Nootropics as Cognitive Enhancers: Types, Dosage and Side Effects of Smart Drugs
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36014874
ニュートリエンツ2022 Aug; 14(16)：3367
オンライン公開 2022年8月17日 doi:10.3390/nu14163367
要旨
「スマートドラッグ」とも呼ばれる向精神薬は、人間の思考、学習、記憶を改善し、特にこれらの機能が低下している場合に作用する多様な薬物群である。この総説では、向精神薬の潜在的な有効性と重要性について最新の情報を提供する。この異質な薬物群は、その性質と効果に基づき、古典的な向精神薬、脳の代謝を高める物質、コリン作動性物質、向精神作用を持つ植物とその抽出物の4つのサブグループに分類されている。各サブグループにはいくつかの代表的なものがあり、それぞれについて、用途、適応症、実験的治療、投与量、起こりうる副作用や禁忌が説明されている。また、向精神薬の植物抽出物については、それぞれの植物の代表的なもの、その発生、歴史、薬用部分の化学組成について簡単に説明されている。最後に、病気と健康な人の両方が向精神薬を使用することに関する具体的な推奨事項がまとめられている。
キーワード 学習、スマートドラッグ、脳障害、ピラセタム、田七人参、向精神薬、記憶、Paullinia cupana、抗酸化作用、アーユルヴェーダ
1.はじめに
誰もが一度は、より賢くなりたい、より短時間でより多くのことを学びたい、より速く考え、反応したい、より良い記憶力を持ちたいと夢見たことがあるはずだ。現在市販されている化合物の中には、上記のような効果をさまざまに組み合わせて期待できるものがある。この物質群は、「向精神薬」と呼ばれている[1]。これらの物質は、認知機能が明らかに低下している場合に効果的だが、知能を高め、記憶力を向上させる能力があるため、健康な人にとっても興味深いものである[2]。これらの物質の大部分は天然由来であり[3]、処方箋の対象ではなく、通常、食品サプリメントやハーブエキスの形で容易に入手することができる。合成の形で入手できるものはやや限られており、入手には有効な処方箋が必要なものもある。向精神薬は、認知障害のある患者にとって忍容性が高い傾向にあり、副作用の発生率は低く、発生しても通常は軽度である[4,5,6]。ほとんどの向精神薬は、1回の服用ですぐに効果が出るものではないため、期待する効果を得るためには長期間の使用が必要である[7]。しかし、健康な個人に対する長期的な効果はまだ不明である[8]。
この文献レビューは、向精神薬の潜在的な重要性、その種類、使用法、投与量、副作用について概観するものである。オリジナルの研究論文、メタアナリシス、システマティックレビューを調査の対象とし、関連する動物実験も検討した。特定の結果に限定することなく、主に市販の、食品サプリメントや医薬品として、学生などの健康な人々にも使用されている、容易に入手できる物質の最新の概要を提供することに重点を置いてレビューを行った。現在人気のある。「スマートドラッグ」はすべて含めるようにした。違法薬物や、覚せい剤、ビタミン剤など、主に非能動的な機能を持つ薬物は含めなかった。また、健康な若者を対象とした研究はほとんどないため、認知機能が低下している人への影響も記載するようにした。最後に、これらの物質の潜在的な有効性について、使用上の推奨事項をまとめた。
2.向精神薬とは何か？
ヌートロピックは、英文誌では「スマートドラッグ」とも呼ばれ[2]、異質な化合物のグループである[9]。「向精神薬」という言葉は、1972/1973年にCornelius E. Giurgeaによって初めて使われ[10,11]、記憶や学習などの認知機能を主に活性化する物質、特にこれらの機能が損なわれている状況において活性化する物質を指す言葉である[1]。いわば、中枢神経系（CNS）の神経細胞の代謝を阻害する物質である[12,13,14]。名前は、考えることを意味するnöosと、導くことを意味するtropeinという2つのギリシャ語からなる[10,11]。これらの化合物を分類するための統一されたアプローチはない。古典的な向精神薬と脳の代謝を促進する物質を区別する著者もいれば、この2つのグループを組み合わせたり、向精神薬ではなく認知効果という言葉を使ったりする著者もいる[15]。
2.1.作用機序
向精神薬は、神経伝達物質を放出したり、受容体のリガンドとして直接作用するわけではないが[16]、脳のグルコースと酸素の供給を改善し、抗低酸素作用を持ち、神経毒から脳組織を保護する[9,17].また、神経細胞のタンパク質や核酸の合成にプラスの影響を与え、神経ホルモン膜のリン脂質代謝を刺激する[18,19]。一部の向精神薬は、酸素フリーラジカルの除去に影響を与え、抗凝集作用を有し、赤血球の可塑性を改善することが分かっている。これにより、血液のレオロジー特性が改善され、脳への血流が改善される[3,20,21]。これらの物質は代謝活性があるが、ほとんどの向精神薬は1回の服用では即効性がなく、結果を出すには長時間の使用が必要である。脳の代謝を改善するためには血液脳関門を通過できる必要があり、安定した変化を得るためには長期間の使用が必要である[7]。
2.2.表示について
向精神薬は、記憶障害、意識障害、学習障害の治療のために、急性または亜急性の状態で使用される[22]。記憶喪失、精神遅滞、意識の質的変化を伴う初期の脳損傷に推奨される。このような状態は、急性精神神経症状（POS）と呼ばれる。通常は可逆的だが、場合によっては認知症に進行することもある。急性POSは、脳外傷、感染症、脳卒中、中毒（アルコール、中枢性抗コリン作用を有する薬物、一酸化炭素）などによって引き起こされることがある。振戦せん妄もPOS群に属する[23]。
その他の適応症としては、精神遅滞や記憶障害などの認知機能の慢性的な障害が考えられる[22]。これらの症例では、向精神薬が比較的多く投与されるが、特に重度の認知症におけるその効果は疑問視されている。軽度の認知障害や、認知症を発症せずに脳機能の低下だけが見られるいわゆる良性老化の忘却の患者には、より効果的であるようだ[24,25]。疲労や倦怠感による注意力や記憶力の低下に対して、向精神薬が使用されることもある[26,27]。また、最小脳機能障害症候群の子どもたち[28,29]や脳症患者[30]にも使用されており、筋痛性脳脊髄炎（慢性疲労症候群）に対する効果も検証されている[31]。認知機能改善剤として、向精神薬はアルツハイマー病[3,32]、統合失調症[33]、運動過多症[34,35]、老人性認知症[15,24,25]の患者に投与されている。
2.3.向精神薬による治療
向精神薬は通常、非常に高い忍容性を持っている。その有効性は投与量の大きさに依存し、実際には低用量での投与はよくある間違いである。治療は、意識障害が消失した後、少なくとも2～3週間は継続する必要がある[10]。意識障害の深さと持続時間を評価するために、臨床尺度が開発されている。運動反応、言語能力、開眼といった行動の3つの側面が独立して測定される。これらを記録し、チャートに従って一貫して評価する[36]。向精神薬の副作用はまれであり、重篤なものになることはほとんどない。個々の不耐性に加え、望ましくない方向への活動の増加、睡眠障害、性欲の増大が時折起こることがある[1,4,5,6]。向精神薬は、過敏症、妊娠、授乳期には禁忌である[6]。
2.4.学生による利用
向精神薬は、知能を高め、記憶や認知機能を向上させる効果があるとされるため、特に大学生の間で注目されている。彼らの間では「スマートドラッグ」として知られている[8,37]。ほとんどの向精神薬は天然由来であるため、学生は食品サプリメントや処方箋を必要としない医薬品として入手することができ[3]、他の多くの物質や医薬品と同様に、向精神薬もインターネット上で入手できるようになってきている。しかし、健康な人が向精神薬を使用することは、その有効性、安全性、社会的影響、特に長期使用に関する臨床的証拠がないため、大きな懸念がある[2,8]。
2.5.天然と合成の向精神薬の長所と短所
複数の植物器官（花、葉、根など）から得られる天然由来の薬剤の紛れもない利点は、より多様な潜在的に有益な薬効を持ち得ることである。これは、相乗効果や相加効果を発揮しうる生薬中の物質の構成が多様であることに起因する[38]。また、天然の向精神薬は通常、毒性が低いため、過剰摂取による害の可能性が低くなる。しかし、一部の化合物は、他の化合物の薬理活性を低下させる可能性がある[39]。所望の効果を得るためには、そのような生薬の高用量が必要であり、これが植物抽出物がしばしば使用される理由である。また、保管の際や、偽造の可能性がある場合、真偽の確認に問題がある[40,41]。合成化合物の利点は、医薬品の純度、作用の特異性、化学構造の変更による効果の増大が可能であることである[42]。合成化合物は通常、低用量で効果を発揮するが、その分、過剰摂取のリスクが高くなる[43]。
3.古典的な向精神薬
3.1.ダイアノール（DMAE）
化学名は2-（ジメチルアミノ）エタン-1-オールで、化学構造は図1に示す通りである[44]。この化合物は、人間の脳に生理的に存在する。ダイアノールは、一般に天然の栄養補助食品として販売されている。多くの栄養補助食品は、酒石酸の塩（酒石酸塩）の形でDMAEを含んでいる。また、魚、特にサケや貝類を食べることで少量摂取することができる。ディアノールはコリンの前駆体であり、脳が学習と記憶に関わる主要な神経伝達物質であるアセチルコリンの生産を最適化することを可能にする[45]。
図1 デアノールの化学構造
ピログルタミン酸ジメチルアミノエタノールは、ラット実験において生体内試験で脳の前頭前野のコリンとアセチルコリンの細胞外レベルを増加させた。さらに空間記憶を改善し、スコポラミンによる記憶障害を減少させた[46]。ジメチルアミノエタノールシクロヘキシルカルボン酸フマル酸塩は、ラットのラジアルアーム迷路におけるワーキングメモリー性能を有意に向上させた[47]。
脳波分析によると、ビタミンやミネラルとDMAEを含む化合物を組み合わせたサプリメントをヒトに3カ月間摂取させたところ、覚醒度や注意力が高まり、全体的な気分の改善がみられた[48]。また、DMAEは睡眠の質を向上させ、明晰夢を誘発することができた[49]。その投与は、子供の運動過多症候群[50]や最小脳機能障害症候群[51]でテストされている。
1日の摂取量は、DMAE bitartrateの形で500～2000 mgとする[52,53]。妊娠中、授乳中、統合失調症患者には禁忌である[50]。
3.2.メクロフェノキサート
メクロフェノキサート分子は、2つの部分から構成されている（図2）。最初の部分は合成オーキシンであり、植物細胞に存在する天然のオーキシンであるインドール酢酸に似た4-クロロフェノキシ酢酸で、炭水化物を交換する働きをする。分子の第2部分は、すでに述べた2-（ジメチルアミノ）エタン-1-オールまたはデアノールで構成されている[44]。
図2 メクロフェノキサートの化学構造。
Meclofenoxateは非経口的に投与された場合、よく吸収される。生体内（ラット）でCNSのコリンレベルを劇的に増加させた。海馬では、このコリンの増加はアセチルコリンレベルの増加も伴っていた。したがって、脳内のコリンおよびアセチルコリンレベルに対するその効果は、deanolと同様だが、約2倍の効果があるようである[54]。ラットにメクロフェノキサートを経口投与（100 mg/kg、1日37日間）すると、記憶障害が有意に改善され、神経細胞の損傷、炎症性メディエーターレベル、酸化ストレスが正常レベルまで減少した。記憶障害や神経細胞障害を緩和できることは、脳血管性認知症に有益であると考えられる[55]。ほぼ生涯にわたってメクロフェノキサートを投与されたNothobranchius guentheriの脳組織のRNA-Seq研究では、メクロフェノキサートは加齢に伴う神経細胞活性遺伝子のダウンレギュレーションを補うものの、加齢脳のトランスクリプトームに対するその効果はまだ明白にポジティブなものとは言えないと結論付けた[56]。
二重盲検試験において、メクロフェノキサートは高齢者の精神的覚醒と新しい情報の長期記憶への定着も増加させた[57]。抑圧されたコリン作動性ニューロンを増強し、神経遮断薬によるジスキネジアを治療するための有用な治療手段であると考えられる[58]。メクロフェノキサートは、質的に変化した意識の状態を改善し、抗低酸素効果を有し、中枢神経系の中毒や損傷によって引き起こされる言語、思考、精神活動の全体的な鈍化を緩和するために使用される。また、アルツハイマー病や血管性認知症の治療薬としても試験されている[59]。
1日の投与量は500～2000mgとする[58]。メクロフェノキサートは安全で忍容性があると考えられている。起こりうる副作用は、めまい、落ち着きのなさ、吐き気、頭痛など、過剰摂取によって引き起こされることが多い[58,60]。
3.3.ニセルゴリン
ニセルゴリンはエルゴットアルカロイドの一種で、1970年から臨床的に使用されているニセルゴリン（図3）とも呼ばれる。ニセルゴリンは当初、脳血管障害に処方される血管拡張薬として開発された。現在では、知性の低下を伴う認知障害や、感情・行動・身体障害を特徴とする血管性または退行性の症候群の治療に臨床的に使用されている。具体的には、記憶障害、注意力・集中力の低下、気分の落ち込み、めまい、疲労、前庭・蝸牛障害に使用される[61,62]。
図3 ニセルゴリンの化学構造
ニセルゴリンには幅広い作用がある。それは、試験管内試験でβ-アミロイドの毒性から培養ニューロンを保護した[63]。ニセルゴリンは、実験的に誘導された神経成長因子欠乏による神経細胞の脆弱性を防ぐための有効な薬剤であることが示されており、生体内試験でラットのコリン作動性神経伝達物質とカテコラミン作動性神経伝達物質の機能を改善した[64]。α1-アドレナリン受容体の拮抗薬として作用し[65]、動脈血の循環を増加させ[66]、血小板凝集の抑制、代謝活動の支援（結果として酸素とグルコースの利用が増加）、向神経性と抗酸化作用をラット生体内試験で示した[67]。また、ニセルゴリンは、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、認知機能の改善効果を示した[68]。
ニセルゴリンは血管拡張を誘発し、脳血流を増加させた[69]。その有効性は、血管性認知症患者でも実証されている[70]。ニセルゴリンは、虚血性脳卒中患者の脳、全身、心臓のさまざまなレベルの血行動態に包括的なプラスの効果を示した[71].脳波/事象関連電位（EEG/ERP）マッピング研究によると、多発性脳梗塞性認知症およびアルツハイマー病患者において、ニセルゴリンは神経生理学的レベルで覚醒および情報処理を改善し、変性および血管性認知症の両方において行動レベルでの臨床改善につながった[72].
1日の投与量は30～60mgとする[62]。副作用はまれで、通常、吐き気、めまい、下痢、失神、頭痛などがある[73,74]。妊婦におけるニセルゴリンの使用経験がないため、妊娠中および授乳中は推奨されない[74]。
3.4.ピラセタム
ピラセタムの化学名は、2-（2-オキソピロリジン-1-イル）アセトアミドである（図4）。γ-アミノ酪酸（GABA）とアセトアミドからなる環状誘導体である。ピラセタムは、イオンチャネル（Ca2+とK+）の調節を通じて脳の神経伝達に作用し、非特異的に神経細胞の興奮性を高めると考えられている[75]。
図4 ピラセタムの化学構造
ムスカリン受容体を介して神経伝達物質アセチルコリンの機能を高め[76]、ラットモデルにおいて生体内試験でn-methyl-d -aspartate受容体に影響を与え、細胞膜伝染性を増加させた[77]。ピラセタムはまた、脳内の酸素消費量を増加させることが分かっており、アデノシン三リン酸代謝に関連して、ラット脳の生体内でアデニル酸キナーゼ活性を増加させた[78]。また、伝染性を高めるミトコンドリアでの電子輸送のメカニズムに関与するシトクロムb5[79]の合成を増加させるようだ。ラット脳において、低酸素による神経細胞損傷の強度を緩和し、半球間伝達を改善し、グルコース代謝を増加させた[80]。ピラセタムは、脳卒中、意識障害、アルコール依存症の離脱症状の治療、アルコール誘発性低酸素症の予防について試験されている[81,82]。また、ゼノバイオティクスの影響を受けたラットモデルにおいて、脳機能を改善した[83]。
脳組織への代謝作用に加え、ピラセタムは赤血球の可塑性を高め、結果として脳灌流を促進する[84]。外傷後の認知・精神機能障害の予防と治療、小児患者の発達性失読症の学習・記憶機能の改善に臨床的に使用された[85]。ピラセタムはまた、アルツハイマー病の治療のために試験され[86]、レシチンと組み合わされたが[87]、残念ながら患者における大きな利益はなかった。ピラセタムの構造類似体は、オキシラセタム、プラミラセタム、エチラセタム、ネフィラセタム、アニラセタムである。これらの化合物は、ピラセタムと同様の働きをするが、その効果はさまざまである[42,75]。ネフィラセタムの高次脳機能に対する効果を、頭皮の電界分布図と低解像度電磁断層法を用いて時間的・空間的に評価したところ、目を閉じた状態で誘発電位と自発脳波に対して、Gottfries-Brane-Steenスケールは有意な改善を示した。しかし、Mini-Mental State Examination、Hasegawa Dementia Scale、Kohsブロックテストは改善を認めなかった。これらの結果は、ネフィラセタムが血管性認知症患者に何らかの効果をもたらすことを示唆している[88]。
急性期治療におけるピラセタムの輸液としての有効量は、1日4～8gである。維持量は通常約2～4g/日であり、腎機能に基づいて調整される。ピラセタムの耐性は優れており、不眠症、過敏症、性欲増進、性機能などの稀な副作用があるだけである[75,83]。妊娠中のピラセタムの臨床経験は不十分である。動物実験では、催奇形性または他の胚毒性作用は示されていないが、ピラセタムは、予想される利益と潜在的なリスクを慎重に比較した上で、妊娠中に使用されるべきである。また、授乳期には使用すべきではない[89]。
3.5.ピリチノール
ピリチノールは、1961年に2分子のビタミンB6（ピリドキシン）をジスルフィド結合させることによって合成された。ピリチノールは、ピリドキシン同様、臓器系によって異なる作用を示すが、ピリチノールが観察可能な薬理作用を示す主なシステムは中枢神経系である。ピリチノールは血液脳関門を通過し、灰白質、特に海馬、大脳核、小脳、大脳皮質に蓄積される[90]。
図5 ピリチノールの化学構造
動物実験では、様々な神経伝達物質への影響が実証されている[91]。ラットの生体内試験アッセイでは、コリンアセチルトランスフェラーゼ活性が上昇し、コリン作動性ニューロンにコリンが蓄積することが明らかになった[92]。ピリチノールは、加齢に伴う脳の欠損の回復に補助的な役割を果たす。例えば、高齢のラットでは、ピリチノール代謝物が皮質のアセチルコリン濃度と放出、および脳内の核酸代謝を増加させた[93]。ピリチノールを急性または長期間経口投与すると、高齢の糖尿病ラットのホルムアルデヒドによる侵害行動と触覚アロディニアが減少した。また、ピリチノールは酸素フリーラジカルを消去することができるため、抗酸化剤として作用し、脳循環を改善することができた[94]。また、高齢のマウスに投与したところ、一次興奮性神経伝達物質n-メチル-d -アスパラギン酸の濃度低下を回復させることができた[95]。ラットを用いた実験の結果、ピリチノールは栄養失調や困窮による学習・記憶障害に有用であることが示された[96]。
ピリチノールを投与した健康なヒトの男性を対象とした研究では、反応時間テストにおいてパフォーマンスの向上が見られたが、記憶テストにおいては見られなかった[97]。ナンドロロンデカノエートとピリチノールの筋肉内注射は、脳性麻痺の子供の運動発達と学習能力に、副作用なく劇的な影響を与えた。また、vinpocetineとpyritinolの複合効果により、脳血管障害のあるヒト患者の血液と血漿の粘度が改善された[98]。ピリチノールは、一部の国では栄養補助食品として位置づけられているため、発達障害やその他の認知障害など、現在の治療法が限られている中枢神経系疾患の標準治療の補助薬として安全に使用することができる[90]。
経口投与を繰り返しても蓄積は見られず、腎機能低下患者でも毒性濃度に達することはない。実際には、過少投与がよく見られる。1日の最低推奨用量は300mgで、3回に分割して服用するが、服用量は600mg以上とする[90,97]。一般的な副作用は、非特異的な発疹、頭痛、口腔粘膜の炎症、急性膵炎、下痢、吐き気、食欲不振である[99,100,101].ピリチノールは胎盤を通過するが、マウスとラットの全身試験で催奇形性または胚毒性は示されなかった。ピリチノールがヒトの乳汁中に排泄される量はごくわずかだが、妊娠中や授乳中の投与に際しては、やはり慎重に評価する必要がある[90,101].
4.脳内代謝を高める物質
この物質群は、向精神作用、血液循環作用、血管拡張作用を同時に発揮する。例えば、vinpocetine、naftidrofuryl、および二水素化エルゴットアルカロイドの混合物であるdihydroergotoxineが挙げられる[102,103,104,105,106]。
4.1.ビンポセチン
Vinpocetine（図6）は、小紫蘇（Vinca minor）に含まれるビンカミンアルカロイドの半合成誘導体である[107]。
図6 vinpocetineの化学構造
ex vivoでの実験により、ビンポセチンはCa2+/カルモジュリン依存性環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼI型の選択的阻害剤として作用し[21,108]、電圧依存性ナトリウムチャネルの強力なブロッカーであり[109,110]、血小板凝集抑制、血液粘性低下、脳動脈の血管拡張、脳血流増加[111]が示された。Ex vivoでは、ビンポセチンは脳組織を介したグルコースと酸素の消費を増加させ、低酸素に対する脳細胞の耐性を改善した[112]。
試験管内試験では、ビンポセチンはグルタミン酸受容体と相互作用し[113]、グルコース代謝をよりエネルギー効率の高い好気的プロセスに移行させ、脳内のアデノシン三リン酸（ATP）レベルを増加させた[114]。このように、ビンポセチンは、試験管内試験および生体内試験で有意かつ直接的な神経保護効果を発揮する[104]。この血管作動性アルカロイドは、血管拡張剤や記憶力を向上させる向精神薬の補助剤として、数年前から販売されている[115]。また、脳卒中や、脳の循環障害を含む他の疾患の治療における活性物質と考えられている[116,117]。
過敏な反応を示さないように、初回は2～5mgだけ服用することが推奨されている。その後、1日10～30mgまで増量することができる[118,119]。この量は、ごく稀だが、吐き気、口渇、めまい、頭痛、胸焼けなどの副作用を引き起こすことがある[120]。ビンポセチンの使用は、授乳中および妊娠中は禁忌である[121]。
4.2.ナフトイドロフリル
化学的には、ナフチドルフリルは2-（1-ナフタレニルメチル）-3-（2-オキソラニル）プロパン酸エステルの2-（ジエチルアミノ）エタノールである（図7）。Naftidrofurylは、血液のレオロジーに有益な効果をもたらす血管拡張剤であり、古くから間欠性跛行の治療に用いられ、歩行の改善や症状の緩和を図ってきた[103]。
図7 ナフトイドロフリルの化学構造。
Naftidrofuryl 試験管内試験は、デオキシグルコースの取り込み[122]とグルコースの利用[123]に調節的な影響を示し、試験管内試験の線維芽細胞および内皮細胞における低酸素によるATPレベルの減少を抑制した[124].また、試験管内試験およびex vivoにおいて、セロトニンおよびエピネフリンによる血小板凝集を抑制した[125,126]。
マウス脳では、血管平滑筋細胞や血小板の5-HT2受容体に対して拮抗作用を示し、セロトニンによる血管の収縮を抑制した[127]。5-HT2受容体は、内因性の神経伝達物質であるセロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、5-HTとも呼ばれる）と結合する5-HT受容体のサブファミリーである。セロトニンは、血管収縮や血小板凝集に重要であり、動脈硬化につながる[128]。その後、ナフチドルフリルは様々な動物モデルで抗動脈硬化作用を示すことが示された[129,130]。また、ラットでは、空間情報の保存を増加させ、向精神作用を示した[131]。
ヒトのボランティアを対象とした二重盲検試験において、ナフチドルフリルは赤血球の変形性と流動性を増加させた[132]。健康なヒトのボランティアにおける運動中の乳酸／ピルビン酸比の誘導された減少は、ナフチドルフリルが酸素不足の組織における好気性代謝の効率を高めることを示唆している[133]。また、神経細胞のエネルギー代謝に好影響を与える。ナフチドルフリルは、心血管疾患[134]、老人性認知症[135]、アルツハイマー病[136]の治療に使用されている。
軽度から中等度の閉塞性末梢動脈疾患患者には、ナフチドルフリルとして1日300～600mgを3回に分けて丸呑みで経口投与することが推奨される。高齢者ではナフチドルフリルの代謝が低下している可能性がある。したがって、これらの患者には投与量を減らす必要があるかもしれない[102,103]。Naftidrofurylは忍容性が高く、副作用はまれにしか発生さない。これらは通常、胃腸の問題だが、肝臓障害の既知の症例が1件あった[137]。
4.3.ジヒドロエルゴトキシン
ジヒドロエルゴトキシン（図8）は、ヒデルギンまたはエルゴロイドメシル酸塩としても知られており、ジヒドロエルゴコルニン（DHCO）、ジヒドロエルゴクリスチン（DHEC）、α-ジヒドロエルゴクリピン（α-DHC）およびβ-ジヒドロエルゴクリピン（β-DHC）というエルゴアルカロイドのメタンスルホン酸塩を混合したもので、ジヒドロン化したアルゴトキシンである。この薬は1940年代にAlbert Hofmannによって開発されたため[138]、現在も使用されている最も古い向精神薬の1つである。当初は高血圧症に対して使用されていたが[139]、その後、アルツハイマー病患者に高血圧症の治療を行ったところ、偶然にも精神状態が改善することが判明した[140、141]。
図8 ジヒドロエルゴトキシンを構成するメタンスルホン酸塩の化学構造
略号：DHCO、ジヒドロエルゴコルニン、DHEC、ジヒドロエルゴクリスチン、α-DHC、α-ジヒドロエルゴクリピン、β-DHC、β-ジヒドロエルゴクリピン。
ジヒドロエルゴトキシンは神経細胞の代謝を高め、ラットでは、学習と記憶に関係する脳の部分の局所的なグルコース利用を刺激した[142]。同様の効果は、74歳から79歳の多発性脳梗塞性認知症患者でも観察されている[143]。ジヒドロエルゴトキシンは、老化で一般的に上昇するモノアミン酸化酵素のレベルを下げることにより、高齢ラットの脳におけるシナプス神経伝達を調節した。モノアミン酸化酵素は神経伝達物質を分解し、正常な脳代謝に不可欠だが、加齢に伴うその活性の上昇は、カテコールアミン神経伝達物質（ドーパミン、ノルエピネフリン、アドレナリン）を枯渇させ、精神機能を低下させる[144,145].ラットの実験では、ヒデルギンは海馬からの神経伝達物質アセチルコリンの放出を調節し[146]、コリン作動性受容体の数を増やした[147]。さらに、ジヒドロエルゴトキシンは、老齢ラットの神経細胞の老化過程と関連しているリポフスチンの放出を遅らせた[148]。ヒデルギンは、末梢血管および脳血管の拡張剤として作用する。サルでは、脳を通る血流と酸素消費量を増加させた[149]。
また、ジヒドロエルゴトキシンは低酸素から脳を保護する。二重盲検プラセボ対照定量脳波および心理測定試験において、ボランティアは高地条件をシミュレートするガスの組み合わせを吸入し、低酸素症を引き起こし、覚醒度、知的機能、反応時間によるパフォーマンスの低下につながった。しかし、ヒデルギンを経口投与した後、再び同じ条件にさらされた被験者は、有意に良好な結果を得た[150]。主にアルツハイマー病や老年期の血管性・外傷性認知症に使用される[151,152]。
毒性はなく、比較的安全で、考えられる副作用は、吐き気、消化不良、起立性低血圧、目のかすみなどである。低血圧、精神病、心拍が遅い場合は禁忌とされている。実際には、低用量投与が一般的である。推奨される1日の投与量は6mgまでである[153]。気管支拡張作用や血管拡張作用を持つピラセタムやキサンチン誘導体との併用は、エルゴットアルカロイドの効果を高める[154,155].
5.コリン作動薬
このグループに属する物質には、通常、アセチルコリン前駆体またはその形成の補酵素が含まれる。アセチルコリンは、記憶、思考、計数、注意に関連するプロセスにおける主要なメディエーターである。このグループの重要な代表として、アセチルコリン前駆体、アセチル、コリン、レシチン、ピロリジン誘導体の供給源であるアセチル-L-カルニチンが挙げられる[156、157]。これらの物質は、向精神薬というよりも、主に脳内のコリン作動性伝達に影響を与える認知物質に分類されるため[158]、そのよく知られた代表であるホスファチジルコリン（レシチン）のみ、より詳細に説明される。
ホスファチジルコリン(レシチン)
ホスファチジルコリン（図9）は、細胞膜の主な脂質成分であるリン脂質と呼ばれる化合物群に属す。このリン脂質を油に混ぜたものが市販のレシチンと呼ばれる。レシチンを含むサプリメントの豊富な成分はホスファチジルコリンで、次いでホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロールと続く。リン脂質とエステル結合した脂肪酸は、レシチンではパルミチン酸、オレイン酸、リノール酸で表される[159]。現在、市販されているレシチンの主な原料は、大豆油とヒマワリ油である。レシチンは、卵黄、肝臓、全粒粉製品、ナッツの核にも含まれている[160,161]。
図9 ホスファチジルコリンの化学構造
推定される作用機序は、アセチルコリン合成の前駆体としてレシチンからコリンがゆっくりと放出されることである。レシチンの作用機序は明確であるように見えるが、臨床試験でその効果を検証した結果は、あまり説得力がなかった。生体内実験の結果、認知症モデルのマウスにホスファチジルコリンを投与すると、脳内のアセチルコリン濃度が上昇し、記憶力が向上することが示唆された[162]。
一方、ランダム化された生体内試験研究の結果、アルツハイマー病やパーキンソン病患者の治療におけるレシチンの有益性は示されていない[163]。このデータは、被験者の学習レベルをコントロールできないことが、一貫性のない知見に寄与している可能性を示唆している。ホスファチジルコリンサプリメントは、一様に記憶を改善しない可能性があり、治療効果を得るために必要な用量と時間のパラメータは、個々の被験者に内在する変数に依存する可能性があることが示唆された。内因性コリンのレベルが正常でない学生は、内因性コリンのレベルが正常な健康な被験者と比較して、ホスファチジルコリンサプリメントによる増加が大きく、明示的記憶において測定可能な改善が見られる可能性がある[164]。
多くの老化現象は、年齢が高くなるほど、良い効果を出すために血中のレシチンの濃度が高くなることと関係していると考えられる。予防のためのレシチンの推奨量は、1日3回1200mgである。患者の場合は、10～15g/日以上とすることが望ましいとされている[160]。
6.向精神作用のある植物とその抽出物
製薬会社は、世界中の人々が罹患している精神疾患の緩和や治療に将来的に使用できる可能性のある物質を発見するために、膨大な資金を投入している。植物化学物質として知られる植物からの潜在的な有益物質は、現在も探索が続けられている。いくつかの種の植物は、伝統的な医療で使用されていることから、向精神薬としてテストするために選択されており、研究ではすでに認知増強剤として作用する可能性のあるいくつかの有望な天然物質が特定されている（表1）[3,165,166].
表1 向精神作用が期待されるフィトケミカル
| レフ。 | フィトケミカル グループ |
主な活性化合物 | 用途と効果 | 植物名 |
|---|---|---|---|---|
| [178,179,180,181,182] | テルペノイド | パナクソシド（ジンセノシド） | アダプトゲン、抗酸化作用、血管弛緩作用 | オタネニンジン |
| [183,184,185,186,187] | ジンクゴールド | 抗酸化作用、神経保護作用、血管拡張作用 | イチョウの葉 | |
| [188,189,190] | アジア酸、センテル酸、マデカッソ酸、アジアチコシド、センテルソシド、マデカッソシド、ブラホシド | 抗酸化作用、抗不安作用、向精神作用 | ツユクサ | |
| [191,192,193,194] | ウィザノライド | 抗酸化作用、赤血球増加作用、向精神作用 | ウィザニアソムニフェラ | |
| [195,196,197,198] | バコシド、バコパシド | 抗酸化物質、認知機能向上物質、神経保護物質 | バコパ・モンニエリ | |
| [199,200] | アルカロイド | メチルキサンチン | 抗不安薬、向精神薬、パニック障害薬、覚醒剤 | ガラナ |
| [201,202,203] | ポリフェノール | ロザビン、サリドロシド | アダプトゲン、抗うつ剤、抗酸化剤、抗不安剤、覚せい剤 | ロディオラロゼア |
| [204,205,206] | スキサンドラリグナン | 抗酸化作用、神経保護作用 | せいよう | |
| [207,208,209,210,211] | ディバース1 | エレウテロシド、シウジアノシド | 抗酸化作用、記憶力向上 | エレウテロコッカス・センティコサス |
| [212,213,214] | マカミド類、マカエン類 | 抗酸化物質、抗うつ剤、認知機能向上剤 | セイヨウキズタ |
1化学物質の異質なグループ。
6.1.生薬の植物採集
合成医薬品の生産がどんどん向上しているにもかかわらず、生薬の化合物はいまだにかなりの利用価値があるが、重要なのは商業植物を利用したものである。人気のある種の消費量は多く、野生植物の採集だけでカバーすることは不可能である。育種された品種は一般に収量が多く、混同や改ざりのリスクを減らすことができる[40,41]。現在では、採集者は、栽培植物の薬害や汚染など、以前にはなかった困難に遭遇することが多い[167]。複合活性成分の組成や総含有量は、植物の発育や植物体の成長過程で変化する。収穫や採取に適した時期を選ぶことは不可欠である。植物は、湿気の多い時期や雨の多い時期には収穫せず、乾燥しているときにのみ収穫する。収穫の際、葉を折ると活性化合物に好ましくない影響を与えることがあるので、植物を傷つけてはいけない。ビタミンCやタンニンのような多くの化合物は、金属と反応する可能性もある。そのため、可能であれば、植物またはその一部を丸ごと採取する。葉と茎は通常、開花直前または開花中に収穫される。花は完全に成長する少し前に収穫するが、中にはまだ蕾の段階のものもある。果実と種子は、完全に熟した時点で収穫する。根や根茎の場合は、植物の発育休眠期が適期で、通常、秋から春にかけての時期である。樹皮は、温帯では早春の植物成長開始時に、熱帯では一年を通して収穫する[168,169]。
6.2.植物原料の加工
有効な医薬品を製造するための植物原料の抽出は、通常、多くの技術的ステップを必要とする。地上部に付着した汚染物質はふるい分けやウィノーイングで除去し、地下部の器官は洗浄やブラッシングで汚染除去を行う。保存方法としては、乾燥が一般的で、その前に発酵させる場合もある。水分を除去することで酵素が不活性化し、菌類やバクテリアの繁殖が制限される[170,171]。ほとんどの植物は日陰で乾燥させる必要があり、温度は特定の制限を超えないようにする。揮発性のエッセンシャルオイルを含む植物の場合、この限界は40℃である[172,173]。凍結乾燥または凍結乾燥も頻繁に使用される。この方法では、新鮮な植物材料を-20℃から-50℃の温度で急速凍結し、その後、高真空下で乾燥させる。しかし、場合によっては、凍結乾燥は、フェノールや揮発性物質などの重要な薬効成分の保存が不完全であり、一部の植物医薬の効果を低下させることがある。さらに、この方法で乾燥させた物質は非常に吸湿性が高い[174,175]。フリーズドライの薬剤は、湿気だけでなく、埃や虫、光からも遠ざけて保管する必要がある[172,173]。薬剤は通常、乾燥後に加工または切断される。活性化合物は、直接医薬品の形で使用されるか、間接的に活性化合物を得るための原料として使用され、医薬品の一部となる。薬物から直接製造される医薬品は、水出し茶、顆粒、錠剤、エキス、分割または未分割の粉末の形がある。活性化合物は、多くの場合、抽出（アルカロイド、配糖体）、蒸留（精油）、圧搾（油脂）により生薬から得られる[176,177]。
6.3.特定の植物種
6.3.1.高麗人参（パナックスジンセン）
薬物としての高麗人参は2種類の方法で調製され、有効成分の含有量や薬効の程度に影響を与える。高麗人参は、根の皮をむいて乾燥させたものを白参、皮をむかずに蒸したものを紅参と呼ぶ[215]。
ジンセノサイドは、いくつかの系で一酸化窒素（NO）産生を刺激することが示されている。精製したジンセノサイドRb1は、試験管内試験でヒト大動脈内皮細胞におけるNO産生を誘導した。NO経路への作用は、高麗人参の血管弛緩作用と軽度の血圧低下作用の原因となっている[182]。
高麗人参は、生体内試験でラットの抗酸化酵素スーパーオキシドディスムターゼとグルタチオンペルオキシダーゼの活性を増加させた。したがって、サプリメントの摂取により、酸化物質の蓄積の増加や加齢に伴う酸化的なタンパク質や核酸の損傷を防ぐことができるかもしれない[178]。雄のヒヨコを用いた試験による実験データは、Rb1が視覚的識別の課題に対する記憶を改善する可能性があり、その向精神作用が不安の変化と関連している可能性を示唆している[179]。また、ジンセノサイドRb1は、ラットモデルにおけるアルツハイマー病のシミュレーションを減少させた。したがって、将来的には記憶障害を持つ患者の治療薬として使用できる可能性がある[180]。ギンセノサイドRg1の補給は、老齢マウスの行動テストの成績を改善し、シナプトフィシンやn-メチル-d-アスパラギン酸受容体サブユニット1など、海馬のシナプス可塑性に関連するタンパク質の発現を有意に増加させた[181]。イチョウ葉とオタネニンジン抽出物の組み合わせの経口投与は、ラットの記憶力を改善した。試験薬の効果に関するデータから、試験薬のラットの行動と記憶効果の重要な神経化学的相関として、セロトニン作動性トランスポーターの関与が示唆された[216]。
高麗人参の人体への作用は、アダプトジェニックと表現することができる。生体の肉体的・精神的回復力を高め、疲労を解消し、現在のあらゆるニーズに適応できるようにする[217]。標準化された高麗人参エキスを、1日あたり200mgの高麗人参の用量で長期間使用することが推奨されている。標準化とは、ジンセノサイドの含有量のことで、通常1.5～7%の範囲である。あるいは、1日あたり0.5～2gの乾燥根が推奨され、高麗人参はお茶で飲んだり、噛んだりすることができる[218]。高麗人参は、急性喘息や高血圧の患者には禁忌である。大量に摂取すると、過剰な体の刺激、落ち着きのなさ、不眠、血圧の上昇、神経質、集中力の欠如、頭痛、鼻血を引き起こす可能性がある[218,219]。
6.3.2.イチョウ（イチョウ葉）
春から初秋にかけて、葉と熟した果実を収穫する。葉はアルコール抽出物（チンキ剤）の原料にしたり、乾燥させて粉砕したりする[220]。殻を剥き、焙煎したイチョウの実も消費される[221]。イチョウ葉化合物の作用機序としては、抗酸化作用のためのフリーラジカル消去、血小板活性化因子に対する拮抗作用、血管拡張、血液粘度の全体的な低下などが挙げられる[183、187]。
イチョウ葉エキスは、慢性的な脳低灌流の治療に有用と思われる特異的な神経保護作用を有することが、ex vivoラット実験の結果、示された。このエキスの薬理学的メカニズムは、炎症性メディエーターとコリン作動性システムの調節に関与している[184]。イチョウ葉エキスに含まれるトリテルペンラクトン（ギンコライドA、B、C、ビロバライド）は、抗酸化作用、抗炎症作用、神経保護作用がある。また、マウスを用いた実験では、このエキスはグリシンおよびGABAタイプA受容体に対して拮抗作用を示した[185]。
イチョウ葉エキスの治療前後に有効な神経心理学的検査を受けた二重盲検プラセボ対照臨床試験では、ワーキングメモリと情報処理速度の有意な改善が示された[186]。一方、いくつかの無作為化臨床試験から得られた証拠の批判的レビューでは、60歳未満の健康なヒト被験者において、単回投与または長期間にわたって摂取したイチョウ葉エキスが、認知パフォーマンスのいかなる側面にもプラスの効果をもたらすという説得力のある証拠は得られなかった[222]。
それでも、イチョウ葉エキスは、脳機能障害や神経疾患の治療に広く処方されている。標準化されたイチョウ葉761抽出物（フラボン配糖体24%、テルペンラクトン6%）を1日あたり120～300mg投与することが望ましい[183，223，224]。常用量での副作用は報告されていないが、過剰摂取により軽度の胃刺激や頭痛が起こることがある。血液をサラサラにするので、一部の抗凝固剤を服用している人は手術前に服用してはいけない[219,225]。
6.3.3.アジアンペニーウォート（Centella asiatica）
伝統医学におけるセンテラの使用法は多様で、地域によって異なる。原産国では、生の葉はサラダとして、カレーのスパイスミックスの一部として、あるいは野菜として調理して食される[226]。
C. asiaticaのエタノール抽出物は、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンおよびグルタチオンジスルフィドレベルなどの試験管内試験の細胞内の抗酸化防御システムを調節することによって、アミロイド-β誘導凝集神経毒性に対する保護を媒介した。C. asiaticaは、脳内のアミロイドβの沈着を抑える強い抗酸化活性を持つ伝統的な薬草である。アミロイドβは、アルツハイマー病患者の脳に見られる老人斑や神経原線維のもつれの主成分である。このことから、アルツハイマー病の治療と予防におけるC. asiaticaの潜在的な価値が強調されている[189]。
ラットを用いた迷路、社会的相互作用のモニタリング、運動活性、ケージテストなどの生体内試験実験の結果、純粋なasiaticoside、Centella asiaticaのメタノールまたは酢酸エチル抽出物は抗不安作用を有することが示された。また、asiaticosideは運動量に影響を与えなかったことから、この化合物には鎮静作用がないことが示唆された[227]。マウスを用いた別の生体内試験研究では、睡眠不足による不安、酸化的損傷、神経炎症に対するセンテラアジアチカの保護効果に、NO調節機構が関与している可能性があることが明らかになった[188]。幼若マウスを用いた研究では、C. asiaticaの水性抽出物の向精神作用が実証された。その結果、海馬のアセチルコリンエステラーゼ活性が上昇し、海馬CA3ニューロンの樹状突起が整列した。このように、生後の発達段階におけるC. asiaticaの処理は、神経細胞の形態に影響を与え、脳機能をサポートすることができる[190]。
C. asiaticaの典型的な1日量は、乾燥葉で約600mg，またはC. asiaticaの標準化エキス（トリテルペノイド配糖体を少なくとも85%含む）で60mgから120mgと報告されている[228,229]。
臨床試験に基づき、経口投与されたCentellaの抽出物の忍容性は高いことが報告されており、他の薬剤との相互作用は知られていない。催奇形性は報告されていないが、妊娠中や授乳中は使用しない方がよいだろう。また、小児による使用も推奨されていない[230]。
6.3.4.アシュワガンダ（ウィザニア・ソムニフェラ）
根と葉を収穫し、主に乾燥した状態で使用する。葉からは煎じ薬が、根からは煎じ薬が調製される。果実は嘔吐薬として使われることもある[231]。
マウスを用いた研究では、アシュワガンダがヘモグロビン、血小板、赤血球だけでなく白血球の含有量を増加させることが示された。赤血球の増加は、血液が末梢系に酸素を運搬する能力を高め、最大限の有酸素運動能力を確保する[194]。遅発性ジスキネジアは、不随意的な神経学的誘因により、ニヤニヤしたり、舌を出したり、唇を動かしたりといった自発的で反復的な身体運動を引き起こす障害で、レセルピンを注射してシミュレーションしたラットが別の研究で使用された。本疾患の病態生理には、酸化ストレスや脂質過酸化生成物が関与しているとされている。ラットにWithania somnifera根エキスを長期投与すると、脂質過酸化が有意に減少し、還元型グルタチオンレベルが回復し、reserpine処理によって誘発された脳のスーパーオキシドディスムターゼとカタラーゼレベルの減少を逆転させる。したがって、Withania somnifera根エキスは、薬物誘発性遅発性ジスキネジアの治療に役立つ薬剤となる可能性がある[192]。動物モデルを用いたいくつかの試験により、アシュワガンダの向精神作用とアルツハイマー病の治療薬としての可能性が確認されている[191,193]。別の研究では、ウィザノライドのグループに属する生理活性化合物であるステロイドラクトンのウィザフェリンは、試験管内試験と生体内試験の両方で有意な抗がん作用を示した[232]。
投与量は、1日あたりアシュワガンダの根の粉砕物6～10g、または1日あたり750mg～1250mgのエキスに相当する量とすることができる[233]。アシュワガンダは、甲状腺機能亢進症や妊娠の場合には推奨されない。推奨される用量で使用すれば、比較的安全な薬物である。過剰摂取は胃腸障害や嘔吐を引き起こす可能性があるため、治療は少量から始め、徐々に増やしていく必要がある。アシュワガンダは、かなりの量を摂取すると、ハーブエキスが鎮静剤として作用する可能性があるため、夕方に摂取するのが最適である[234]。
6.3.5.ウォーターヒソップ（バコパ・モニエリ）
自然発生する国では、葉野菜としてサラダやスープに使われることもある[235]。
バコパ・モニエリのメタノール抽出物でラットアストロサイトを試験管内試験で処理すると、高濃度のNOによるダメージが有意に減少した。グリア細胞は、スーパーオキシドラジカルに刺激されると、酵素に依存しないメカニズムでNOを生成する可能性が示唆されており、本研究結果は、ブラフミー植物エキスの抗酸化活性を検証した[196]。
バコパ・モニエリのアルコール抽出物をアルビノラットに投与すると、プロテインキナーゼ活性が上昇し、海馬のタンパク質が増加した。全体として、このエキスは認知機能と記憶保持を促進することにより、学習能力を向上させた。この促進効果の原因となる化学化合物は、2つのサポニン、バコシドAとBの混合物であることが確認された[197]。海馬におけるコリンアセチルトランスフェラーゼの発現を、コントロールと比較した嗅球摘出マウスで調査した。嗅球摘出により、コリン作動性活性が低下したため、海馬のコリンアセチルトランスフェラーゼ発現が低下した。しかし、その後バコパ・モニエリ・アルコール抽出物を投与すると、この効果が反転し、誘発された認知機能障害が徐々に改善された[195]。アルツハイマー病モデルラットにおいて、バコパ・モニエリ・アルコールエキスは、モリス水迷路試験における脱出潜時を改善した。さらに、ニューロンの損失とコリン作動性ニューロンの密度も緩和された[198]。実験により、バコパ・モニエリによるコリン作動性ニューロンの変性の抑制が示されたことから、このハーブは認知機能の向上と神経保護作用があり、アルツハイマー病の治療の補助薬となる可能性があることが示唆された[195,198]。
バコパ・モニエリ液体エキスの用量（比率1：2）は、成人で1日5～12mL、6～12歳の小児で1日2.5～6mLとされている。バコサイドAおよびBの含有量が20%で標準化されたバコパ・モンニエリ抽出物については、成人には1日200～400 mgを分割投与し、小児には1日100～200 mgを分割投与することが推奨されている[236，237]。
重篤な副作用は報告されていない。まれに、摂取後に軽度の鎮静や消化器系の問題が起こることがある[238,239]。
6.3.6.ガラナ（Paullinia cupana）
その種子、いわゆるガラナナッツは完熟した状態で収穫される。まず焙煎し、ふるいにかけて機械的に粉砕し、水と混ぜてカフェインを多く含む苦いペースト状にする。ガラナペーストをお湯で煮出すと、コーヒーに似た飲み物になる。また、ガラナペーストはシロップにも加えられ、ブラジルを中心に様々なノンアルコール、アルコール飲料が作られている。ガラナペーストを乾燥させて粉末にし、錠剤にすることもある[240,241]。
In vivo試験では、Paullinia cupana種子水性画分をラットに反復投与し、そのラットを全般性不安障害やパニック障害のモデルであるT迷路に入れたところ、ガラナは抗不安作用とパニック溶解作用を有することが示された[242]。Paullinia cupana種子エキスを様々な用量でラットにガベージで長期投与した場合の認知行動への影響をモリス水迷路試験で調べたところ、スコポラミンによる健忘症のラットではコントロールと比較して同一の結果が得られた[200]。ガラナ懸濁液を摂取したマウスは、強制水泳のようなストレスのかかる状況にさらされたとき、身体能力の著しい向上を示した。単回投与と慢性投与の両方で、ガラナはラットとマウスの受動的回避テストによって測定されるスコポラミンの健忘効果を部分的に逆転させ、記憶の獲得にプラスの影響を与えることが示された[199]。Paullinia cupanaの種子を加工したものを経口投与すると、有意な向精神作用があることが研究で示されている。この特性を示す生薬は、アルツハイマー病やパーキンソン病で見られるような記憶障害を予防または治療するための有用な補助的治療オプションを提供する可能性がある[199,200]。
典型的な用量は、錠剤として投与される75mgのガラナ抽出物（約12%のカフェイン）である[243]。ガラナは、心血管疾患のある人、妊娠中または授乳中の人、慢性頭痛、糖尿病、不眠症、精神障害、胃潰瘍のある人、テオフィリンを服用中の人には使用すべきではない[244]。
6.3.7.エレウテロ（Eleutherococcus senticosus)
根は粉末にして錠剤にしたり、チンキの形で使用する。また、地上部の煎じ薬が用いられることもある[245]。
In vitroの実験では、脂質過酸化の抑制など、エレウテロの抗酸化作用と抗ラジカル作用が示された[208][207]。
生体内試験の研究では、エレウテロの水性抽出物はマウスの急性ストレスを軽減した[210]。正常なマウスを用いた研究では、記憶機能に対するエレウテロの葉からの水性エキスの効果が検討された。これらの生体内試験では、エキスの経口投与により記憶機能が改善することが示され、ex vivoでは、エキスの活性化合物であるエレウテロサイドM、シウジアノサイドBおよびC3がBBBを伝染して脳に作用することが確認された。これら3つの化合物と葉のエキスは、初代培養皮質ニューロンに対して樹状突起伸長活性を示し、記憶力の向上と関連している可能性が示唆された[211]。
健康なボランティアを対象とした試験でも、エレウテロの活性化合物が細胞防御、体力、脂質代謝に影響すると結論付けられている[209]。エキスの解毒作用は、鉱山労働者の慢性的な鉛中毒の治療に使用されている[246]。シベリア人参は、化粧品にも使用されている[207]。
エレウテロの1日の推奨量は、乾燥した根または同等の製剤2～3gである[247]。ロシア薬局方によると、現在、Eleutherococcus senticosusの根と根茎の標準化液体エキス（エキス10mgは生薬120mgに相当）が、40%エタノールと1：1の割合で市販薬として販売されている。ロシアの医療制度では、このエキスは成人1日20〜40滴の経口使用が推奨されている。しかし、健康な成人の認知機能や身体能力を向上させるための適切な投与方法については、さらなる研究が必要である[246,248]。副作用はまれにしか発生さない。エレウテロは血圧を上昇させるので、高血圧症での使用は推奨されない[249]。
6.3.8.ロディオラ（ロディオラ・ローゼア）
古い植物の根茎や根を採取し、乾燥させ、その後、エキス調製に使用する[250]。
R. roseaL.から単離されたフェニルプロパノイド配糖体であるサリドロシドは、試験管内試験の研究によると、培養PC12神経細胞において、アポトーシスに関連する遺伝子発現の調節、ミトコンドリア膜電位の回復、および細胞内酸素ラジカル生成抑制を介して、おそらく低血糖および血清制限細胞傷害に対して保護作用を示した[203]。
rosavin 3%、salidroside 1%を含むR. roseaの水-アルコール抽出物（植物体を水道水で希釈した2%エタノールで抽出）の単回経口投与がマウスの中枢神経活動に及ぼす影響を調べるために生体内試験が行われた。本エキスは、動物モデルにおける予測行動試験を用いて、様々な用量で適応性、抗うつ性、抗不安性、侵害受容性、および運動活性について試験された。その結果、本エキスは適応作用、抗うつ作用、抗不安作用、刺激作用を有意に誘導したが[202]、その作用は用量依存的ではなかった。
別の試験では、中程度の不安を持つ学生を対象に、気分、不安、ストレス、認知に及ぼすR. roseaL.エキスの効果を評価した。対照群に比べ、実験群は2週間の治療後、不安、ストレス、怒り、混乱、抑うつが有意に減少し、一般的な気分の改善がみられた。しかし、認知パフォーマンスについては、グループ間で有意な差は認められなかった[201]。
長期使用のためのロディオラエキスの最適量は1日あたり100-170mgで、エキス中のロサビンの含有量はエキス重量あたり3.6-6.14mgであるべきとされた。このことから、ロザビンを1%含む標準化ロディオラロゼアエキスの1日量は、およそ360～600mgであると考えられる[251]。
今のところ重大な副作用は確認されていない。人間の本性に影響を与えるため、躁鬱病の患者には推奨されない。また、ロディオラは、子供、妊娠中や授乳中の母親、高血圧の人には使用しない方がよいだろう[252]。
6.3.9.シサンドラ（Schisandra chinensis）
よく使われるのは、果実と種子である。種子を砕いてチンキを作り、乾燥した実、芽、葉からお茶を淹れることができる。果実は乾燥させて食べるか、砂糖や蜂蜜に漬けてジャム、シロップ、ジュース、コンポートにする。また、冷凍保存も可能である。シロップやジュースのほか、果実の絞り汁から強い甘酒を作ることもできる[253,254]。シサンドラの果実は、極東の人々には、主に疲労や倦怠感に対する強壮剤や刺激剤として知られている[253]。
ヒト神経芽腫細胞において、選択的ドーパミン神経毒である6-hydroxydopamineによる神経障害に対するSchisandra chinensisの果実由来のジベンゾシクロオクタジエンリグナン、schisantherin Aの神経保護効果を試験管内試験により検討した。シサンテリンAの前処理は、誘導された細胞毒性に対する神経保護をもたらし、細胞内の活性酸素種の蓄積を調節し、細胞内の誘導性一酸化窒素合成酵素の過剰発現を抑えることでNOの過剰産生を抑制した[206]。
他の試験管内試験および生体内試験実験では、SH-SY5Y（ヒト神経芽腫）細胞を1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオンでインキュベートし、1-メチル-4-フェニル-1，2，3，6-テトラヒドロピリジンで処置したマウスを用いてシサンテリンAの神経保護作用を検討した。シサンテリンAの前処理はSH-SY5Y細胞における誘発細胞傷害を著しく抑制する。さらに、スキサンテリンAは、パーキンソン病モデルマウスにおいて、誘導されたドーパミン作動性神経細胞喪失に対して有意な保護作用を示した[204]。これらの知見は、スキサンテリンAが、パーキンソン病などの酸化ストレスに関連する神経変性疾患に対する潜在的な治療価値を有する可能性を示している[204,206]。
Schisandra chinensisの水性または95%エタノール抽出物（石油エーテル画分）をラットに経口投与し、モリス水迷路や受動的ステップダウン回避テストなどの生体内試験認知テストを行ったところ、スーパーオキシドディスムターゼ活性低下の影響を一部逆転できることが示された、カタラーゼとd-ガラクトースによって誘導された全体的な抗酸化作用、および血清、前頭前野、線条体、海馬におけるグルタチオン、マロンジアルデヒド、一酸化窒素の正常値を維持することがわかった。このエキスは、全体的に誘導された認知障害を改善した[205]。
ヒトへの投与に最適な乾燥スキサンドラ果実の量は、1日あたり2～6gである。平均的な人間の体重が60kgの場合、体重1kgあたり0.03～0.1gの果実が投与量となる[253,255]。重大な副作用は報告されていない。副作用は、過剰な量の果物を定期的に摂取した場合にのみ発生しており、落ち着きのなさや不眠症が含まれている[256]。
6.3.10.マカ（Lepidium meyenii)
マカの根は生でも乾燥でも食べられるが、独特の味と香りがある。南米では、マカを乾燥させた「マザモラ・デ・マカ」と呼ばれる甘いお粥やプディングが作られ、生の根はジャガイモのように調理される。また、マカは粉にすることもでき、穀類に似た組成を持つ。マカから作られるのは、マカ・チカと呼ばれるアルコール度数の低い飲料である。多くの生産者は、葉と根を混ぜて挽く[257,258]。
マカ葉の多糖類画分は、2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl, hydroxyl, superoxide anion radicalに対して試験管内試験で異なる消去能を示した[212]。
研究者は最近、Lepidium meyeniiの神経保護効果に関心を寄せている。生体内および生体外での実験により、Lepidium meyeniiが未訓練および訓練されたマウスの潜伏時間を短縮する効果があることが示された。泳力テストにおいて、マカは不動時間を短縮した。また、卵巣摘出後のマウスの子宮重量を増加させた。Lepidium meyeniiは、卵巣摘出マウスの潜伏学習にプラスの影響を与えるようで、抗うつ活性を示した[214]。マカは、中年マウスの認知機能、運動協調性、持久力を改善し、ミトコンドリア呼吸機能を高め、大脳皮質におけるオートファジーに関連するタンパク質をアップレギュレートした[213]。
これらの結果から、マカは加齢に伴う認知機能の低下を遅らせる効果的な機能性食品である可能性が示唆された。最適な摂取量は決定されていないが、多くの研究で使用されたマカの根の粉末の量は、平均的な人間の成人で1日あたり1.5～3gの範囲であった[259,260]。
今のところ、抽出物に対する重大な副作用や禁忌は報告されていない。マカは安全で効果的であり、無毒であるようです[261]。
7.まとめと提言
向精神薬は、中枢神経系にある神経細胞の代謝に影響を与える異種の薬物グループである。主に認知機能を改善し、特に損傷や変性がある場合に効果を発揮する。これらの物質の多くは、1回の投与ですぐに効果が現れるものではなく、測定可能な改善が見られるまでにある程度の期間使用する必要がある。
記憶、意識、学習障害の急性、亜急性、慢性症状や、アルツハイマー病、統合失調症、運動亢進症、老人性認知症の患者の支持療法として使用される。向精神薬は、通常、非常に良好な忍容性を示す。
副作用はまれで、通常は軽度だが、いくつかの合併症が発生することがある。例えば、心血管系疾患のある人はガラナを使用しない方がよいだろう。これはおそらく、比較的高いカフェイン含有量によるものだろう。利用可能な文献によると、1日あたり600mgまでのカフェインを摂取した人が経験する心血管系の影響は、ほとんどの場合、軽度、一過性、可逆的であり、永続的な副作用はないことが示唆されている[262]。ガラナの典型的な用量は、75mgの抽出物（約12%のカフェイン）で、錠剤として服用される[243]。したがって、このような錠剤1個あたり、平均9mgのカフェインが含まれている。したがって、カフェインの上限である600mgに近づけるためには、1日に約66錠を摂取する必要がある。
この場合に役立つ可能性のある向精神薬は、血液のレオロジー効果を持つ血管拡張剤として機能し、心血管障害の治療に直接使用されるナフチドルフリルである[134]。向精神薬の中には、精神的な問題に影響を与えるものもある。例えば、ロディオラは躁鬱病の患者には推奨されないし[252]、ジヒドロエルゴトキシンも精神病には禁忌である[153]。これらの向精神薬を使用する前に、専門家に相談する必要がある。高麗人参とエレウテロは、高血圧の患者には禁忌である[218,219,249]。イチョウは血液をサラサラにするので、特定の抗凝固剤を服用している人は、手術前などに服用してはいけない[219,225]。さらに、アシュワガンダは、大量に摂取すると鎮静剤として作用する可能性があるため、夕方に摂取するのがベストである。これは、ラテン語の種名Withania somniferaが「眠りを誘う」という意味であることも示している[234]。したがって、向精神薬の使用者は、ある化合物を試すことを決める前に、自分の健康状態や気分を考慮する必要がある。
しかし、推奨される用量を守れば、深刻な合併症は起こらないはずだ。記憶や思考を向上させる可能性があり、簡単に入手できることから、向精神薬は特に大学生に注目され、「スマートドラッグ」と呼ばれている。その有効性、安全性、長期使用の場合の社会的影響に関する臨床的証拠が不完全であるため、特にこれらの薬物の合成変異体では、認知機能障害に苦しんでいない健康な個人には推奨できない。ヌートロピック効果を持つハーブサプリメントの使用では、副作用のリスクはほとんどなく、禁忌事項も少ないにもかかわらず、予防的な使用を支持する十分な実験的研究と結果が得られていない。いずれにせよ、安全のために、妊娠中や授乳中には、これらの物質のいずれも使用すべきではない。
今後、向精神薬に関する研究は、年齢、健康状態、性別、体重など、より多様な人間集団を対象とした実験に焦点を当てるべきである。また、これらの物質を多く使用し、特に闇市場で入手する大学生を中心とした、若く健康な人々に主に焦点を当てるべきである。さらに、潜在的な有益な効果を確認したり反論したりするための実験や研究において、神経画像評価に基づくすでに進んだ方法をもっと使用すべきである。
資金調達
CZ.02.2.69/0.0/18_054/0014642プロジェクトからの資金援助を受け、出版した。
利益相反行為について
著者は利益相反のないことを宣言している。