去し、いくつかの抗酸化酵素、すなわちグルタミン酸システインリガーゼ、SOD、ヘムオキシゲナーゼ-1のレベルを増加させ]、Nrf2活性化を誘導し、その結果放射線誘発性アポトーシスを抑制しTBI誘発性の腸損傷を抑制した]。炎症の調節因子であるプロテアソームの阻害も報告されており、その結果、緑茶の抽出物は生体内試験で炎症性サイトカイン、すなわちTNF-α、PGE2、IL-1β、IL-6およびIL-8の放出を減少させた]。エピカテキンは、JNKおよびp-38のダウンレギュレーションを介して活性酸素産生および放射線誘発アポトーシスをブロックし、口腔粘膜炎および生存率を改善した]、放射線誘発ラット聴覚細胞死を抑制した]、およびマウス造血細胞の回復を促進させた]。

レスベラトロール (RES）は、潜在的な抗がん、抗酸化、神経保護、抗炎症および心臓保護効果を実証している。RESは、O2–、-OHおよび金属誘導ラジカルのスカベンジャーとして機能し、多くの抗酸化酵素の活性を高めることが注目される]。RESは、放射線誘発の染色体異常]、DNA損傷]およびアポトーシスを有意に減少させ、細胞再生をサポートし、NLRP-3インフラマソームサブセットの抑制を誘導した]。マウスでは、RESの投与は、サーチュイン-1の活性化を介して放射線誘発性腸管障害を減弱させ]、リンパ球]および腸管機能の回復を支援した]。酸化ストレス下では、RESはチロシルtRNA合成酵素のアセチル化を促進し、関連するシグナル伝達タンパク質を制御し、アポトーシスおよびDNA損傷を減少させる]。正常組織保護剤および潜在的な腫瘍増感剤としてのRESの臨床研究は限られており]、これは主にRESが好ましくない生物学的利用能と薬物動態学的特性を有しているためである。クルクミンのような他のポリフェノールとの相乗効果も証明されており、そのバイオアベイラビリティと効力を高めるために新しい製剤（ハイブリッド分子またはナノ粒子）が試験されている]。プテロスチルベンのような類似の特性を持ち、より長い生物学的半減期を持つ誘導体の使用は、私たちの研究室で証明されたように、生体内試験での放射線防護効果の向上に大きく貢献しうる]。

シリビニン（ミルクシスルの主要活性成分）の経口投与（100 mg/kg/日）は、NF-κBのダウンレギュレーションを介して、13 Gy胸部照射後のC57BL/6マウスの肺の炎症と線維化の後期を減少させた]。私たちは、シリビニンとプテロスチルベンの相乗的な放射線防護効果を報告し、7.6 GyのTBI g-照射の30日後に、100%のマウスを生存させた (LD50/30)]。シリビニンは、トリウム放射性核種（232Th）をキレートして溶血を防ぎ、肝細胞の装飾を促進することができる。これは、肝細胞が内在化した232Thの主要な標的であることから重要である]。

ケルセチンは、放射線誘発の酸化的損傷と遺伝毒性を最小限に抑え、造血ゲノムの不安定性と機能不全] および皮膚の線維化]を防止する。ケルセチンの前処理は、活性酸素の生成を減衰させ、NF-κBをダウンレギュレートし、炎症性サイトカイン (PGE2、IL-1β、IL-6、IL-8、TGF-β）の発現を減少させた]; また単回投与（25Gy)または分割IR線量に曝露したC57BL/6マウスのDNA二本鎖切断と細胞老化を減少させた]。ケルセチンの抗炎症作用は、マクロファージにおける好中球の動員、ミエロペルオキシダーゼおよびCOX-2活性、MAPキナーゼシグナリングおよびNLRP3インフラマソームの活性化を低減する能力によっても好まれている]。

最近、Faramarziら] は、天然ポリフェノールの放射線防護の可能性を検討し、その用量依存的な抗酸化／抗酸化効果に基づいて、合成化合物の貴重な代替物となり得ると結論づけた。ポリフェノールは正常細胞を保護し、がん細胞はほとんど保護しないが、場合によっては、がんの放射線感受性を高めるという付加的な利点を持つ。放射線防護剤としてポリフェノールを使用する可能性は、その低毒性、経口投与の適性、および複数のポリフェノールを組み合わせる可能性に基づいている。しかしながら、ポリフェノールは吸収が悪く、代謝が速いため、バイオアベイラビリティが低く、また全身への排泄が速いため、その有効性が損なわれる可能性がある。したがって、経口投与を容易にし、かつ／または有効性を高めるために、新しい医薬製剤（ナノ粒子、小胞、共結晶…)が実施および試験されている (例えば、www.circecrystal.com、2022年1月21日にアクセス）]。

放射線防護効果を有する非ポリフェノールのフィトケミカルとして、セサモール（ごま油に含まれる天然有機化合物）、没食子酸、カフェ酸誘導体などが有望視されている。セサモールの強い抗酸化活性は、ビタミンC、クルクミンなどの標準的な抗酸化物質と比較して報告されている。9.5または15 Gyのγ-TBIを受けた照射型スイス・アルビノマウスにおいて、50 mg/kg（経口）のセサモール前処置が死亡率の減少に最も有効な用量であることが判明した]。放射線誘発性のアポトーシスバイオマーカーの増加および内因性抗酸化物質 (GSH、GST、CAT）の減少は、セサモール処理により減少し、クリプト細胞、絨毛高、および腸]と造血機能が保たれた]。最近の研究では、セサモールの毎日の経口摂取は、照射前の単回投与よりも効果的であることが証明された]。同様の結果が、10 Gyの放射線照射の1時間前に没食子酸100 mg/kgを使用して観察された]。没食子酸の細胞保護作用は、DNA修復の促進、MAPKおよびNF-κB/AP-1シグナル伝達経路の減衰による金属イオンのキレート、白血球浸潤に関わる炎症性サイトカインおよび接着分子の放出抑制にも起因している]。カフェ酸 (CA）およびカフェ酸フェネチルエステル (CAPE）は、フリーラジカルスカベンジャーとして作用し、IRで誘導された電子を酸素と競合し、抗酸化作用を持ち]、照射マウスの心臓および肺組織で脂質過酸化を減少させ、抗酸化防御を増加させる]。ラットの照射前にCAPEを投与すると、腸]および肝]の損傷を効果的に改善した。CAおよびCAPEは、NF-kBの活性化、VEGFの分泌およびCOX-2の活性を抑制し、強力な抗炎症剤と考えられている]。さらに、CAは、舌、首、口の癌細胞において、細胞周期停止を刺激し、細胞死を増加させ]、両分子は、腫瘍の血管新生、癌の成長および転移の進行を減少させる能力に起因する抗発癌特性を有する]。CAPEは親油性の薬剤であるが、ナノ粒子への組み込みにより、投与が容易になる。さらに、ナノ粒子は、pH、温度、磁場、酸化ストレス、照射などの異なる刺激に反応するように修飾することができるため、特定の組織で薬物の徐放を促進することができる。これが、CAPE-ナノ粒子が試験管内試験 条件下で CAPEと比較して同様の保護活性を示したにもかかわらず、ナノ粒子で処理したマウスがIRにさらされた後、より長く生存した理由である]。

この記事で言及したフィトケミカルの食事源とその放射線防護特性については、]に詳細とレビューが掲載されている。

6.1.3.ビタミン類

フリーラジカルがIRによる損傷のかなりの部分を永続させるという理解のもと、抗酸化力を持つビタミン類 (A、C、Eとその誘導体）が放射線防護剤としてアッセイされてきた。ビタミンAとカロテンは抗酸化活性とDNA修復を促進する能力を持ち、生体内試験で部分的またはTBIにさらされたマウスの死亡率と病的状態を減少させた]。クロシンやクロセチン（サフランから分離）などのカロテノイドは、抗酸化作用、抗炎症作用、抗アポトーシス作用がある]。膵臓腫瘍を有するマウスにおいて、クロシンは腫瘍負荷および放射線誘発肝損傷を有意に減少させ]、クロセチンは腸管上皮細胞における試験管内試験放射線損傷] および2 Gy X線に曝露した思春期マウスの精巣損傷を軽減した]。リコピンは、最も高い抗酸化力を持ち、IL-8、IL-6などの炎症性サイトカインの発現またはNF-κBを減少させる能力を持つカロテン異性体である。前臨床研究により、特に放射線被曝前または被曝後できるだけ早い時期に投与した場合の放射線防護効果が証明されている]。

g照射前のビタミンC（アスコルビン酸、AA）の投与は、主にその抗酸化活性により骨髄細胞の染色体損傷を防ぎ]、GIS重症度を下げ]、TBIの肝臓と腎臓における副作用を減少させる]。さらに、TBI（7.5Gy)後24時間までの3g AA/kgの腹腔内投与は、マウスの生存率を有意に増加させ、骨髄細胞における放射線誘発性アポトーシスを減少させ、造血機能を回復させた]。とはいえ、3 g AA/kg 未満の投与では効果がなく、4 g/kg 以上の投与ではマウスに有害であった。さらに、36時間を超える処置は効果がなかった]。これらの事実は、この治療法の有効マージンが限られていることを強調し、放射線防護策としての使用を危うくするものである。

ビタミンEは、抗酸化作用、抗炎症作用、神経保護作用のある必須脂溶性栄養素である。ビタミンEには、トコフェロールと呼ばれる4つの飽和（α、β、γ、δ）と、トコトリエノールと呼ばれる4つの不飽和類似体（α、β、γ、δ）の8種類のビタミンが含まれている]。これらすべてを総称してトコールと呼び、α-トコフェロールはヒトの組織に最も多く存在する。トコフェロールはフリーラジカル消去剤、強力な抗酸化剤、抗炎症剤であり、IRにさらされた組織の線維化を抑制する能力がある]。コハク酸α-トコフェロールは、放射線照射マウスにおいて、放射線誘発アポトーシスおよびDNA損傷を抑制し、抗酸化酵素活性を増加させ、活発な有糸分裂組織を保護し、癌遺伝子の発現を抑制した]。さらに、60Coγ線照射の24時間前にα-トコフェロールを投与すると、マウスの生存率が有意に増加した。これは、クリプト細胞の回復と腸から血流への細菌の移行を抑制する能力に起因している]。さらなる研究は、コハク酸α-トコフェロールが、高レベルの顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF）の誘導を介した効果である血小板減少、好中球減少および単球減少を有意に減少させることを明らかにした]。さらに、前臨床研究では、トコトリエノールの放射線防護が、部分的にはG-CSFの誘導を介して発揮され]、TNF-α、IL-6、IL-8、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）、およびNF-κBシグナルの発現を抑制するという証拠が得られた]。IRは、トロンボモジュリン (TM）の発現を低下させ、免疫細胞の付着を可能にする接着分子の内皮表面発現を増加させ、それによって、炎症と凝固カスケードの活性化に寄与している。この点で、トコトリエノールの有効性は、その高い抗酸化力、HMG-CoA還元酵素活性を阻害する能力]、内皮細胞におけるTM発現の増加]に起因し、結果として抗伝染性、抗炎症および抗血栓反応を引き起こす].γ-トコトリエノール (GT3)の有望な放射線防護効果は、マウス] および霊長類モデルにおいて、造血幹細胞および前駆細胞の保存、ならびにγ-放射線（5.8または6.5Gy)誘発の好中球減少および血小板減少からの回復によって実証されている]。最近の前臨床研究では、GT3が高LET放射線の心臓への後期変性組織効果に対する潜在的な対抗手段である可能性が証明され]、肺放射線障害]とされた。トコトリエノールは、トコフェロールよりも腸内に多く蓄積され、このことがGISを減衰させる能力に大きく関与している可能性がある]。γ-トコトリエノールは、放射線防護剤としてより高い効果を有するようであり、その理由は以下の通りである]。(a)高い抗酸化力]、(b)プロアポトーシス／アンチアポトーシス比をダウンレギュレートする能力]、(c)内皮細胞および腸上皮に蓄積する能力により間葉系免疫細胞の回復を促進する]、および (d)HMG-CoA レダクターを阻害する能力により放射線誘発血管および腸のダメージに伴う慢性炎症反応の回避に役立つ] ことから、放射線防護剤としてより高い効果を発揮している。さらに、最近の研究では、γ-トコトリエノールの抗がん作用も証明されており]、その低いバイオアベイラビリティが重要な制限要因となっているが]、新しい製剤がこの落とし穴を克服するのに役立つ可能性がある。この意味で、γ-トコトリエノールの新しい水溶性リポソーム製剤は、脾臓と骨髄を高い効率で選択的に標的としており、マウスモデルにおいて致死的TBI放射線照射後の造血成分の迅速な回復を促進する]。放射線防護効果を発揮するためには高用量のトコールが必要であり、毒性蓄積性副作用のリスクが高まる。このリスクを改善するために、いくつかの試験でアミノフォスチン]、シンバスチン]などの他の放射線防護剤との相加／相乗効果が評価され証明されている。例えば、ペントキシフィリン（ホスホジエステラーゼ阻害剤としてFDAに承認されたキサンチン誘導体で、抗酸化作用と抗炎症作用を有する）は、12Gyの60Coγ線照射を受けたマウスの生存率を改善し、造血系、GIおよび血管系のγ-トコトリエノールの放射線防護特性を増強した]。第II相臨床試験でも、ペントキシフィリン+ビタミンEの組み合わせが、放射線誘発性線維症を抑制する放射線防護効果を実証した]。2件のランダム化比較試験により、放射線治療中のα-トコフェロールおよびβ-カロテンの食事による補充が治療の重篤な副作用を軽減しうるという証拠が得られたが、高用量は放射線治療の効力を損なうかもしれないという警告も出された]。酢酸α-トコフェロールとAAなどの他の放射線防護の組み合わせは、照射されたがん細胞におけるアポトーシスを増強するという付加的な利点を有していた]。

カルシトリオールは、試験管内試験でSirT1、SOD、GPxの発現をアップレギュレートし、メタロチオネインの合成を誘導する]。Jainら（2013)は、ビタミンDとGSH濃度、および炎症性サイトカインのレベルの減少との間に正の関連を示した]。チェルノブイリ近郊の汚染地域の住民は、非汚染地域の住民と比較して、ビタミンDの血中濃度が低かった]。したがって、放射線治療中または低線量の赤外線に慢性的に曝される専門家におけるビタミンDの経口補給は、放射線誘発性酸化ストレスおよび骨粗鬆症を予防する二重に有用である可能性がある]。最近の研究では、カルシトリオールがNADPH/ROS経路を活性化することにより、がん細胞を選択的に放射線増感することが証明されている]。

6.1.4.抗酸化酵素活性とオリゴエレメント

SOD、GPxおよび金属タンパク質などの多くの抗酸化／防御酵素は、補因子として微量元素 (例えば、Cu、MnまたはSe)を必要とするので、それらの食事補充は放射線防護戦略として広く評価されてきた]。セレン酵素、すなわちGPxs、チオレドキシン還元酵素-1およびリボヌクレオチド還元酵素の補因子として、Seの補給はGPxs活性を高め、したがって細胞内のH2O2および有機過酸化物レベルを低下させる。亜セレン酸ナトリウムとセレノメチオニンを放射線照射（60Co、9Gy)の前または直後（+15分）にi.p. 投与すると、放射線照射マウスの生存率が向上するが、セレノメチオニンは毒性が低い]。Se処理は、骨髄および造血前駆体において、Nrf2の転写を促進し、IRに対する適応応答をアップレギュレートする]。3,3′-ジセレノジプロピオン酸 (DSePA）は肺で最大吸収を示し、NF-kB/IL-17/G-CSF/好中球軸を抑制し、好中球の浸潤と気管支肺胞液中のIL1-β, ICAM-1, E-selectin, IL-17 およびTGF-βのレベルを著しく減少させて肺炎を防ぎ、腫瘍の放射線感受性に影響を与えずに照射したマウスの生存率を増加させた]。DSePAは、酸化性フリーラジカルとの反応中にGPx様活性を有する中間体を生成し、肺、肝臓、脾臓、消化管などの放射線感受性組織における脂質過酸化、アポトーシス、過剰な炎症反応を抑制し、超致死量のγ線に対する生存率を増加させた]。Se化合物は放射線防護剤としての効果はアミノフォスチンに劣るが、毒性も低く、併用治療が可能である]。

1987年から2012年]、2013年から2019年]に実施された2つの連続した系統的レビューにより、がん患者はSe血中濃度が低い傾向にあり、これは放射線療法および／またはその副作用（嘔吐など）により悪化し、様々な抗酸化酵素の活性低下に関連することが証明されている。放射線治療を受けた患者における臨床試験の結果に基づき、Seの補給は、抗がん作用を損なうことなく放射線治療の副作用を防止または軽減すると結論づけられた。そのため、著者らは亜セレン酸ナトリウム（200～500μg/日）の経口補給を強く推奨している]。一方、いくつかの研究により、Seは用量依存的にプロオキシダントとして作用し、いくつかのがん細胞においてDNA修復機構および抗アポトーシス遺伝子を抑制することが証明されており、最近では放射線治療における放射線増感剤として評価されているのは逆説的である。生体内では、酸化還元電位勾配の変動、低いpH、およびがんの微小環境に存在する酸化還元不均衡が、Seナノ粒子 (SeNP）をミトコンドリア機能障害、細胞周期停止、および最終的にはがん細胞死を引き起こす酸化促進剤に変換しやすくする可能性がある]。有機 Se 化合物、特にSeNP は、亜セレン酸ナトリウムと比較して毒性が低く、癌細胞選択性が高いため、放射線防護剤および放射線増感剤としてより良い候補となる]。

SODはCuZnSOD（細胞質および核画分）およびミトコンドリアMnSODとして存在し、いずれもH2O2への変換を促進することによりO2–を消去する。内因性SODの活性を補う試みとしては、アデノウイルスやプラスミドリポソームを用いた生体内試験遺伝子発現の誘導や、SOD様活性を持つナノザイムの投与などがある]。BBBを通過するヒトMnSODのポルフィリン模倣体 (BMX-001)は、脳の白質を保護すると同時に、癌細胞のIRに対する感受性を増加させた]。BMX-001は、NF-κBやNrf2が関与する経路など、多数のレドックス感受性経路と潜在的に相互作用し、したがってそれらの転写活性に影響を与えることができる]。癌患者における放射線治療の毒性効果を低減するBMX-001の能力は、第II相臨床試験で評価されている（www.clinicaltrials.gov、2022年2月3日にアクセス）、例えば。(rectal Cancer),(brain metastases),(高悪性度グリオーマ)、(head and neck cancer)]と、初期の結果はBMX-001が放射線療法による副作用を減らすことを示すようであった。

6.1.5.環状ニトロキシド

Tempo, Tempol, XJB-5-131, TK649.030, JRS527.084 または JP4-039などの合成環状安定ニトロキシドラジカル (NR）は、不対電子（-NO）を持つニトロキシル基を含み、メチル基によって安定化されており、ラジカル-ラジカル変換を防止している。生体内では、NRは非常に速い1電子反応を起こし、対応するヒドロキシルアミンとなり、これも抗酸化活性を有する。NRはフリーラジカルを安定化し、細胞膜を容易に拡散し、SODやCATのような活性を持ち、Fenton反応やHaber-Weiss反応を防ぎ、ラジカルによるダメージから細胞を保護することができる].

グラミシジンS-ニトロキシド JP4-039 は、ミトコンドリアを標的としたフリーラジカルスカベンジャーおよび抗酸化剤で、ミトコンドリアの酸化ストレスおよびカルジオリピンの酸化を阻害し、アポトーシス実行において極めて重要な役割を果たすシクロペプチドのグラミシジンセグメントを介したものである。JP4-039は、曝露後72時間まで静脈内投与した場合でも、TBIによる造血、GI症候群および皮膚損傷を効果的に保護および緩和する]。JP4-039の投与は、マウスにおける頭頸部放射線誘発性粘膜炎および骨髄抑制を改善した]。他の4種のニトロキシドとの比較研究において、JP4-039は放射線被曝後の生存期間中央値が最も良好であることを示した]。これらの特性に基づいて、Luo らは、一連のニトロニルニトロキシドラジカルスピンラベル化 RES 誘導体を合成し分析したが、これらも重要な放射線防護効果を示した]。

6.1.6.メラトニン

N-アセチル-5-メトキシトリプタミン（メラトニン）は、松果体の主要分泌物であり、その化学構造（具体的には、非局在電子に富む芳香環インドール）に関連して、強い抗酸化力を持つフリーラジカルスカベンジャーである。メラトニンは、間接的に酸化-抗酸化バランスに影響を与え、SOD、GPxおよびGRをコードする遺伝子の発現を刺激し、炎症反応を改善する。このような保護は、メラトニンの8-ヒドロキシ-2′-デオキシグアノシンレベルおよび関連するDNA病変を減少させる能力によって証明される]。さらに、動物実験では、メラトニンが、プロアポトーシス遺伝子 (例えば、Bax)の抑制とアンチアポトーシス遺伝子 (例えば、Bcl-2)のアップレギュレーションを介して放射線誘発細胞死を緩和することができることが確認された]。前臨床モデルにおけるその放射線防護効力は、最近] で概説されている。メラトニンは理想的な放射線防護剤の特徴（複数の作用機序、低毒性、生物学的障壁を越える能力）を持ち、また抗癌特性、すなわちアポトーシス効果、抗血管形成効果、抗増殖効果、転移抑制効果があり、]にレビューされている。8件のランダム化比較試験のメタアナリシスでは、メラトニン（20mg、1日1回経口投与）により、腫瘍の寛解、1年生存、および治療関連の副作用の緩和に関して実質的な改善がもたらされると結論付けられている]。

6.2.ラジオミキサー

ラジオミティゲーターは、放射線被曝後に投与された場合でも、放射線の毒性を最小限に抑えることができるため、直接的な被害をほとんど防止・軽減する放射線防護剤とは異なる。放射線や原子力の事故のほとんどは予期せぬ出来事であるため、意思決定の専門家は、すでに影響を受けている人々の放射線被曝の破壊的な影響を制限するために最も役立つ放射線緩和剤の使用を検討すべきである。この技術的な意味において、理想的な放射線緩和剤は、抗炎症性、抗酸化防御の強化、抗変異原性、DNA修復機構の活性化、有糸分裂過程の活性化、細胞増殖および分化による損傷組織の再生促進、ARSおよびCRSの阻止または減少を備えていなければならない。現在のところ、これらの前提条件をすべて満たす研究中の分子はないが、罹患者に迅速に投与するために、組み合わせることができる多数の選択肢]が存在する。このような状況に対して、私たちは以下を推奨することができる。

6.2.1.制吐剤、プロバイオティクス、プレバイオティクス、Toll様受容体アゴニスト

放射線誘発性胃腸障害の病態は、腸管細胞の損失、血管損傷、および細菌の転座によって媒介される。症状は、悪心、嘔吐および下痢を伴い、電解質および体液の喪失を悪化させ、病的状態/死亡につながる。制吐剤は罹患患者の安定化に有用であり、5-ヒドロキシトリプタミン-3受容体拮抗薬（グラニセトロンおよびオンダンセトロン）がしばしば治療の第一選択となるが、デキサメタゾンの追加により予防のための緩やかな改善が得られる]（※2)。半減期と有効性が高いので、グラニセトロンがより良い選択肢となる。予防的制吐治療の欠点は、前駆症状が隠蔽されることであり、それらはARSの有用な生体指標となる]。

腸内細菌叢の異常は放射線腸炎を悪化させ、腸管上皮細胞の吸収表面を減少させ、腸管上皮バリア機能を弱め、炎症因子の発現を促進するため、持続的粘膜炎、下痢および菌血症を引き起こす]。放射線療法を受けたがん患者は、腸内細菌叢の組成に著しい変化を示し、保護的なビフィドバクテリウムおよびラクトバチルス属の減少とともに、グラム陰性病原細菌の過剰な増殖が見られる]。プロバイオティクスによる正常な微生物相の維持は、栄養競争をもたらし、腸内病原体の宿主粘膜への結合を回避するため、細菌の移動を防止する。腸内細菌叢は、酢酸、プロピオン酸、酪酸を主成分とする短鎖脂肪酸 (SCFA）を産生し、大腸細胞の主要なエネルギー源となり、ケモカインや接着分子の生成を抑えることで腸の炎症を予防している。特に酪酸は、様々な大腸粘膜機能を刺激し、Tregリンパ球の膨張を誘導することが報告されている]。SCFAは放射線治療によって誘発された腸の損傷を緩和するのに重要な役割を果たし、プロピオン酸]とバレリック酸]は、活性酸素の放出、DNA損傷、炎症性反応を低減することによって造血およびGI症候群の長期放射線緩和を示す。

プレバイオティクス、糞便微生物叢移植、そして特にプロバイオティクスは、放射線誘発性腸炎を予防・改善する]。前臨床試験および臨床試験において、乳酸菌および/またはビフィズス菌によるプロバイオティクス介入は、微小腸の萎縮および下痢症状を改善し]、がん保護を発揮する]。常在菌およびプロバイオティクスとToll様受容体 (TLR）との相互作用は、NF-κBを活性化し、自然免疫応答の発達を保証し、バリア機能を維持し、創傷修復および組織再生を促進する]。いくつかのTLR2およびTLR4アゴニストは、上皮幹細胞における放射線誘発性アポトーシスを減少させ、腸の損傷を緩和する]。臨床試験において、プロバイオティクスは、がんの種類、使用する放射線療法のモダリティ、使用するプロバイオティクスの種類によって結果が異なるため評価が難しいが、放射線療法を受けたがん患者における下痢]と粘膜炎の発生を低減する] []。最近発表された系統的レビューでは、Bifidobacterium longum、Lactobacillus acidophilus、Bifidobacterium breve、Bifidobacterium infantis、Saccharomyces boulardiiは、粘膜炎の予防または放射線治療の副作用を改善するための良い組み合わせになりうると結論付けられている]。

β-グルカン（細菌や植物の細胞壁の構成成分）を放射線照射の前後に投与すると、腸内病原細菌の転 移を防ぎ、造血を刺激して放射線照射を受けた動物の生存率を高める]。エラギタンニンが腸で変換されて生成する代謝物であるウロリチンA (UroA）は、免疫調節および抗炎症活性を示し、照射マウスの生存率を顕著に上昇させた。UroAは、腸の形態構築と腸細胞の再生を改善し、放射線誘発のp53を介したアポトーシス細胞死を有意に減少させた]。

6.2.2.サイトカインと成長因子

2Gyを超える放射線を照射すると、骨髄の減少、血球数の減少、出血、免疫抑制が起こり、二次感染を引き起こす。治療が行われない場合、照射後2～8週間で死亡することがある。臨床治療が有効であり、抗生物質、輸血、血小板輸血の使用に限定されるべきではない]。

IL-1、IL-6、またはTNF-αのようなサイトカインは、炎症を促進し、損傷組織に白血球をリクルートし、骨髄の修復効果を持つ。そのため、以前の研究では、これらを放射線防護因子とみなしていた]。現在では、炎症促進状態がIRの毒性を悪化させるため、この仮説は変化している。

骨髄の回復はFDAによって強調されており、実際、いくつかの放射線防護剤がこの意味での作用を承認されている。すなわち、フィルグラスチム（生理的G-CSFの組換えDNA型）、ペグフィルグラスチム（以前のPEGlylated型）、サルグラモスチム（組換え顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、GM-CSF）および最近（2021)ロミプロストイム（トロンボポエチン受容体を活性化するFc-ペプチド融合蛋白）] であった。G-CSFとペグ化G-CSFは、増殖、分化、成熟を促進し、血中好中球の回復と生存率を向上させる。2009年、世界保健機関は、専門家パネルを招集し、IRに曝露された100～200人の患者の入院を含む仮想シナリオにおけるH-ARSの管理におけるMCMの推奨事項を作成した。この第1回グローバルコンセンサスによると、WHOは、著しいリンパ球減少を伴う罹患者または好中球減少（500個/mm3未満）が7日以上持続する場合、2Gy以上の被曝から24時間以内のサイトカイン療法 (G-CSFまたはGM-CSF）を強く推奨している]。ペギル化G-CSFは、G-CSFの代替として使用でき、毎週 (G-CSFの場合は毎日）投与できるという利点があるが、皮膚熱傷を伴う傷害の治療にはあまり効果がないようである。治療は、感染がなければ好中球数が1000個/mm3以上を維持するまで継続する必要がある。貧血が長引く場合は、輸血を避けるためにエリスロポエチンで治療し、鉄分補給の選択肢を検討する。

GM-CSFは、放射線被曝後48時間という遅い時期に投与することにより、好中球減少症や血小板減少症からの回復を早め、感染率を低下させる]。肺損傷 (RILI）は、胸部癌放射線治療の一般的な合併症であり、現在、有効な治療法はない。GM-CSFは、肺炎と肺線維症の両方の発生を減少させた。さらに、放射線治療を受けている41名の患者の臨床病理学的特徴の分析から、RILIの寛解はGM-CSF治療と有意な相関があることが証明された]。

間葉系細胞が産生するケラチノサイト成長因子 (KGF）は、上皮組織を保護し修復する。KGFは粘膜の回復を促進し、腸のバリア機能を向上させ、放射線照射後の細菌の移動とそれに続く敗血症を制限する。臨床試験において、類似の活性と高い安定性を有するヒト組み換えKFGであるPalifermin®は、癌患者における口腔粘膜炎および食道炎の発生率、期間および重症度を低減し、造血幹細胞移植後の免疫回復を促した]。

上皮成長因子 (EGF）は上皮系幹細胞や造血系幹細胞の再生を促進する]。骨髄由来の造血幹細胞 (HSC）は放射線に応答してEGF受容体を発現し、その結果、EGFは生体内試験でHSCの再生を促進する。メカニズム的には、EGFはプロアポトーシス蛋白質PUMAの抑制を通じて放射線誘発アポトーシスを減少させ、EGF受容体シグナルはDNA修復と造血幹細胞の再生に必要とされた]。rhNRG-1βはEGF様蛋白質で、照射心筋細胞のミトコンドリア完全性とATP生産を維持し、ErbB2-ERK-SIRT1シグナル伝達経路を通じ心機能が維持されることが分かった]。G-CSFによる共治療は、生存率をさらに増加させた（コントロールで20%、EGFで67%、EGF+G-CSFで86%）]。

放射線照射後、線維芽細胞増殖因子 (FGF）血中濃度の低下が認められるが、ヒト遺伝子組換え誘導体 (FGF-P）はGI-ARSマウスモデルにおいて十二指腸機能を改善し、生存率を向上させた。また、IR照射後、FGF-P投与群では、出血や皮膚潰瘍の発生が抑制された。FGF-Pは、火傷、創傷、幹細胞再生の治療にも有望である]。

これらのサイトカインの多くの活性の増加は、ROSとRNSの生成の延長と関連する可能性があり、この事実は慢性炎症問題の発生を助長し、それによって線維化および/または発癌の発生を促進することを指摘しなければならない]。さらに、多くの癌細胞（神経膠芽腫、肺癌など）はEGFや他のサイトカイン受容体の発現を増加させるため、放射線治療を受けている癌患者においてこれらの放射線防護剤の使用は実行不可能である。

血小板減少による出血は、ARS 患者の一般的な死因である。遺伝子組換えヒトトロンボポエチン (TPO）、ロミプロスチム (Nplate®）やエルトロンボパグなどのTPO模倣薬など、いくつかの薬剤が評価されている]。残念ながら、TPO投与後に同種免疫を発症したため、現在では製造されていない]。Nplate®（注射剤）は、巨核球前駆体上のTPO受容体を活性化し、細胞増殖と血小板産生を促進する。血小板減少症の治療薬として臨床試験に成功し、特発性紫斑病と免疫性血小板減少症の治療薬としてFDAと欧州医薬品庁から承認されている]。Romiplostim（3日間連続投与）は、γ-TBI（7Gy)を受けたC57BL/6Jマウスの生存率を100%に高め、30日目には、血球、造血前駆細胞、腸の組織的外観は非照射対照と同様となった]。さらに、Nplate®の単回投与（30μg/kg)は生存率を40%に高め]、G-CSFおよびEPOとの併用により生存率を100%に高め（照射後30日のコントロールでは0%）、血液学的パラメータを非照射マウスのレベルまで回復させた]。非ヒト霊長類では、Nplate®とペグフィルグラスチムの併用療法は、単剤単独療法と比較して、γ線照射後の血小板と好中球の回復にはるかに大きな効果をもたらした]。HemaMax®（ヒト遺伝子組換えIL-12)は、マウスとアカゲザルにTBI（8.0Gy)後24時間投与すると、骨髄のすべての細胞前駆型を回復し、血小板減少、白血球減少、感染率を低下させ、GI機能を維持し、体重の回復を誘導し、生存率を増加させた]。ペギル化 IL-11 (Neumega® ）は、癌患者の血小板減少症の治療薬として FDAに承認されているが、毎日投与する必要があるため、放射線治療薬としての使用は限定的である。この問題を回避するために、別のモノPEG化IL-11アナログ (BBT-059)が設計され、生体内でより高いバイオアベイラビリティと効力があることを示した。マウスモデルでは、BBT-059 は多系統の造血再構成をもたらし、TBIの高用量において PEG-G-CSFやPEG-GM-CSF よりも生存率を高めるようであった]。また、BBT-059の投与により血小板が増加し、血小板が減少した。

造血幹細胞や間葉系幹細胞 (MSC）もまた、前臨床モデルにおいてARSの治療に有効であることが証明されている。造血幹細胞療法は、骨髄生検で評価された完全無形成の患者に推奨されるが]、チェルノブイリや他の事故シナリオでは、骨髄移植を受けなかった人の方が生存率が高かった]。ほとんどのレシピエントは、皮膚、肺、腸の障害が急速に進行し、重篤な細菌、真菌、ウイルス感染症を併発し、移植後まもなく死亡した]。このため、緊急被ばく医療支援センター・研修所では、抗生物質やその他の抗菌剤の投与について推奨している]。WHOの専門家グループ（2011）は、自発的またはサイトカインによる造血の回復を「様子見」し、造血幹細胞の投与は2～3週間後、非造血器官の障害がない場合のみ検討することを推奨している]。この推奨は、より最近の研究の解析の結果、変更されていない]。間葉系幹細胞 (MSC）は、豊富な資源（臍帯、骨髄、血液、脂肪 組織、胎盤組織）を持ち、中胚葉系の細胞に分化でき]、損傷した組織を再生する能力を有している] ことが実証されている。このように有望であるにもかかわらず、その可能性を実際の臨床に移すには、免疫拒絶、催奇形性などを含む多くの障害を解決する必要がある]。慢性放射線療法誘発性合併症の治療に対するMSC注射の有効性を評価する臨床試験 (PRISME、が行われている。

6.2.3.炎症反応の抑制剤

細胞内の過剰な活性酸素、低酸素、微小血管傷害によるHIF-1αの初期活性化は、TGF-β、ケモカイン (例えば、MCP-1とMIP-1β）、血管内皮増殖因子 (VEGF）、血小板由来増殖因子などの様々な線維化促進メディエーターを強く刺激する]。TGF-βは、SmadおよびRho/Rock経路を通じてアポトーシスを刺激し、NOX2、NOX4、COX-2およびiNOSなどの酵素をアップレギュレートし、酸化ストレスおよび炎症性反応を誘発し、それが持続して血管損傷および線維化RIBEと関連する可能性がある]。したがって、ハロフギノン (TGF-βシグナル伝達経路の阻害剤）およびベバシズマブ（抗VEGF抗体）が、腫瘍血管新生、ひいては腫瘍成長および転移形成を阻害するという付加的な利点をもって、放射線誘発性線維症を予防または軽減することが示されてきたことは驚くべきことではない]。転移性乳癌の女性における異なる第I／II相臨床試験では、TGF-β阻害剤と組み合わせた場合、放射線治療反応がより成功することが示されている (LY2157299、 ）。実際、TGF-βの血漿レベルの減少は、様々な種類の癌に対する放射線療法のより高い効力と関連している]。いくつかの炎症性ポリフェノール（ゲニステイン、クルクミン、レスベラトロールまたはケルセチン）は、TGF-βの発現またはシグナル伝達経路を抑制し、放射線誘発性の皮膚、肺および／または心筋線維症を減弱させる]。

放射線被曝は、COXおよびiNOSの活性を高め、炎症反応の活性化に関与するPGE2およびNO（それぞれ）の産生を増加させる]。放射線誘発剤として測定されたNSAIDsには、非選択的COX阻害剤、例えばアセチルサリチル酸（アスピリン）、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、フルルビプロフェンなどが含まれる。アスピリンは、放射線誘発性の腎臓および肺の損傷を改善し、放射線照射後の染色体異常を減少させる]。無作為化比較試験の最近のメタアナリシスでは、アセチルサリチル酸が大腸がんおよび/または大腸腺腫の再発および死亡の全リスクを低減することが示されており、放射線防護剤/放射線増感剤としての使用可能性への関心が高まっている]。フルルビプロフェンは、臨床研究において、例えば、頭頸部がん患者における放射線治療後の粘膜炎の発症を遅らせ、その重症度を軽減するなどの放射線防護を示したが、粘膜炎の全症状または持続期間は改善しなかった]-[289]。ベンジダミン（プロスタグランジン合成酵素阻害剤）は、放射線療法への曝露に関連した口腔粘膜炎の発生率と重症度を減少させた]。

選択的COX-2阻害剤は、望ましくない副作用が少ないという利点がある一方で、骨髄造血を促進するため、PGE2によって及ぼされる負のフィードバック制御を回避することができる]。メロキシカム単独、およびIB-MECA（アデノシンA3受容体アゴニスト）との併用により、内因性G-CSF産生および造血を刺激し、致死量の放射線にさらされたマウスの生存率を高めることが報告されている]。Celecoxib（選択的COX-2阻害剤）は、50Gyの高単回線量後の重度の皮膚反応を抑制し、ラットでは、BBBの完全性を維持し炎症を抑制して脳損傷を軽減した]。グリオブラストーマモデルでは、放射線とセレコキシブの併用効果により、腫瘍細胞の壊死が増加し、腫瘍微小血管密度の有意な減少を示し、放射線単独照射と比較して生存期間が延長した]。COX阻害剤の鎮痛作用は、IRに曝露された人々の幸福に寄与することができることを付言しておく。

急性放射線肺炎の治療の中心は、炎症を抑え、TNF-αによる一酸化窒素を介した内皮細胞およびリンパ球の毒性を抑制する目的で、高用量のグルココルチコイドを全身に投与することである。吸入コルチコステロイドの使用は、気道への最大量の沈着を確実にするため、副作用を減少させ、肺線維症を改善する]。しかしながら、中国やドイツでは、中毒性肺水腫を予防するためのコルチコステロイドの系統的な予防的使用は推奨されておらず]、コルチコステロイドの使用に基づく有意な長期的利益の証拠はない。

6.2.4.スタチン系薬剤

これらの3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-コエンザイムA還元酵素阻害剤は、高コレステロール血症やアテローム性動脈硬化症の治療によく使用されている。スタチンはまた、内皮機能の改善、酸化ストレスおよび炎症の抑制、免疫系の調節など、他の生物学的効果も有している。]。GT3とシンバスチンは、単独治療と比較して、放射線誘発の致死、造血および骨髄損傷に対して相乗的な保護を与える]。プラバスタチン]およびアトルバスタチン]もまた、放射線緩和効果を示している。

6.2.5.アンジオテンシン軸修飾薬

IRがアンジオテンシンII (AngII）の発現を用量依存的に上昇させ、AngIIはNADPHオキシダーゼの活性化を通じて活性酸素産生を増加させ、長期放射線障害に関わる炎症性およびプロフィブロジェニック経路を上昇させるという証拠がいくつかある]。さらに、AngIIの局所合成は線維斑や肺の筋線維芽細胞で観察され、肺胞上皮のアポトーシスはAngII受容体拮抗薬や抗AngII抗体で完全に抑制された]。前臨床モデルにおいて、降圧剤として広く使用されているACEi（アンジオテンシン変換酵素阻害剤）およびAngII拮抗剤は、腎毒性]、肺炎]および他の造血器系の放射線誘発毒性]を軽減することが示された。ACEiはAng-(1-7)レベルを増加させ、放射線防護] および抗腫瘍効果を有すると思われる]。いくつかのレトロスペクティブ・スタディにより、ACEiが肺癌患者の放射線肺炎のリスクを減少させることが報告されている]。14 GyのTBI（9等分、3日間）を受けた患者のランダム化比較試験において、カプトプリルは腎症を緩和し、生存率を有意に増加させなかったが]、同じ著者によるその後の研究では、生存率の有意差は呼吸系に対する放射線緩和効果に起因することが示唆された]。カプトプリルはリシノプリル、エナラプリル、またはラミプリルよりも優れた緩和剤であることが示されているが]、カプトプリルと放射線療法を受けた肺癌患者を対象とした大規模な前向き研究は、参加人数が不十分であったため中止された]。しかしながら、最近のメタアナリシスでは、ACEiの使用により肺癌患者、特に70歳以上の患者における症候性放射線誘発性肺炎の発生率が減少し、アンジオテンシン受容体拮抗薬による治療ではわずかに（有意ではない）肺炎を発症する傾向があったという証拠が示されているようだ]。さらに、ramiprilとlorsartanを用いた最近の研究では、成人および小児がん生存者における頭蓋放射線治療の主な副作用であるTBI後の神経細胞アポトーシスの減少、BBBの完全性の向上、認知および運動機能の改善を示した]。

6.2.6.水素分子(H2)

H2ガスの抗酸化の利点としては、以下のものが挙げられる]：(a)有害なONOO-および-OHラジカルを選択的に捕捉し、正常なシグナル伝達調節のために他の重要なROSおよびNISを温存する、(b) CまたはEビタミンとして他のダイエット抗酸化物質よりも強い還元活性、(c) Nrf2転写およびSOD、CATおよびGPx発現が増強する] および (d) NADPH oxidase活性が低減する]。酸化ストレスの低減に加えて、H2は抗アポトーシスタンパク質 (Bcl-xLおよびBcl-2)の発現を増加させ]、これはIRによって誘発される損傷の抑制に役立つと考えられている。さらに、H2は、接着分子の発現をダウンレギュレートし、好中球やマクロファージの浸潤を減少させ]、NF-κBを阻害し、血清IL-1β、IL-6、TNF-αレベルを低下させ、RIBEの予防と炎症反応の緩和が期待できる]。これらの特性の大部分は、最近のヒト臨床試験で証明されている]。

Hiranoら] は、認知機能、精巣、肺、心臓、皮膚、軟骨、GIシステム、造血器官および免疫系に対するH2の潜在的な放射線防護効果に関する興味深いレビューを最近発表している。無作為化プラセボ対照研究では、H2補給水（水素水）の消費は、肝腫瘍の放射線治療を受けた患者のQOLを改善することが示された]。レトロスペクティブな観察研究によると、H2は、放射線治療の抗腫瘍効果を損なうことなく、がん患者における放射線誘発性骨髄損傷を緩和した]。In vitroおよび生体内試験において、H2リッチ水はトリチウムの排泄を促進し（表1）、血清レベルおよび組織結合トリチウムを減少させ、遺伝的損傷を減衰させた]。抗酸化作用，抗炎症作用，抗アポトーシス作用に加えて、H2は様々な経路で容易に投与でき、副作用も少なく、大きな効果が期待できる]。これらの結果は、より深く研究されるべき潜在的な放射性物質としてのH2の使用に対する有望な可能性を示している。

表1 放射性核種による汚染と医療対策

電離放射線の種類 エレメント ラジオアイソトープ
半減期		 主な内容
露出度
経路		 フォーカル
蓄積		 メディカル
対策
内部被ばく対策
汚染対策		 作用機序 経営ルート 参考文献
α アメリシウム
(241Am)		 432.7年 吸入
皮膚		 肺
肝臓
骨
骨髄		 カルシウム
ジエチレントリアミンペンタアセテート
(Ca-DTPA)		 Ca-DTPAはZn-DTPAの10倍の効果があるため、Zn-DTPAは第2選択とされています。また、長期的な治療には良い選択肢となります。 静脈内投与（単回注入、分割投与はしない）。
ネブライザーによる吸入（成人のみ）
創傷灌流にDTPAの静注を伴うことができる。
最初の24時間以内に、たくさん飲み、頻繁に排泄する。		 []
亜鉛
ジエチレントリアミンペンタアセテート
(Zn-DTPA)
プルトニウム
(238Pu、239Pu
および240Pu)		 88年、24,100年、6563年
それぞれ6563年		 吸入
(限定的)
吸収に制限あり)		 肺
骨
骨髄
肝臓
生殖腺		 Ca-DTPA/Zn-DTPA キレート剤（上記参照）。 静脈内投与（1日1回のボーラス投与又は単回注入、分割投与はしない）。
ネブライザーによる吸入（成人のみ）。		 []
デフェロキサミン（DFOA）
(デフェロキサミンBのメタンスルホン酸塩)		 Pu-デフェロキサミン複合体は尿中に排泄される。 IM（優先ルート）
静脈内注射（緩徐に注入）
ヒドロキシピリジノネート配位子
3,4,3-li(1,2-hopo)(リ)		 消炎剤で、尿中および優勢な胆汁性Puの排泄を増加させる。 経口または静脈内投与。ヒトでは未承認だが、DTPAより使用可能な範囲が広く、効果も高い。
ポロニウム
(210Po)		 138.4日 吸入
摂取
皮膚		 脾臓
腎臓
リンパ節
骨髄
肝臓
肺粘膜		 ジメルカプロール（BAL）
（第一選択）		 210Poはチオール基と反応するので、これを含むキレート剤（BALやDMPS）により腎排泄が増加する。 IMで投与するが、あまり長く続けないこと。BALとDMSAの併用投与を繰り返すと、BAL単独投与よりもより滞留が減少する。 ]
ジメルカプトコハク酸(DMSA) 水溶性キレートを形成し、その結果、210Poの尿中排泄を増加させる。 経口12歳未満の小児に対する安全性/有効性は確立していない。
デフェロキサミン 210Po-キレートは尿中に排泄される。 IM（優先投与）または静脈内投与（緩徐投与）
D-Penicillamine Oral, avoid if case of penicillin allergy
Dimercaptopropansulphonate (DMPS) Oral or IV
Gastric aspiration or lavage Reduce intestinal absorption in case of ingestion It only has some effect within 2 h of intake.
Magnesium sulfate, aluminum
hydroxide, or barium sulfate		 Oral
Thorium
(232Th)		 1.41 × 1010 years Inhalation
Ingestion		 Bone Ca-DTPA/Zn-DTPA Chelating agent (see 241Am) (See 241Am) []
ウラン
(235Uと 238U)		 7.1×108年と
4.5 ×109年
それぞれ		 吸入
摂取		 腎臓
骨		 炭酸水素ナトリウム
(ナハコ3)		 アルカリ化によりUO2(CO3)34-が生成され、尿から速やかに排出されるため、中毒性腎炎を予防することができる。
キレート剤は使用してはならない。		 点滴（尿pHが8～9になるまで、その後3日間維持）。 ]
腎臓 アセタゾラミド ウランの尿細管再吸収を抑制し、腎排泄を促進する。NaHCO3より3倍効果的だが、骨格保持の効果はない 経口 []
β リン
(32P)		 14.3日 吸入
摂取
皮膚		 骨
骨髄
複製が早い細胞		 炭酸アルミニウム リン酸塩バインダー 経口（5日間） ]
グリセロリン酸ナトリウム リン酸塩の競合 経口
リン酸ナトリウム 経口
リン酸カリウム 経口
リン酸カリウム、二塩基性 経口（コップ1杯の水と一緒に）
セベラマー炭酸塩 リン酸塩バインダー 経口
水酸化アルミニウム 腸管吸収の競合的阻害。 経口
ストロンチウム
(89Sr及び90Sr)		 51日
と28年です。
それぞれ		 吸入
摂取		 骨 スタビライザーストロンチウム 腸管吸収の競合的阻害。 経口または点滴 ]
塩化アンモニウム
(第一候補)		 媒体の酸性化は、アニオン性形態の形成とその腎排泄を促進する。
グルコン酸カルシウム
(第一候補)		 化学的類似性に基づき、骨結合部位を競合する。 静脈内注射（可能であれば12時間以内）
アルギン酸ナトリウム、消化器官汚染用
消化器官の汚染に。		 胃食道逆流症の治療に使用される。高粘度のゲルを形成し、腸管吸収を阻害する。 経口（コップ一杯の水と一緒に）
炭酸カルシウム CaはSrとRaの腸管吸収を阻害し、糞便排泄を増加させ、それらの骨沈着を競合させる 経口（可能であれば放射性核種摂取後12時間以内）
リン酸カルシウム リン酸塩は腸管吸収を減少させるが、CaはSr-90の尿中排泄を増加させる。 経口（放射性核種摂取後24時間以内に単回投与）
硫酸バリウム 不溶性硫酸塩を形成することにより、腸管吸収を低下させる。 経口（24時間以内に単回投与）
リン酸アルミニウム 腸管吸収を抑える。 経口
水酸化アルミニウム 腸管吸収を抑える。 経口
トリチウム
(3H)		 12.5年 吸入
摂取
皮膚		 ホールボディ 水 尿の排泄を促進する。希釈の効果は、早くかけるほど大きくなる。 経口投与（3-4 L/日以上、3週間）。H2リッチ水は3Hの腎排泄を促進する。 ]
クロルタリドン 利尿作用がある。3Hおよび他の放射性核種の腎排泄を増加させる。 経口
フロセミド 利尿作用がある。3Hおよび他の放射性核種の腎排泄を増加させる。 経口
イットリウム
(90Y)		 64 h 吸入 骨 Ca-DTPA/Zn-DTPA キレート剤 (241Am参照) 241Am参照、ただし投与は4時間以内に行うこと
EDTA キレート化合物は尿中に排泄される 静脈内注射（単回投与）または筋肉内注射（分割投与）
β, γ セシウム
(134Cs、137Cs)		 2年と30年です。
それぞれ		 吸入
摂取		 全身（特に腎臓） プルシアンブルー
(六シアノ鉄)		 Csを腸内に閉じ込め、腸管での吸収と再吸収（胆汁中に排泄されるCs放射性核種の場合）を最小化する。 経口 []
コバルト
(57Co,58Co
および60Co)		 272日
71日
および5.26年		 吸入 全身（特に肝臓） EDTA キレート化合物は尿中に排泄される 静脈注射（単回投与）または筋肉注射（分割投与） []
ジメルカプロール 内因性スルフヒドリル基と競合してキレートを形成する。 インスタントメッセージ
Ca-DTPA/Zn-DTPA キレート剤 (241Am参照) (241Am参照)
グルコン酸コバルト 同位体希釈。 IMまたは舌下
ヨウ素
(131I)		 8.1日 吸入
摂取
皮膚		 甲状腺 ヨウ化カリウム(KI) NISの競合的阻害は甲状腺沈着を減少させる。ヨウ化物を取り込みの数分前に投与すると、I-131の甲状腺への取り込みを98％阻止する。 経口投与。単回投与で、曝露前24時間以内、曝露後2時間以内に投与すること。 ]
過塩素酸カリウム(KClO4) NISの競合的阻害により甲状腺沈着が抑制される。妊娠中および新生児には推奨されない 経口ヨウ素過敏症に対する代替選択肢。日本ではIKより効果がある。 ]
イリジウム
(192Ir)		 74日 N/A 脾臓 EDTA キレート剤（コバルトの項参照）。 静脈注射（単回投与）
IM（分割投与）		 []
Ca-DTPA/Zn-DTPA キレート剤 (241Am参照) (241Am参照)
α, γ カリフォルニウム
(252Cf)		 2.6年 吸入
摂取		 骨
肝臓		 Ca-DTPA/Zn-DTPA キレート剤 (241Am参照) (241Am参照) ]
α, γ, 中性子 キュリウム
(244Cm)		 18年 吸入
摂取		 肝臓
骨		 Ca-DTPA/Zn-DTPA キレート剤 (241Am参照) (241Am参照) []
α, β, γ ラジウム
(226Ra)		 1602年 摂取量 骨 水酸化アルミニウム 腸管吸収を阻害する。 経口
グルコン酸カルシウム 化学的類似性に基づき、骨結合部位を競合する。 静脈内注射（可能であれば12時間以内） []
炭酸カルシウム (上記90Srの項参照) 経口
リン酸カルシウム (上記90Srの項参照) 経口
アルギン酸ナトリウム (上記90Srの項参照) 経口（コップ一杯の水と一緒に）
硫酸バリウム 不溶性硫酸塩の形成により226Raの腸管吸収を抑制する。 経口

放射性同位元素による内部被ばくに対する治療法として、以下のようなMCMが提案されている。Hickman, D. P. Management of persons contaminated with radionuclides（放射性核種による汚染者の管理）。NCRPレポートNo.161（第1巻）].Medical Management of Persons Internally Contaminated with Radionuclides in a Nuclear or Radiological Emergency; Emergency Preparedness and Response; International Atomic Energy Agency.（核・放射線緊急事態における放射性核種による内部汚染者の医療管理）:Vienna, 2018].Hübner, K.F.; Watson, E.E. Management of Persons Accidentally Contaminated with Radionuclides（放射性物質で事故的に汚染された人の管理）:NCRPレポートNo.65.ワシントンD.C. 1980年].Managing Internal Radiation Contamination-Radiation Emergency Medical Management Available online:remm.hhs.gov/int_contamination.htm(accessed on 5 May 2022)].このような事態が発生した場合、医療従事者はどのように対応すればよいのだろうか。

6.2.7.メトホルミン

メトホルミンは最も一般的に使用されている抗糖尿病薬の一つであり、潜在的な抗酸化、放射線防護、および抗発癌の特性を示している]。メトホルミンは、フリーラジカルを中和し、GSHを増加させ、SODおよびCATの活性を上昇させることができる水素豊富な薬剤であり]、これらはすべて抗酸化細胞防御を支持するものである。メトホルミンは、非相同末端結合または相同組換え、およびヌクレオチド切除修復を介したDNA修復を刺激する]。いくつかの研究では、メトホルミンは放射線被曝後にマウスに投与した場合にのみ放射線防護効果を示すことが示された;また、他の研究では、放射線被曝後に投与した場合、活性酸素およびTGF-βなどの線維化促進サイトカインの慢性産生を低減し、NOX4などの酸化促進遺伝子の調節を通じて線維化を抑制することから、放射線緩和剤とも考えられることが証明された]。メトホルミンは、PRKAA2 (AMPKをコードする）などのいくつかのレドックス関連遺伝子も誘導することができ、このメカニズムは、修復されないDNAの蓄積から細胞を保護し、炎症および線維化促進経路を抑制するのに役立つ]。メトホルミンはまた、マウスのIR造血幹細胞傷害を改善する]。心血管系疾患は放射線治療後の極めて重要な障害であり、γ線照射（5 Gy)ラットにメト ホルミンを投与すると、LDH、CK-MB、NF-κB、IL-6、TNF-αなどの心疾患関連バイオマーカーの血漿中の増加が有意に改善された。このことは、放射線治療中にメトホルミンを併用することで、酸化ストレスや炎症性損傷、内皮機能障害に由来する損傷から心臓を効率的に保護できることを示唆している]。さらに、いくつかの研究により、メトホルミンをスルフヒドリル含有薬物と併用した場合]、またはメラトニンと併用した場合のメトホルミンの相乗作用が証明されているが]、他の研究では相乗効果は証明されず、メラトニンがより優れた放射線保護剤であることが示されている]。また、メトホルミンは腫瘍異種移植モデルにおいて、腫瘍の酸素化および放射線治療に対する反応を改善することも言及する価値がある。したがって、放射線治療の結果を改善するための潜在的な放射線増感剤と考えることができる]。この点で、肝細胞がんで放射線療法を受けている患者におけるメトホルミンの使用は、より高い全生存率と関連している]。メトホルミンの抗癌作用は、前臨床試験や早期臨床試験で十分に立証されているが、後期臨床試験が著しく不足している]。

先に述べたように、理想的な放射線防護剤または放射線軽減剤の要件を満たす分子は存在しない。しかし、複数の分子を組み合わせることで、防護／緩和機構の総和が得られ、最終的には相乗効果が得られる可能性がある。さらに、有効で、必要な人にすぐに投与できるMCMが基本である。このような組み合わせは、標準的な臨床試験で評価されるべきものである。幸いなことに、上記で言及した代替品のほとんどは、さまざまな適応症に対してそのような前臨床試験や臨床試験が行われている (例えば、www.clinicaltrials.gov、2022年2月3日にアクセス可能）。

6.3.放射性核種スカベンジャー

表 1は、汚染事象で遭遇する可能性のある多様な放射性核種をまとめたものである。また、臨床的な対策や治療法、その投与経路や主な作用機序、それらの薬剤が蓄積される可能性のある臓器や組織も示している。放射性核種による汚染は、治療の有無にかかわらず、放射性核種が体内から完全に除去された場合にのみ、被ばくが停止する。

6.4.生物学的線量測定

IRの有害な影響を調査するために、多くの承認され期待されているバイオマーカーがあるにもかかわらず]、放射線または原子力の危機の場合には、どのバイオマーカーが提案されるべきだろうか？このようなシナリオでは、スピード、信頼性、トレーサビリティが最も重要な基準となるはずだ。これらの必要性から、以下に示すものが最も適していると考えられる。

6.4.1.リンパ球減少速度法 (LDK）アッセイ

この測定法は、数分から数時間にわたって吸収された全身または不完全な体外放射線被曝後の線量を測定するために利用される。方法論的には、連続した全血球数を取得し、全リンパ球数を決定し、経時的に追跡する。全リンパ球数の典型的な到達点は、使用したハードウェア、検査した参照集団の民族性、年齢、健康状態、性別など、多くの変数によって影響を受ける可能性がある。さらに、リンパ球数は、薬物、汚染、および放射線と無関係な多くの臨床的問題によって減少または拡大する可能性がある。重要なことは、リンパ球の消耗率が放射線の同化線量（線量範囲0.5-14Gy)と直接的に関連することである。例えば、2-4 Gyの線量では、リンパ球の萎縮が4-6日かけて起こり、4-6 Gyの線量では、リンパ球の減少に2-4日を要する]。米国陸軍放射線生物学研究所 (AFRRI）のBAT（biodosimetry assessment tool)プログラム（https://www.remm.nlm.gov、2022年2月15日にアクセス）では、放射線被曝後できるだけ早く血球数を取得することを提案し、吸収線量が5Gy以上と分かっているか疑わしい場合は、照射後2～3日間は9～12時間ごとに、その後は3～9日間は24時間の間隔で血液数を取得すべきと示唆している。これ以外に、被曝後2時間以内の初期嘔吐などの生物学的エンドポイントや、物理的線量測定などの線量学的エンドポイントに基づいて、5Gy以上のガンマ株等価線量を推定することができる。保持線量が5 Gy未満であることが分かっている、あるいは疑われる場合には、24時間の定期的な間隔で9日間にわたり血球計算を行う必要がある。過去の放射線事故で記録されたリンパ球動態に基づく直接的な線量予測アルゴリズムがGoansらによって提案されており]、その結果はガンマ株量 (Gy)の全身対応で決定される。しかし、この手法は、小数体の被曝や内部沈着した放射性同位元素の調査には適していないため、障害がある。

大規模な放射線危機に直面している先進国では、LDK、臨床症状および適応症、ならびに地理的データから推定される線量に依存するバイオドシメトリが、細胞遺伝学に依存するバイオドシメトリよりもおそらく迅速に利用可能になると思われる]。

6.4.2.好中球とリンパ球の比率 (NLR)

好中球とリンパ球の比率 (NLR）は、宿主の炎症の貴重なマーカーであり、循環好中球とリンパ球数の関係を反映している（線量は0.5-10Gy)。NLRは、ルーチンの全血球計算 (CBC）から簡便に微分して求めることができる。放射線治療中のNLRの増加は、乳がん患者の生存にマイナスの影響を及ぼし、放射線治療に弱い宿主免疫を持つこれらの患者を腫瘍再発の高いリスクにさらすことが指摘されている]。チェルノブイリ原子力発電所の事故後、ヒトの全身照射と比較したNLRの予後推定に関する本質的な調査が発表された]。

6.4.3.細胞遺伝学 (Cytogenetics

細胞遺伝学的線量測定は、特に、情報の解読に困難がある場合、線量計を装着していない人が被曝したと信じるに足る理由がある場合、明白な線量測定証明によって支持されない放射線被害を被った後に賠償請求する事例の場合、あるいは人の労働寿命にわたる被曝の場合、重要な線量評価戦略である（ www.iaea.org, accessed on 24 February 2022)。これには]の審査が含まれる。

  1. DNAの損傷。IRは、塩基損傷 (BD）、一本鎖切断 (SSB）、アバーシック部位 (AS）、DNA-タンパク質架橋 (DPC）、DNA二重鎖切断 (DSB）など、DNAにさまざまな害をもたらす。
  2. 染色体異常、すなわち、二動原体 (DC、放射線被曝後の細胞遺伝学的バイオドジメトリの世界標準;二動原体収量は、測定可能に推測される所定の線量反応プロットに従って放射線被曝測定値を評価するために利用される）];中心輪;尖端;不正細胞;互変、非互変および間質転座（線量範囲は0.5-5 Gy)である。
  3. 染色体型異常すなわち、末端および間質性欠失、無色性損傷、等色性欠失、非対称性交叉、対称性交叉、三色性。
  4. 早発性染色体凝縮 (PCC）。G0-PCCは、断片の再発を迅速に評価する高線量バイオドジメトリの貴重な装置となり得る（線量範囲0.2-20Gy)。さらに、蛍光in situハイブリダイゼーション (FISH）と組み合わせたマルチパラメトリック線量測定の可能性も秘めている]。
  5. 小核は、娘細胞の核から排除された染色体断片または染色体全体が、分裂期においてたるんでいることから生じる（線量範囲0.2-5Gy)。細胞質分裂阻止小核試験 (CBMN）は、マイトジェン刺激したヒトリンパ球における染色体傷害を測定するバイオダイメトリックス技術である]。この方法では、低LET放射線の被曝や5Gyまでの線量では、直線的な二次モデルに適合する線量反応情報が得られるが、より高い線量ではこの技術の精度に対する制約が生じる。高線量における精度は、有糸分裂期の細胞数によって制限される。

このように、放射線あるいは原子力の危機の周辺の技術的条件を考えると、DSB、DC、およびCBMN試験が最も理想的な選択肢であると示唆することは妥当であると思われる。例えば、中村ら]は、ウシのリンパ球におけるDNA損傷の受容と福島の事故との因果関係を考察している。DNAの害は、末梢血リンパ球におけるDNA DSBの程度を、免疫蛍光法によるγ-H2AX巣の測定によって評価した（線量範囲は0.5～5 Gy（顕微鏡）または0.5～10 Gy（サイトメトリ）である）。害を受けたリンパ球の割合が、退避領域内のすべての動物コホートで2倍以上増加したことが確認された。これらの結果は、原子力発電所の事故地域に住む動物における被ばくとDNAへの害のレベルの上昇との間に明確な関係を設定するものである。

6.4.4.その他のオプション

IRによる害の他の可能性の高いバイオマーカーは、酸化ストレスマーカー (例えば、8-ヒドロキシ-2′-デオキシグアノシン、イソプロスタンおよびタンパク質カルボニル）、免疫および炎症メディエーター（種々のサイトカインおよびケモカイン）、遺伝子発現変化および突然変異 (例えば、…)を組み込む（ただしこれだけに限定されない）。NF-κB 活性化、GADD45、CDKN1A、ヌクレオチド除去修復機構関連遺伝子、TP53、PPP1R14C、TNFAIP8L1、DNAJC1、PRTFDC1、KLF10、TNFAIP8L1.Slfn4、TNFAIP8L1,Slfn4, Itgb5, Smim3, Tmem40, Litaf, Gp1bb, Cxx1c, FDXR）、エピジェネティックマーカー（遺伝子メチル化、繰り返し成分）、メタボローム関連マーカー（e．g.,尿中グリオキシル酸、スレオネート、チミン、ウラシル、クエン酸、2-オキソグルタル酸、チミジン、2′-デオキシウリジン、2′-デオキシキサントシン、血漿イノシトール、セリン、リジン、グリシン、スレオニン、グリセロール、イソシトレート、グルコン酸、ステアリン酸、メチルグルタリル・カルニチン）、プロテオーム関連マーカー (例えば、血漿フェレドキシン還元酵素、α-2-マクログロブリン、クロモグラニン-A、GPx-3、リピドミクス関連マーカー（ex,血漿リノール酸、パルミチン酸、ホスファチジルコリン、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、エステル化ステロール）、およびmiRNA (例えば、miR-150, miR-30a, miR-30c, miR-34a, miR-200b, miR-29a, miR-29b, miR-144-5p, miR-144-3p)がある。現在のところ、必要なハードウェア、自動化の必要性 (例えば]を参照）、およびこのテーマに関する明確な調査が行われていないことから、放射線または核事故のシナリオで満足できるものとして、これらの選択肢のいずれかを推奨することはできない。

6.4.5.ネットワーク

WHOは、国際原子力機関 (IAEA、www.iaea.org、2022年3月1日閲覧）が責任を負う原子力災害の早期通知と援助に関する条約に定められた任務に照らして、1987年にREMPAN組織（放射線緊急医療準備・援助ネットワーク）を設立した。2007年、WHOは、特定地域の生物学的線量測定研究所とその危機対応能力について概要をまとめた。その結果、地方や公的機関の設立数は多くないものの、しっかりとした能力があることが示された。WHOバイオドーズネットは、大規模な放射線危機が発生し、個々の研究所の能力では対応できない場合に、管理・意思決定を支援するための世界的な生物学的線量評価研究所の組織として発足したものである。また、ラテンアメリカ生物学的線量評価ネットワーク (LBDNet)、カナダとアメリカの組織（北米BDネットワーク）、日本がコーディネートする染色体ネットワーク会議、アジア生物学的線量評価ネットワーク (ARADOS）、中国の生物学的線量ネットワーク、欧州生物・レトロスペクティブ物理量測定ネットワーク (RENEB）など、世界規模の生物学的線量評価のネットワークが設立されている。世界レベルでは、WHO (BioDoseNet)、IAEA (RANET内）、EURADOS、Global Health Security Initiative (GHSI）により世界規模の組織が設立されている。これは、線量評価を組織化するために世界的に協調して行動していることを物語っている。システム管理の有効性を示す例として、2010年5月にFP7 Euratomプログラムの一環として設立されたMULTIBIODOSEプロジェクト（大規模な放射線被害者を監督するための多分野にわたるバイオダイメトリックス装置）は、様々な研究センター間で純粋に類似した結果を示し、信頼できる線量推定値を示した]。

システム管理は、(1)毎日／365日、常時サポートを提供することによる機動性、(2)統合のためのスタンドアップ能力を備えた促進サーバーへの迅速なアクセス、(3)同じ機器や消耗品、標準作業手順 (SOPs)、アライメント曲線、有効試験の得点規則の使用、などを提供する必要がある。十分に構築された連携により、線量評価能力を持たない団体からの支援要請、あるいは被曝が疑われる、あるいは既知の患者の突然の急増により圧倒されるかもしれない団体のいずれに対しても、対応能力を向上させることが可能である。その結果、ある研究施設が圧倒された場合、線量評価の信頼性と同等性を保証した上で、ネットワーク内の異なる研究施設に検査を転送することができる。

6.4.6.自動化の進展

放射線または核危機（特に大規模）への理想的な対応は、品質保証/管理、サンプル収集の迅速化、検査計画および分析のためのハイスループット技術、臨床トリアージおよび治療サージとの適切な連携、および熟練したデータ管理フレームワークを組み合わせたマルチパラメトリック検査の必要性を示唆している。

米国生物医学高等研究開発局 (BARDA）プログラム（https://www.phe.gov、2022年3月7日にアクセス）は、現在、バイオドシメトリー技術革新の2つの相関的分類に資金を提供している。（1)2Gy以上または以下の生物学的線量として分類され、ARSを被る危険性を決定する、被曝者の素早いトリアージのためのポイントオブケア検査。この検査は、野戦病院またはトリアージステーションで、臨床的な準備をほとんどしていない個人が管理することを意図している。好ましくは、最小限のサンプル処理で、サンプル採取後15分以内に結果を得ることができる。この検査のポイントは、放射線関連の臨床的必要性がある人を、明確な治療を必要としない人から分離することである。(2) 実験室ベースのハイスループット測定法で、人が保持する線量を定量的に評価する。0.5-10Gyの範囲の同化線量を、ポイントオブケア装置と比較して優れた精度で評価するための枠組みを構築している]。このフレームワークは、高度なラボのコンピュータ化により、1週間あたり最大40万サンプルを処理できることが要求される。ロボット化されたプラットフォームの活用と研究施設のサージ能力ネットワークの改善により、従来の細胞遺伝学的評価技術を支援することができるようになる。この意味において、バーコード付きのテストコンパートメント、機械式液体ハンドラー、コンピューター制御のメタフェーズ細胞コレクター、メタフェーズ細胞スプレッダー、スライドステイナー、カバースリッパの利用が強化されている]。線量測定に要する時間を短縮するために、2つの主要な方法論が利用されてきた。1つは、ロボット化されたメタフェース検出器の作業で、もう1つは、採点するメタフェースの数を減らすことだ。例えば、嘔吐までの時間、LDK、DCA（二動原体染色体測定）などは、ポイントオブケアで使用できるように実装されている。BATプログラム（上記参照）はその一例である。DCA QuickScan戦略は、スコアリングをさらに高速化するものである]。さらに、RABIT-II-DCAは、マルチウェルプレートでのDCAを完全にコンピュータ化したものである。テストの積み重ねから染色体のスコアリングまで、すべての活動は、第二世代のRABiT-II (Rapid Automated Biodosimetry Tool II）の機械的フレームワーク、プレートイメージャー、カスタムプログラミングのFluorQuantDicによって、人の手を介さず実行される。このフレームワークは、放射線事故やテロ攻撃のために受けた放射線量を評価するために、少量の血液（一人当たり30μL）を必要とする]。

CBMNは、マイトジェン刺激したヒトリンパ球の染色体傷害を測定するバイオシメトリックス装置である。トリアージのために、ロボットによる小核のスコアリングを備えた走査・画像処理システム、Radosys社 (Budapest, Hungary,www.radosys.com, accessed on 15 March 2022)設計の顕微鏡システムRadometer MN-Series (RS-MN)が発表されている]。類似のモデルとして、CytoRadx Assay（https://asell.com、2022年3月15日アクセス）がある。

FAST-DOSE (Fluorescent Automated Screening Tool for Dosimetry) は、免疫蛍光バイオマーカーに基づく枠組みで、被曝した可能性のある人々の血液検査で同化した放射線量を再現することを目的としている。この枠組みは、血中白血球の細胞内タンパク質の変化を評価することを目的としており、ヒト以外の霊長類において、全身被曝後8日目までの2Gy未満または2Gy以上を効果的に区別することが示されている]。

G0-PCC (G0-Phase Premature Chromosome Condensation) は、血液採取後数時間のうちに染色体異常の分析が可能である。すべての異常の中で、染色体断片の検査が最も速い]。重要なことは、このアプローチは、FISHと組み合わせたマルチパラメトリック線量測定の可能性を持っていることである。

フローサイトメトリーによるサンプル解析の機械化は、拡大鏡を用いた検査 (例えば、γ-H2AX同定]）に伴う時間的制約を克服することができる。これは、二重鎖切断が生じたときに形成されるH2AヒストンファミリーメンバーXのリン酸化型であり、放射線誘発DNA損傷のスクリーニングに提案されている]。

DosiKitは、137Csγ線による試験管内試験被曝の0.5時間後にヒト血液細胞抽出物を用いてγ-H2AX分析を行い、外部被曝者を迅速にトリアージするための電界照射型バイオドシメトリ免疫測定法であることを確認した。DosiKitは、0.5Gyから10Gyまでの絶対的な身体照射線量を、線量に依存した確かな線形信号で評価することができ、被曝の可能性がある人々を、2Gy未満、2Gyから5Gyの範囲、5Gy以上 (DCAは5Gy未満の線量を正確に推定する）の三つの線量域に区別するために利用することができる。基本的に好ましい立場は、最小限の準備で運用担当者が現場で直接実施できる迅速なテストである]。DosiKitのフレームワークは、展開可能な放射線危機研究室に完全に統合され、運用上の必 要性に対する反応は例外的に良好であった]。

REDI-Dx Biodosimetry Test System（https://www.redidx.com、2022年3月15日アクセス）は、DxCollect® Blood Collection Tubes (BCT）に採取した血液を用いて、吸収IR線量を定量評価する体外分析検査として作成された。検査結果は、ABI 3500xL Dx Genetic Analyzer (Rancho Dominguez, CA, USA)とREDI-Dx Interpretive Analysis Software (Rancho Dominguez, CA, USA)により、DxDirect® ゲノムプラットフォームに基づく一連の放射線応答遺伝子の発現が解析される。REDI-Dxは、2.0Gyまたは6.0Gyのいずれかに依存する治療分類を決定するための、線量に関する優れた指標であることが実証されている]。

HemoDoseはソフトウェア装置であり、血球数に基づいて吸収線量を推定する（https://www.remm.nlm.gov, accessed on 21 March 2022)]。リンパ球数とDC染色体に依存するHemoDoseによって評価された線量は、血液学的ARS度1および4と同等の相関を示した（放射線災難死傷者の臨床治療プロトコル、METREPOLに照らして）]。

6.5. Biophysical Dosimetry

6.5.1. External Exposure

個人被ばく線量測定

これらの機器は、個人が赤外線にさらされる危険性がある場合に使用されるべきである。胸部や腹部が主な場所である。線量計は、評価された線量が身体の他の部分よりも四肢で高くなるシナリオのために、四肢にも配置することができる]。標準的な個人線量計は、少なくとも10Gyの光子による摂取量のデータを与えるのに適しているはずである（https://www.iaea.org, accessed on 21 March 2022)。内藤ら]は、福島第一原子力発電所事故後の復興期における個人の外部被ばく線量を推定している。彼らは、個人線量計 (D-Shuttle)と全地球測位システム装置を組み合わせて、住民の地域による個人外部被ばく線量を定量化し、その後、把握した。管理区域外で事故が発生した場合、線量計を装着していない被ばく者は、放射線被ばくを確認することができない。

エリアモニタリング

これは個人の線量を調査するのではなく、事故現場の線量率を大まかに推定することが期待されている]。正確で公平な放射線モニタリングの必要性は、福島の原子力発電所周辺の放射線レベルに関する混乱によって例証されている]。環境と被災者における放射能の存在とパワーを評価するために、様々な可能性のある地域とホットスポットを調査することができる。地域モニターは、放射線エネルギーへの依存度、入射方向、温度、高周波干渉、およびその他の予想される要因を考慮し、必要な精度のための明確な対策に依存して動作する必要がある。

テリトリーのスクリーニングに使用される機器には、以下のものを含むことができる。(a) 光子用機器、(b) β粒子および低エネルギー光子を検出する機器、(c) 中性子用機器、(d) 受動γモニター、(e) 受動中性子探査計、および (f) 分光器(www.iaea.org, accessed on 21 March 2022).例えば、福島原発事故の後、生物学的放射能の減少に関するほとんどの情報は、国際電気標準会議 (IEC 60846-1:2009)に従って調整されたNaI (Tl)シンチレーションメーター（日立アロカメディカル、TCS-172B）により推定されている]。

線量再構成

線量再現は、ある特定の被ばくから、認識できる人または代表的な人が受けた放射線量を評価するものである。多くの場合、γ線や低線量被ばくを評価するための唯一の方法である。線量保証では、線源からの距離、被ばく時間、照射形状、遮蔽物など数多くの要因を考慮する必要があり、この手法を面倒なシステムにしている（https://www.icrp.org、2022年3月21日アクセス）。

[]によって描かれているように、放射線量再現における科学的な問題は、3つの異なる分類に組み入れることができる。(a)情報の問題：例えば、人口統計データ、長期にわたる現場作業の変化、断続的被曝と持続的被曝の特徴、同僚の情報の利用 (b)線量の問題：例えば、被曝の評価戦略、見逃し線量、モニタリングされていない線量、職場環境として生じる臨床放射線量など (c) 外線量に関する明確な問題：影響度、個々のモニターの精度やエネルギー依存性、被曝形状、進行中の不確実性など。内部被ばくについては、バイオアッセイ技術の感度、生体内動態モデルの不確かさ、適切な線量係数、モデリングの不確かさなどの問題がある。

この戦略の例として、Ivanovaら]は、事故発生時にチェルノブイリに住んでいた人々の被ばく線量を個々に再現するシステムを構築した。このシステムは、1986年から2013年の間にウクライナで行われた放射線生物学的検査（地上、食事）および線量測定（全身推定）の情報に依存している。福島原発事故に関連し、オーストラリア放射線防護原子力保健機構（https://www.arpansa.gov.au、2022年4月1日アクセス開始）が行ったオーストラリアにおける人々の健康と環境への影響を調査するための推定と研究について、技術報告第162号（2012)が詳細に記録している。この報告書には、環境や海域の放射線観測、輸入食品や商品の検査が盛り込まれている。

電子常磁性共鳴(EPR)

EPR線量測定は、フリーラジカル、欠陥、または赤外線への曝露下で所定の物質内で形成される常磁性特性を有するあらゆる種の濃度における線量に従属する変化をEPR分光法によって評価することに依存している]。電子常磁性共鳴は、特定の組織 (例えば、歯、爪、足指の爪、骨、毛髪）に残留する放射線由来の常磁性種を定量化できることから、この方法は、線量範囲が1-30 Gyの有意な被曝者をスクリーニングするための注目すべき技術となっている]。

光刺激ルミネセンス(OSL)

線量測定に利用される発光信号は、放射線のエネルギーを蓄えることができる物質が刺激によって発する光である。このような材料には、絶縁体や半導体が含まれる]。OSLを推定する標準的な方法は、定常的なパワーの励起源で試料を照射し、その結果生じる発光 (CW-OSLとして識別）を測定することである。OSL信号は、照射が開始されると非常に早く最大の流出口に到達し、その時点からスネアが放出されるにつれて劇的に減衰する]。EPRと対比した場合の本質的なポイントは、スペクトルデコンボリューションが必要ないことと、必要な装置が複雑でなく、フィールドイベントに向いていると考えられることである。適用線量範囲は0.03-10Gyである。

サーモルミネッセンス (TL）材料

TL検出器は1960年代初頭に宇宙線の線量測定に使用され、それ以来、多くの宇宙ミッションで個人線量測定、生物実験、医療用途に応用されている]。

TL材料は、赤外線を照射するとエネルギーを蓄積する能力を持つ。このエネルギーは、適切な温度に加熱されると可視光として再放出される。理想的なグリッド構造を持つ無添加の材料はTL材料とはみなされないが、特定の材料（活性化剤となる）を添加すると、熱ルミネッセンスを示すようになる]。TL材料は、事故現場での環境放射線量を示すことはできるが、被害者の同化線量を示すことはできない。

固体線量計の発光を利用した線量計算は、革新的な研究の重要な分野となっており、広島・長崎の原爆被災地]、ネバダ実験場]、セミパラチンスク実験場] で有効に活用されてきた。この戦略は、チェルノブイリ事故]の影響を受けた地域や、南ウラルのテチャ川上流の汚染された集落] でも利用された。適用される線量範囲は0.01mSv-10Svである。

6.5.2. Internal Exposure

ホールボディカウンター(WBC)

WBCは、体内に存在する放射性物質から放出されるγ線を主に測定する装置であり、放射性核種によって異なる場合がある。アルファ粒子崩壊も同様に、γ線と一致することで識別できる]。検出は、身体に近接して設置されたシンチレーション・インジケータまたは半導体ロケータのいずれかを利用することによって達成することができる。この戦略の基本的な制約は、WBCが同等のγエネルギーを持つ放射性同位元素を識別できない可能性があることである。

甲状腺モニタリング

チェルノブイリ事故後、甲状腺悪性腫瘍が拡大し、特に牛乳摂取により放射性ヨウ素を内部被ばくした子供で問題が顕著となった]。これは、放射性ヨウ素が甲状腺に集まりやすいことと、子供の甲状腺が大人より放射線感受性が高いことから予想された。そのため、放射線予防は、最適な状態で、子供や18歳未満の若者、妊娠中や授乳中の女性に対策が行き届くようにすることに主眼を置かなければならない]。

131Iは半減期が約8日と短いが、いったん体内に入ると高い割合で甲状腺に蓄積し、甲状腺はβ線およびγ線に直接曝されることになる。甲状腺への放射性ヨウ素の取り込みを減らすには、放射線被曝の開始が予想される直前から2時間後までに大量のIK（130mg、12歳以上の青年および成人）を投与すればよい]。ナトリウム／ヨウ化物シンポレーター (NIS）の飽和とWolff-Chaikoff効果が、甲状腺における131I取り込みの一過性の阻害に関与する主なメカニズムである]。表1に示すように、安定ヨウ素は取り込みの数分前に投与すれば、131I（アイソトープ治療）甲状腺取り込みを約98%遮断する。同時に投与すると効果は90%に低下し、4-6時間後に投与すると50%のオーダーになる。被爆から24時間後にIK（ヨウ素カリウム）を投与すると、すでに甲状腺に蓄積している131Iの生物学的半減期が延長されるため、逆効果になることさえある]。IKの投与は通常1回で十分であるが、被曝が長期にわたる場合や繰り返される場合には、反復投与が必要な場合がある。後者は、新生児や妊娠中・授乳中の女性には、副作用のリスクから推奨されない]。

NISは他の一価の陰イオンを輸送し、その活性は以下のように低下する。TcO4- > ClO4- > I- > Br-。過塩素酸塩はヨウ化物よりもNISへの親和性が高いので、ヨウ素過敏症の場合には良い代替となりうる]。日本人はヨウ素輸送の飽和に対する反応が遅れているため、急性131I被ばくでは過塩素酸カリウムがはるかに優れた防護効果を発揮する。長時間の被曝や反復被曝の場合は、白人と日本人の双方において過塩素酸塩を優先すべきである]。

肺のモニタリング

肺のチェックは、全身での推定よりも肺の沈着と滞留をより正確に推定できるため、摂取からそれほど時間が経たないうちに行うことが望ましい]。空気中の放射性核種に曝される労働者の呼吸器への放射線量の計算について提案がなされている (Human Respiratory Tract Model for Radiological Protection,www.icrp.org, accessed on 1 April 2022)。保持量は、完全な体に対して与えられている (例えば、呼吸器や胸部リンパ節を含む生体運動モデルの全区画における活性）。これらの容量は、急性摂取 (例えば、吸入または摂取）後、数回に分けて決定される。

肺活量測定は、ウラン酸化物、プルトニウム、241Am酸化物など、肺での滞留時間が長い放射性核種の生体内推定に提案されている方法である。肺における放射性核種の生体内推定には、一般に、X線およびエネルギーが200keV未満の光子の検出が含まれる（https://www.iaea.org, accessed on 1 April 2022)。

バイオアッセイ

汚染に関しては、バイオアッセイとは、直接推定、生体内確認、人体からの排出・排泄物の測定 (例えば、吸入の評価には鼻腔スワイプやスワブ、摂取の調査には便や尿、傷による経皮保持や吸収の評価には皮膚擦り傷、切り傷、軟組織傷の切除バイオプシー）を問わず人体内の放射能物質量を保証することを意味する]。

2011 年の福島原発事故の後、韓国放射線医学研究所の国立放射線トリアージ医療センター (NREMC）では、固定型のWBCを使用して個人をスクリーニングするよりも、移動式の装置で内部汚染をチェックする方が効果的であると判断された。従って、NREMC は、原爆または放射線危機の後、フィールドベースで内部汚染を迅速にチェックするため、移動式ラジオバイオアッセイラボラトリー (MRL）を開発した]。

6.5.3.体表汚染

原子炉事故の初期には、事故現場周辺に住む人、働く人の表面放射能汚染をスクリーニングすることが重要である（https://www.irpa.net, accessed on 1 April 2022)。そのためには、適切なサーベイメーターを使用する必要がある。その際、放射線の種類、汚染された領域の大きさ、検出器自体の強度やコンパクトさなどが重要な決め手となる。表面汚染は、例えばガイガー・ミュラー (G-M）カウンターのような表面レビューメーターによって推定され、濃度レベル、消毒方法の適切さ、皮膚線量を知る上で貴重な情報となる]。福島の事故後の避難生活では、避難者はG-M計を利用して体表汚染についてスクリーニングされた]。体表汚染レベルは、吸入された甲状腺の線量と関係するはずだ。

6.5.4.中性子被曝

中性子放射化法は、試料（体の臓器や組織）に中性子を照射してできた放射性原子核の崩壊によって放出される放射線を測定するものである。試料中の放射性原子が崩壊する時点では、各核種から追跡可能なエネルギーを持つγ線が放出される。このγ線の量とエネルギーは、γ線スペクトロスコピーにより推定することができる。中性子放出に関連する事故では、中性子放射化で線量を評価するのが最も良い方法である]。Ekendahlら]は、中性子スペクトル計算により、ヒトの血液と毛髪の試料を用いて体組織の放射能への中性子被曝を評価した。

7.結論

生物学的・物理学的線量測定は、迅速な臨床的仲介を必要とする個人を、治療を延期する可能性のある個人、長い経過観察だけで済む個人、潜在的に医療を必要としない個人と区別する上で基本的なものである。しかし、現時点では、バイオマーカーや検査方法は、トリアージシナリオに適切に適合していない。線量予測、時間帯、被ばく条件に対して、単一のバイオドジメトリ手法では不十分であるため、様々な手法を組み合わせて使用することが不可欠である。バイオマーカー研究においても、治療用放射線の臨床被ばくが有益な結果をもたらすこともあるが、特にヒトを用いた実験に制約がある。さらに、ほとんどの研究は単一の放射線を用いて行われている。しかし、放射線誘発性臨床症候群の危険性を評価する上で、光子と中性子の混合被ばくシナリオの線量は独立して評価されるべきである。研究所の情報は意思決定の基礎となるが、バイオマーカーのデータは健康評価、トリアージ、治療、臨床管理には十分ではない。線量評価のためのバイオマーカー研究は、混合照射（様々な種類の放射線の同時照射）、放射性核種の吸入または摂取による内部被ばく、累積した連続被ばく、複合損傷（損傷によって影響を受けた臓器・組織で炎症反応が起こり、評価が混乱するため）を取り入れる必要がある。最後に、被ばく量を予測するための放射線バイオマーカーの利用は、集団間の放射線感受性の特徴的な違いに対処する必要がある。バイオドシメトリー法の補足として、迅速な検査が必要でない試料を保護するためにバイオバンクを利用する方法も推奨される。その結果、物理的、生物学的、および臨床的な戦略に基づいたマルチパラメトリックアプローチが最も適切な決定であると思われる。例えば、図1に核爆発時に利用可能な技術で行うべき線量測定・評価方法を示した。

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図1核爆発後の段階的な線量測定と評価。(1) 自動化システムがあれば、より迅速に結果を得ることができる。GIS、消化器症候群、HS、造血器症候群、CNS、中枢神経系症候群、mod、中等度、（pb)、個人所持品、CM、建設資材。(2)ヒトの血液および毛髪のサンプル。これらの細胞遺伝学的手法は、サンプルの処理に48～72時間を要する（表記なし）。私たちは、決定論的な影響を避けるためにトリアージが迅速に行われるシナリオにおいて、事故直後に処理されるサンプルの特定のケースに焦点を当てた。選択肢がない場合、試料を後で処理し、その結果を遡及的に使用することができる。二動原体核法 (DC）およびサイトカイネシスブロック小核法 (CBMN）の欠点は、損傷が不安定であるため、末梢血リンパ球プールから排除することができることであると認識されている。しかし、高線量被曝や照射から採取までの時間が長いと、異常の収量が減少するものの、異常のあるリンパ球は照射後何年も末梢血中に存在し続けることが分かっている。Sevan’kaevらは、「減少のパターンは二相性で、半減期4カ月の急速な第一段階と、それに続く半減期2-4年程度の緩慢な減少であった」と述べている。遅延サンプリングでゼロ時刻への外挿が必要な生物学的線量測定の目的では、DICの収量は約3年の半減期で減少すると通常想定される」]。したがって、DICとCBMNは事故後2-3日から3年までの線量評価に有用であり、一方、安定した変化であるFISHはより長い時間枠を持つ。有害な放射線被曝後1年以内に、これらのアッセイを実行することが推奨される。

偶発的な放射線被曝の場合、MCMは第一応答者と直接放射線を受ける個人を分離する必要がある。このようなシナリオで理想的な放射線防護剤または放射線緩和剤は見つかっていない。このレビューでは、最近の進歩と研究されたメカニズムに基づき、最も有望と思われるものについて議論した。放射線防護剤には、アミノチオールや環状ニトロキシドの誘導体（毒性があるにもかかわらず、より高い放射線防護効果があることが示されている）、天然物（ビタミン抗酸化剤、Seなどの微量元素、植物化学物質など）、抗酸化酵素模倣品などがある。RIBEに関連するメカニズムに関する知識を増やし、がん患者における放射線治療の副作用を軽減するという点で、多くのことが達成された。これらの進歩は、新しい放射線緩和戦略の開発に役立つであろう。最も有望な治療法は、組織の回復を促進すること（サイトカインや成長因子）、副作用を防ぐこと（プロバイオティクス、プレバイオティクスなど）、炎症反応を抑えること（ベバシズマブ、COXi、アンジオテンシン軸修飾剤、スタチン）、それによって線維化などの放射線誘発性慢性副作用を抑えることを目的としたものである。それらの多くの抗酸化作用と抗炎症作用の組み合わせは、DNA損傷を防ぎ、腫瘍および／または癌の発生リスクを低減させる。いくつかの分子 (例えば、メラトニン、メトホルミン、クルクミン、カフェ酸、ベバシズマブなど）は、癌細胞に対する放射線治療の効果を高めるという追加の利点を提供し、したがって癌細胞における放射線増感剤として使用することができる。試験したどの分子も完全な放射線防護／放射線緩和効果を有していないことから、相乗効果および／または相加効果を見出すことを目的とした複合戦略の実施にさらなる取り組みが必要であることは明らかである。新しい製剤（ナノ粒子、ナノ結晶、ナノベシクル）の開発により、経口投与や特に敏感な組織への当該分子の放出が容易になり、それによって効果的な放射線防護／緩和線量に寄与し、起こりうる毒性作用を低減することができる。原子力緊急事態が発生した場合、被ばく者の選択とケアのためのプロトコルとタイムシーケンス、および投与量と投与経路を含む適切な治療（放射線防護剤/放射線緩和剤）を実施する必要がある。MCMはまだFDAのオーファンドラッグに指定されているので、これらの放射線防護戦略の多くは、「ファストトラック」承認プロセスの下でFDAによって検討される可能性がある。

補完的なツールの活用、できれば自動化装置や確立されたネットワークの一部を形成することが、放射線防護研究の将来的な課題である。さらに、実際には、臨床評価は、大規模なスクリーニングのための制約、すなわち、独自に準備された医療従事者の必要性や、正しい評価を終えるために利用できる短い時間による低いスループットに直面する。ベースラインを設定するためには、早期のリンパ球数測定などの簡便な方法が必要である。しかし、大規模なイベントにおいては、時間的な制約や十分な技術者がいないため、このようなことは考えられない。

したがって、このレビューで取り上げた多くの進歩にもかかわらず、原子力・放射線事故に効果的に対処するためには、まだ多くの課題が残っている。

略語について

AA, acid ascorbic; ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitors; AFRRI, United States armed powers radiobiology research institute; AngII, angiotensine II; AP sites, apyrimidinic sites; ARADOS, Asian network of biological dosimetry; ARS, acute radiation syndrome; AS, abasic sites; ASA; acetylsalicylic acid; BARDA, United States biomedical advanced research and development authority; BAT; biodosimetry assessment tool;BBB、血液脳関門;BBT-059、PEG化インターロイキン-11;BCT、血液採取管;BD、塩基損傷;CA、カフェ酸;CAPE、カフェ酸フェネチルエステル;CAT、カタラーゼ;CBCs、全血球計算値。CBMN、細胞質分裂阻止小核アッセイ;COX、シクロオキシゲナーゼ;CNS、中枢神経系症候群;CRS、慢性放射線症候群;DC、二分染色体;DPC、DNA-蛋白質架橋;DSB、二本鎖切断。EGCG、エピガロカテキン-3-ガレート;EGF、上皮成長因子;EPR、電子常磁性共鳴;FAST-DOSE、線量測定用蛍光自動スクリーニングツール;FDA、食品医薬品局;FGF、線維芽細胞成長因子;FISH、蛍光in situハイブリッド法;G-CSF、顆粒球コロニー刺激因子;GHSI、グローバル健康セキュリティイニシアチブ;GI、胃腸;GI-ARS、胃腸ARS．GIS, gastrointestinal syndrome; GM-CSF, granulocyte macrophage colony-stimulating factor; G-m, Geiger-Müller; GPx, Glutathione peroxidase; GSH, L-γ-glutamyl-L-cysteinyl-glycine; GSSG, oxidized glutathione; GT3, γ-tocotrienol.X; GM, Geiger-Müller; G-m、Geiger-Müller。H-ARS、造血性急性放射線症候群;HIF-1α、低酸素誘導因子-1α;IAEA、国際原子力機関;IEC、国際電気技術委員会;IND、即席核爆弾。iNOS、誘導性一酸化窒素合成酵素、IR、電離放射線、JP4-039、グラミシジンS由来ニトロキシド、KGF、角化細胞増殖因子、LBDnet、latin American biological dosimetry network;LDK, lymphocyte depletion kinetic assay; LET, linear energy transfer; LSS, Life Span Study; MCM, medical countermeasures; Melatonin,N-acetyl-5-methoxytryptamine; MRL, mobile radiobioassay laboratory; NAC,N-acetylcysteine.NF-κB, nuclear factor of the enzyme,NF-κB, nuclear factor of the enzyme;NF-κB、核因子κ-光鎖-活性化B細胞エンハンサー;NIS、ナトリウム／ヨウ化物シンポーター;NREMC、国立放射線トリアージ医療センター;Nrf2、核因子エリスロイド2関連因子2;など。NRL、好中球対リンパ球比、OSL、光刺激ルミネセンス、PCC、早期染色体凝縮、POC、ポイントオブケア、PPAR、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体、RABIT-II、迅速自動バイオシメトリツールII。RED, radiation exposure devices; RDD, radiological dispersal devices; REMPAN, radiation Triage medical preparedness and assistance; RENEB, European network for biological and retrospective physical dosimetry; RES, resveratrol; RILI, Radiation-induced lung injury; RNS, reactive nitrogen species; ROS, reactive oxygen species; RS-MN, radiometer MN-series; SALT, Sort Assess Lifesaving Interventions Treatment/Transport.「放射線治療と輸送の評価」.「放射線防護と医療への準備」.「放射線防護と治療と輸送」.「放射性物質による放射線防護と医療への準備SCFAs、短鎖脂肪酸;SOD、スーパーオキシドジスムターゼ;SOP、標準作業手順;SSB、一本鎖切断;TNF-α、腫瘍壊死因子α;TGF-β、トランスフォーミング成長因子β;TBI、全身照射;TL、熱ルミネセンス物質;TLRs、Toll様受容体;TM、トロンボモデュリン;UroA、ユーロリチンA;VEGF、血管内皮成長因子;WBC、全身計数。

ファンディング・ステートメント

本研究は、スペインのMINECO (Ministerio de Economía y Competitividad)（助成番号 SAF2017-83458-R）、米国ニューヨーク州のElysium Health Inc.（助成番号 OTR2017-17899INVES）、Agenceia Valenciana de Innovación（助成番号 INNVA1/2021/22 ）の助成を受けている。

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