まとめ

閉塞性睡眠時無呼吸症候群患者のルーチン管理の一環として、継続的な気道陽圧、経口器具、気道の外科的修正が考えられているが、多くの新しい治療法や型破りな治療法が存在している。これらの新しい代替療法を用いた試験の多くは、不十分なデータ、不十分な試験デザイン、サンプルサイズの小ささ、不明確な包含基準、無作為化の欠如、盲検化の欠如によって制限されており、時としてレトロスペクティブデザインによって偏ったものとなっている。

肥満手術、体位療法、自動滴定陽圧法、セロトニン剤、覚醒促進剤、顎関節刺激術、補助酸素、鼻拡張器、鼻呼気抵抗器、口咽頭運動について検討する。閉塞性睡眠時無呼吸症候群は個人や社会全体に影響を与えるため、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の新たな治療法の選択肢を探るためには、さらなる研究が必要である。

閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療試験は、患者の満足度と費用対効果の両方を考慮しつつ、臨床効果を証明するための厳密なデザインでなければならない。

キーワード

閉塞性睡眠時無呼吸症候群、いびき、体位療法、肥満手術、鼻弁、神経筋刺激、体位療法、減量、電気刺激、鼻拡張器、持続陽圧、CPAP、APAP

序論

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）は非常に有病率が高く、米国成人の20%に影響を与えると推定されている[1]。この国では肥満のパンデミックが増加していることから、OSAの有病率が増加している。無呼吸、いびき、断片化された睡眠などの夜間症状に加え、認知障害や注意欠陥を伴う昼間の過剰な眠気が個人の生活の質に影響を与える。さらに、OSAは高血圧、糖尿病、脳卒中、心リズム障害の独立した危険因子である。OSA患者のいびきから睡眠を失うことに関連する夫婦間の不和からベッドのパートナーへの影響は、労働災害や仕事の生産性を失うリスクが高いと一緒に、多くの場合、過小評価されている。OSAは、個人と社会の両方に影響を与え、現代の公衆衛生問題として分類されるべきであるため、OSA患者のための治療法の選択肢を作ることの重要性が高い。

鼻腔内持続陽圧は、OSAの治療のゴールドスタンダードと考えられている[2]。文献によると、CPAPは日中の眠気[3]やいびきを改善するだけでなく、高血圧[4]、交通事故[5,6]、死亡率[7]の減少が治療に適合した患者に見られることが示唆されている。さらに、CPAPは生活習慣対策と比較して費用対効果の高い治療選択肢であることが示されている[8]。

文献で報告されているCPAPの遵守率は、研究デザインや遵守の定義によって異なり、46%から85%までの範囲の値が報告されている[9, 10]。患者は、閉所恐怖症などの心理的な原因、マスクや皮膚の刺激による不快感、あるいは単に不便さなど、さまざまな理由でCPAPを遵守していないと報告している。CPAPは、治療法ではなく、毎日の使用を必要とし、一部の患者では、コンプライアントであっても、日中の眠気の残存症状が継続することがある。これらの理由から、患者と研究者の両方が、CPAPに代わる治療法を探求する動機付けとなっている。このレビューの目的は、OSAの治療オプションとしてのCPAPの新しい、型破りな代替療法のいくつかの背後にある科学的証拠を探ることである。

自動滴定連続陽圧気道圧

従来のCPAPは、実験室内CPAP滴定試験の結果に基づいて、患者に固定圧力、通常5cmから 20cmで処方されることがある。体重の変化、軟部組織を弛緩させる新しい薬剤、および年齢の変化により、時間の経過とともに圧力を調整する必要があるかもしれない。優勢なレム関連OSAまたは体位性OSAを持つ一部の患者は、夜の特定の部分の間に高いCPAP圧力を必要とするが、圧力要件は、NREM睡眠中と非睡眠中に高いままにする必要はないかもしれない。自動滴定正気道圧デバイス（APAP）は、患者がレム睡眠または仰臥位睡眠を入力する必要がある場合は、このように増加し、患者が眠っている間、5センチメートルから 20センチメートルに圧力を自動調整する利点を持っている。これにより、従来の固定圧CPAPと比較して、より快適さとコンプライアンスの向上を提供する可能性があり、夜間の他の部分ではより低い圧力を維持することができる。

Drummondらは、ベースラインのポリソムノグラム診断を待っているOSAのリスクが高い患者のコホートでAPAPを使用した。109人の被験者は、通常のケアと1ヵ月間のAPAPのトライアルのいずれかに無作為に割り付けられた。APAP群では日中の眠気と睡眠関連のQOLが有意に減少したが、通常治療群では眠気と睡眠関連のQOLに差はなかった。著者らは、ベルリン問診票に基づいてOSAのリスクが高いと疑われる患者に対して、自動滴定式CPAPを用いた経験的治療が安全で効果的であることを示唆している[11]。

Ipらは、24の無作為化臨床試験に基づいて、従来の固定圧CPAPと比較したAPAPの使用に関する最も広範なメタ解析を行った。この解析は、研究デザイン、バイアス、機械アルゴリズム、フォローアップ時間の違いによって複雑になっていた。併存疾患を有する患者は除外された。その結果、固定圧CPAPと比較したAPAPは、Epworth Sleepiness Scaleスコアの平均0.5ポイントの低下（95%CI,0.8～0.2ポイントの低下）とコンプライアンスの改善が11分（95%CI、3～19分）であったことが示された。メタ解析ではAPAPで統計的に有意な眠気の減少とコンプライアンスの改善が示されたが、この差の臨床的意義が疑問視され、これらの知見を踏まえてAPAPとCPAPの治療法の選択は患者の好みとコストに依存すべきであると勧告された[12]。

医療費の上昇と、検査室内での検査を避けることで睡眠ケアへのアクセスを改善したいという願望のために、代替的な診断アルゴリズムが提案されている。大規模な退役軍人保健局の試験 “GoToSleep “は、OSAの診断確認のためのポータブルホームスリープテストを使用することの実現可能性を研究している脳血管疾患や高血圧患者でAPAPAP試験に続いて[13]。この試験は現在進行中であり、最終的な目標は、ケアへのアクセスを改善することを目標に、実験室内での睡眠試験の必要性を減らすことである。

米国睡眠医学アカデミーは、APAP装置に関する実践パラメータを作成し、以下の注意事項を指摘している。”OSAの診断は許容できる方法で確立されなければならない。うっ血性心不全、重篤な肺疾患（慢性閉塞性肺疾患など)日中の低酸素血症や何らかの原因による呼吸不全、OSA以外の顕著な夜間脱飽和症（肥満性低換気症候群など）を有する患者には、APAPAP滴定およびAPAP治療は現在推奨されていない。さらに、いびきをかかない患者（口蓋手術が原因であるか、自然に生じたものであるかのいずれか）は、装置のアルゴリズムで振動や音に依存するAPAPAP装置で滴定すべきではない。” このパラメータはまた、特に症状の解決が悪い場合には、APAPで治療を受けている患者の綿密なフォローアップの必要性を強調している[14,15]。

薬物療法

OSAを治療するためにいくつかの異なる薬物療法が試みられてきた;しかしながら、そのほとんどはOSAに有効であることが示されていない。多くの試験は、サンプル数が少ないこと、包含基準が不明確であること、無作為化が行われていないこと、盲検化が行われていないことなどの理由で制限されている[2]。

セロトニン受容体は中枢神経系（脳幹）と末梢神経系（結節神経節）に存在し、異なる作用を媒介する。覚醒中は、中枢性シナプス後5-HT2受容体が上気道の拡張を媒介し、離脱はNREM睡眠中の虚脱の可能性を高めることにつながる。末梢神経系では、5-HT3受容体でのセロトニン放出が、レム睡眠に関連する閉塞性睡眠時無呼吸と関連している [16,17]。

フルオキセチンおよびパロキセチン選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、一部の患者ではNREM睡眠中のAHIを減少させることが非常に小規模な研究で示されているが、他の患者ではこれらの薬物は効果を示さなかった [2]。

プロトリプチリンはOSAの治療にも小規模な試験で使用されている[2]。プロトリプチリンは三環系抗うつ薬であり、中枢性ノルエピネフリン伝達に作用して上気道緊張を高める。プロトリプチリンとフルオキセチンは頭対頭試験で比較された：レム時間の割合は全体的に減少したが、レムAHIは全体的には減少しなかったが、NREM睡眠中のAHIの減少が最も大きかった。この組み合わせは、特にプロトリプチリンのコリン作動性副作用の観点から、治療の一部として使用することは推奨されない [2, 18]。

ミルタザピンはセロトニンアゴニスト/アンタゴニストの混合プロファイルを持つ抗うつ薬である[19]。Carelyらは、OSAを治療するためのミルタザピンの2つの試験について報告している。この薬物は脳内のセロトニン放出を促進する5-HT2/5-HT3拮抗薬であり、複数の受容体を持つことから、OSA患者のNREMおよびレム睡眠中のAHIを効果的に減少させることが理論化されていた。ミルタザピンはいずれの試験においてもAHIを改善しなかった。ミルタザピンは、いずれの試験においても体重増加と嗜眠を引き起こした。したがって、ミルタザピンはOSAの治療には推奨されない[19,20]。

患者にOSAと睡眠関連の低換気の両方がない限り、酸素療法のみで閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療に使用できるという証拠はない[21]。OSAの主な治療法として酸素を使用すると、低酸素駆動が鈍くなり、睡眠関連の過呼吸の悪化や無呼吸の延長を引き起こすことが多いため、酸素は推奨されない。OSA患者8人を対象とした小規模な試験では、酸素を4L/分で1ヵ月間、空気を4L/分で1ヵ月間、CPAPを1ヵ月間投与したところ、酸素のみでは酸素化と低呼吸は改善されたものの、無呼吸や過眠には効果がなかったことが示された[21-23]。

アルモダフィニルはモダフィニルの作用時間の長いR-エナンチオマーであり、どちらも連邦医薬品局（FDA）に認可された覚醒促進薬であり、CPAP療法を遵守しているにもかかわらず日中の過度の眠気が続くOSA患者の治療に使用される[24]。作用機序は現在まで不明であるが、オレキシン覚醒促進神経伝達物質系に関連していると考えられている。アルモダフィニルを投与されたOSAの被験者を対象とした客観的試験では、プラセボと比較して、アルモダフィニルは睡眠潜時試験で睡眠潜時の増加と二次的エピソード記憶の改善を示した。副作用としては、発疹、高血圧、頭痛、吐き気、不安、抑うつ、躁病、精神病などの精神症状が知られている。覚醒促進薬を服用し始めた患者は、CPAP療法のコンプライアンスが低下することも指摘されているため、CPAPのコンプライアンスも問題となる [2, 24-26]。

肥満の役割とOSAへの影響を考えると、低用量のフェンテレミンとトピラマートを併用した中枢性抗肥満薬であるQsymia®の第2相試験が関心を集めている。両剤は、肥満症患者を対象に数年前から別々に使用されていた。フェンテレミンとトピラマートの併用試験では、少数のOSA患者を対象に試験が行われている。同社は、薬の組み合わせは、視床下部の食欲と満腹中枢を変更することにより、重量を減らすことで動作を報告する。本試験では、診断検査でAHIが15以上のイベントがあり、非遵守またはCPAPナイーブの肥満OSA患者45人を対象とした単施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験が実施された。本試験の主要エンドポイントは達成され、治療群（毎時46件→毎時14件）とプラセボ群（毎時44件→毎時27件）の28週間にわたるAHIの減少が認められた（治療群とプラセボ群のp値は0.001）。これは、プラセボ群の4.3%の体重減少に対して、治療群では10.2%の体重減少があったことと関連していると推測された（p＜0.001の治療群対プラセボ群）。OSA集団全体での本剤の有効性と安全性、および長期的に見て本剤がどのように体重減少を維持できるかを調べるためには、さらなるデータが必要である[27-29]。

体位療法

体位性OSAは、非臥位睡眠時のAHIが臥位睡眠時と比較して50%減少した場合に発生する[30]。これは、重力の影響で前頸部の組織塊と舌の両方が引っ張られ、気道の閉塞を引き起こしているためと考えられる。ベッドの頭を60度にした直立姿勢も同様の影響があることは、小規模な試験[31]で指摘されている。McEvoyらは、13人の男性OSA患者を対象に、夜の最初の部分を仰臥位で過ごし、後半は60度の姿勢で座って過ごしたと報告している。2つの姿勢間で睡眠効率に変化はなかったが、仰臥位の平均AHIは1時間あたり48.9±5.4イベントから座位の平均AHIは1時間あたり19.6±6.9イベントに減少し、p値は0.0005未満で統計学的に有意な差を示した。

Permutらは、市販のポジショナルスリーパー（Zzoma Positional Sleeper®）の使用を調べ、体位性OSA患者群におけるCPAPと比較した [32]。体位性スリーパーは、基本的には合成発泡体のくさびを背中に装着し、前部を結ぶベルトを腰に装着することで、患者が仰向けになるのを防ぐものである。AHIを1時間あたり5イベント未満に正規化するという点では、体位装置群とCPAP群に統計的に有意な差はなかった（92%対97%、P = 0.16）。睡眠効率、覚醒、アーキテクチャーは群間で変わらなかった。

体位療法の治療には効果的であるが、この技術を長期的に遵守することは問題である。30ヵ月後の追跡調査では、不快感のために長期的なコンプライアンスを示した患者はわずか10%しかいなかったようである[33]。

肥満手術

肥満はOSAの重要な危険因子であるが、BMIが正常な人を含め、幅広い個人がこの診断を受ける。肥満者の間でのOSAの有病率は高く、BMIの増加と直接相関している[34]。咽頭脂肪の沈着は咽頭開存性の低下につながり、これは肥満患者のOSAの原因となっていると推測されるメカニズムである。体重減少は、咽頭臨界圧またはPcrit [35]の減少につながるが、患者の大多数の[34]で閉塞性睡眠時無呼吸症候群を排除するために単独では十分ではないかもしれない。現在のエビデンスでは、OSA患者は上気道虚脱性の増加を反映してPcritが高くなる可能性があることが示唆されている。

しかし、肥満はOSAの病態において必ずしも重要ではない。肥満手術後の体重減少はOSAを解決するのに十分ではないかもしれない[34]。いくつかの研究（主に症例シリーズ）では、OSAの治療法としての肥満手術の効果を調べており、これらの研究では、減量後もOSAが持続する可能性があることが示されている。肥満手術を受けた24人の患者のコホートでは、手術介入の1年後にOSAの発生を調べた。手術前の平均BMIは51+/-10,平均AHIは48+/-34（範囲5-135）であった。肥満手術によりAHIは低下したが（平均AHIは25±18)OSAが消失したのは1例のみで、大多数の患者は中等度の重症のままであった。大多数の患者は、体重減少と顕著な解消により気分が良くなり、CPAP療法を継続しないことを選択した。肥満手術後のいびきの主観的な解決は、OSAの解決とは一致しない [34]。

肥満手術の効果に関するシステマティックレビューとメタアナリシスが2004年に発表された。患者の20%（2399/12 266人）に睡眠呼吸障害があり、OSAは86%で解消し、肥満手術後には84%で解消または改善した。論文ではOSAの解消や改善の定義については詳しく述べられておらず、術後に睡眠試験を行ったかどうかについても言及されていなかった[36]。

長期的な減量に効果的な治療法の一つとして、肥満手術がある。いびきの症状は解消されるかもしれないが、肥満手術後も大多数の患者にOSAが残存するという研究結果がある[34]。

ディジュリドゥの演奏と口腔運動

オーストラリア先住民の管楽器であるディジュリドゥの演奏は、OSAとAHIの患者25人を対象とした無作為化比較試験で報告されているように、睡眠時の呼吸障害イベントと日中の眠気の減少と関連している[38]。ディジュリドゥを使用すると、鼻から呼吸している間に頬を空気の溜め所として使用して円を描く呼吸法を行う。この管楽器を演奏することで気道筋が鍛えられ、睡眠中の口咽頭筋の虚脱が少なくなり、結果的にOSAに有益な効果が得られる[38]。研究では、いびきとOSAのある人を対象に、ディジュリドゥの演奏による上気道のトレーニングを4ヶ月間行うことで、日中の眠気が減少したことが明らかになっている。AHIは、ディジュリドゥ群（n = 14）では平均22から12に減少したのに対し、対照群（n = 11）では平均20から15に減少した（p = 0.05）。AHIの低下は、筋力トレーニングによる上気道の虚脱が少ないことを示している可能性がある。この研究の限界は、サンプルサイズが小さいこと、BMIが30未満であること、および対照群（ディジュリドゥのレッスンを受けるのを待っている被験者で構成されている）を選択したことなどである。

同様に、ブラジルで行われた前向き研究では、咽頭運動を行うことで咽頭開存性が改善され、OSAの治療につながるかどうかを調べた。中等度のOSA（平均AHI 22 +/・5）を有する中年の患者31人が、3ヶ月間毎日の偽薬治療（n = 15）と、等尺性・等張性の舌、軟口蓋、側咽頭壁運動からなる一連の咽頭運動（n = 16）に無作為に割り付けられた。治療群では、ベースラインのAHIが22±5であったのに対し、OSAの重症度が14±9に有意に減少した（p＜0.01）。この研究の限界は、サンプルサイズが小さいこと、およびこの研究で使用された口腔咽頭運動の再現が困難であることである [39]。

ディジュリドゥ研究の別の展開として、プロのオーケストラ奏者を対象とした匿名のインターネットベースの横断的調査が行われ、管楽器の演奏がOSAのリスク低下と関連しているかどうかを調べるために、Berlinの質問票を用いて調査が行われた。回答したのは1,111名のオーケストラ団員で、そのうち369名（33%）が管楽器奏者であった。調査の結果、管楽器演奏とOSAのリスクが高いことには相関関係があることがわかったが、年齢、性別、BMIを補正してもこの相関関係は認められなかった。補正後の解析では、管楽器演奏によってOSAのリスクは低下しなかった[40]。

ディジュリドゥ奏者や口腔運動を行っている患者のOSAの重症度が改善したのは、オーケストラ奏者を対象とした横断的な調査で否定的な結果が得られていることを考えると、逸話的なものかもしれない。咽頭トレーニングとOSAの改善を結びつける強力な生理学的証拠はない [40]。OSAに対するこの治療法を支持するためには、さらなる研究が必要である。

鼻腔拡張剤

鼻弁拡張器は、鼻腔を開くことで空気の流れを増加させ、鼻の抵抗を減少させる。このメカニズムを介して、鼻弁拡張器は、低咽頭崩壊、その結果としていびきやOSAを防止すると推測されている。鼻拡張器には2つのタイプがある。内部拡張器（例：ノゾベント®）は鼻孔に挿入され、その弾力性によって鼻腔を拡張させる。外部拡張器（例：Breathe Right®鼻腔ストリップ）は、鼻の外に置かれたストリップで構成されており、鼻孔を開くことで作用する。

OSAの治療法としての鼻腔拡張器の効果を調べた研究は限られている。これらの研究の大半は、鼻弁拡張器が効果的にOSAを治療していないことを示している。2000年に発表されたプロスペクティブ介入研究では、中等度から重度のOSAを持つ26人の患者の睡眠呼吸障害に対するノゾベント®の効果を調査した。睡眠中のいびきと無呼吸の客観的な測定値は、1ヶ月間ノゾベント鼻拡張器を使用してもほとんど影響を受けませんでした。ベッドパートナーの大多数はいびきの軽度の減少のみを報告している[41]。

限られた研究に基づいて、鼻拡張器の使用はOSAの治療オプションとして推奨されていない。

経鼻呼気抵抗器

鼻呼気抵抗器（Provent®睡眠時無呼吸療法）は、呼気中に高い呼気抵抗を発生させる一方向弁であり、上気道の特許を維持するためのスプリントの役割を果たす。これまでの研究では、バルブを介した呼気陽圧（EPAP）の適用により、OSA患者の無呼吸の頻度と持続時間が減少することが示されている。EPAPの作用機序は、中等度から重度のOSA患者20人（平均AHI34+/-30）におけるProvent®睡眠時無呼吸療法の効果を検討した前向き研究でPatelらによって解明された。想定されるメカニズムは以下の通りである。(1)呼気中に発生する圧力による上気道の拡張、(2)より大きな呼吸駆動力につながる低換気によるCO2の軽度の上昇、(3)気管牽引力を増加させ、上気道の虚脱性を減少させる呼気終末圧の上昇による肺のハイパーインフレ。Patelらによる研究では、鼻腔抵抗器を使用した場合、診断的睡眠試験と比較してRDIが有意に減少した（27 +/・29 vs 49 +/・28）[42]。

鼻腔抵抗器治療を検討した最大かつ最も最近の試験は、19の施設で250人の患者を対象に行われた多施設、偽薬対照、並行群、無作為化、二重盲検の前向き試験である。経鼻EPAP装置は、軽度から重度のOSA患者を対象とした偽薬治療と比較して、3ヶ月間の優れたアドヒアランスを示し、AHIを有意に減少させ、主観的な日中の眠気を改善した。3ヶ月間の追跡調査で、AHIの変化の中央値は、経鼻EPAP装置群で43%であったのに対し、偽薬群では12%であった。3ヵ月目には両群ともに脱落率が高かった（経鼻EPAP群16%、偽薬群14%）が、統計学的には差がなかった。重度の動脈性酸素脱飽和症、上気道手術、鼻閉症の患者は除外された[43]。

鼻呼気抵抗器は、CPAPに耐えられない軽度重度OSA患者の代替治療オプションである。この装置は市場に出回っているのは比較的新しいため、臨床経験は限られている。

上気道の電気刺激

OSAで観察される上気道閉塞は、解剖学的に狭くなった気道で発生する神経筋の咽頭緊張の低下に起因する。これまでの報告では、睡眠中の上気道開存性を制御する上気道拡張筋の役割が議論されている。主な咽頭拡張筋はゲニオグロッサであり、これは舌下神経によって支配されている。いくつかの試験では、OSAの治療法として舌下神経刺激に見ていた。最近発表された中等度から重度のOSA患者8名を対象とした多施設共同試験では、6ヶ月間に渡って植え込み型刺激装置（InspireTM Iシステム）による視床下部神経刺激の効果が検討された。これらの患者では、睡眠中の歯茎下神経刺激を1ヶ月間行ったところ、AHIがベースラインの48-52から17-23へと統計的に有意に減少した（p＜0.001）。睡眠段階分析では、第1段階睡眠の減少と徐波睡眠の増加の傾向が示された。舌下神経の刺激により、咽頭臨界圧またはPcritに有意な減少が認められた [44]。現在のエビデンスでは、OSA患者ではPcritが高く、上気道虚脱の増加を反映している可能性があることが示唆されている。

別の前向き試験では、顎関節刺激についてさらに詳しく調べ、顎関節の前部と後部を刺激した場合のPcritへの影響を比較した。重度のOSA（平均AHI 54）を有する14人の中年肥満男性（平均BMI 32）を対象とした。舌苔後部を刺激すると、前部よりも咽頭が安定化し（すなわち、Pcritの有意な低下があった)舌が大きく咽頭が狭い患者では最良の結果が得られた [45]。

OSAの治療における舌下神経刺激の役割をさらに解明するためには、さらなる研究が必要である。埋込型刺激装置の特徴を最適化し、舌下神経刺激の患者選択基準を決定する必要がある[44]。

結論

CPAP療法の代替案は数多く報告されているが、よく設計された多施設ランダム化比較臨床試験の形で強力な科学的支持を得ているものは少ない。閉塞性睡眠時無呼吸症候群の大規模な有病率と時間をかけて予測される症例数の増加の予測の観点から、更なる研究は、PAP療法への追加の非伝統的な代替療法を探索するために必要とされている。代替療法は、まだ臨床と費用対効果の両方の証拠を提供しながら、快適性、輸送性、および使用の容易さのための患者の要求をターゲットにする必要がある。