2019-nCoV感染の神経学的帰結　包括的な文献レビュー

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要旨

2019年11月に湖北省で初めて確認されたSARS-CoV-2による2019年のコロナウイルス感染症（COVID-19）は、すぐに世界的な健康パンデミックとなり、世界的な広がりを見せた。COVID-19は、発熱、咳、息切れなどの症状が出る呼吸器系を優先的に傷害する。しかし、この感染はしばしば様々な器官系を巻き込むように拡散する傾向がある。

最近のエビデンスでは、SARS-CoV-2は重大な神経障害を引き起こし、その結果として神経症状や合併症を引き起こす可能性があることが示されている。ここでは、SARS-CoV-2による神経系への浸潤と損傷、およびその後の結果の可能性を明らかにするために、原著論文、症例報告、および症例シリーズの包括的かつ徹底的なレビューを提供する。

神経学的症状を3つのカテゴリーに分類した。

(1)中枢神経系の侵襲，(2)末梢神経系の症状，(3)骨格筋損傷の3つのカテゴリーに分けた。

症状としては、頭痛、めまいが最も多く、次いで意識障害が認められた。末梢神経系の侵襲を示す症状としては、無感覚、意識障害が多く報告された。

骨格筋損傷は主に筋痛を呈する。合併症としては、脳炎、脊髄炎、脳血管障害、Guillain-Barre症候群、Miller Fischer症候群などが報告されている。また、既往の併存疾患と神経学的症状との関連も強調した。本レビューの目的は、神経学的な影響をより深く理解し、神経内科医が臨床的に疑われる指標を高く持ち、患者を適切に管理できるようにすることである。

導入と背景

最初のコロナウイルスは、呼吸器、消化器、中枢神経系（中枢神経系）に影響を及ぼす動物で同定された[1]。過去数年間、このウイルスが人の健康に及ぼす影響について、特にアジアや中東諸国で様々な研究が行われていた。このウイルスの人獣共通感染性およびヒトからヒトへの感染は，中国広東省で発生した重症呼吸器症候群（Severe Acute Respiratory Syndrom-Coronavirus：SARS-CoV）が最初に報告されており，世界26カ国で8098人が感染し，死亡率は9%であった[2]．

 

今日、高伝染性のパンデミックが蔓延し、世界中の医療従事者の関心の的となっている。2019年12月上旬に中国湖北省武漢市で初めて認識されたこの新たに出現したコロナウイルス疾患2019（COVID-19）は、病因不明の肺炎の異常症例として提示される[3]。

COVID-19の症状は2003年のSARS-CoVと類似している。症状の類似性の論理的説明は、両方のウイルスが同じ受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を利用していることに起因すると考えられる[4]。COVID-19の発生は、約2ダースの国で影響を受けており、2020年1月30日に世界保健機関（WHO）により世界的に懸念される公衆衛生上の緊急事態とされている。

さらに、2020年2月11日、国際ウイルス分類学委員会のコロナウイルス研究会は、以前のSARS-CoVとの顕著な類似性から、新しいウイルスを「SARS-CoV-2」と命名した。114カ国で118,000件以上の症例が報告され、世界で4,291人近くが死亡したことから、このウイルスはその後、2020年3月11日にWHOによってパンデミックのレッテルを貼られた[5]。

 

COVID-19は、世界中の科学者、研究者、医療専門家の間で大きな関心を集めている。このウイルスの出現以来、ウイルスの発現に関する最新の情報が存在することを確認するために、広範な研究が常に進行中である。感染様式、症状、病原性、および潜在的な緩和戦略に関する関連情報が明らかになり始めている。

SARS-CoV-2は主に呼吸器感染症であるが、重症感染者は頭痛、精神状態の変化（AMS）、低脳症、無感覚、神経痛などの神経症状を呈することが示唆されている。症状は悪化し、髄膜炎、脳症、脳血管障害（CVE）、骨格筋損傷、脱髄性障害、ギラン・バレー症候群、およびミラー・フィッシャー症候群などの合併症を引き起こす可能性がある [6-7]

 

我々は、SARS-CoV-2感染の神経学的症状および合併症について、これまでに入手可能なすべてのデータおよびエビデンスの包括的な文献レビューを提示する。この包括的なレビューの目的は、COVID-19の有病率、重症度、進行度、および考えられる転帰についてのより良い理解を提供することである。

さらに、このレビューは、COVID-19の存在下ではまれではあるが可能性のある神経系への侵襲を、COVID-19の可能性のある転帰に適応させることを目的としている。可能性のある神経学的徴候や合併症について十分に装備され、更新されていることは、タイムリーな診断を行う能力を可能にするだけでなく、さらなる合併症を防ぐために適切な管理方法を採用するのに役立つ。

日々新たな研究が増えているため、最近発表された研究、プレプリントの症例報告、小規模な症例シリーズ、原著論文などについて、SARS-CoV-2陽性症例における神経学的状態の連続性を明らかにするために、このレビューで議論した。

症例紹介

COVID-19の神経系への感染の病態は、神経系への侵入と神経系の損傷によって説明できる。

COVID-19による神経系侵入のメカニズム

COVID-19にみられる神経症状については、これまで様々なメカニズムが示唆されてきたが、現在、SARS-CoV-2の神経学的伝播のメカニズムとしては、血行性伝播と逆行性軸索伝播が最も有力視されている。図11は、これまでに提唱されているSARS-CoV-2の様々な広がり方を示したものである。

図1

SARS-CoV-2による神経系の侵襲と損傷の主要なモード。

A. 血行性拡散

SARS-COV-2のRNAの遺伝子配列には、細胞膜表面のACE2受容体を認識するスパイクタンパク配列が含まれている。メタロプロテアーゼであるACE2は、肺胞、腸、動脈、静脈の表面上皮に存在し、SARS-COV-2の機能的受容体として作用する[8]。

これらの受容体はニューロンやミクログリアでは発現していないため、脳に侵入する唯一の方法は、脳の血管網を経由することである[9]。ウイルスはまず鼻上皮を破壊して血管に到達し、最終的には中枢神経系（中枢神経系）や他の組織に到達する。

白血球とサイトカイン、特にインターロイキン-6（IL-6）がウイルスの神経侵入を助けることが示唆されている[10]。このような血行性の広がりは、ウイルス性脳炎や骨髄炎の発症による中枢神経系の関与をさらに裏付けるものである。

B. 逆行性軸索伝播

もう一つ広く提案されている侵入経路は、嗅神経を介した伝播である。この経路では、ウイルスは最初に末梢神経細胞に侵入し、シナプス空間を介して逆行性軸索輸送と呼ばれるメカニズムを介して中枢神経系に向かって進行する。

まだ証明されていないが、鼻上皮や嗅球にウイルスが存在すること、および低汗症の発生によって、篩状板を介した嗅神経を介した中枢神経系への播種が支持されている[11]。したがって、COVID-19患者では、低汗症、無汗症、老衰が唯一の症状である可能性があるため、臨床医は十分な検査を行い、鑑別の際にSAR-COV-2感染を考慮しなければならない[12]。

さらに、嗅覚ニューロンはACE2受容体を発現しておらず、COVID-19の中枢神経系症状と無嗅覚との関連を示すデータは報告されていないため、中枢神経系の関与のこの経路はまだ解明されていない[13]。

SARS-CoV-2の中枢神経系への複数の侵入方法により、中枢神経系の症状を根絶することは困難であり、臨床医が24時間体制で仕事をしている以上、深刻な課題となる可能性がある。

COVID-19による神経系障害のメカニズム

SARS-CoV-2による神経障害は、図11に示すように、以下の3つの方法で発生する可能性が高い。

A. 低酸素障害

SARS-CoV-2感染による二次的な重症肺炎は、呼吸不全とそれに続く低酸素症を引き起こす。慢性的な全身性低酸素状態は最終的に脳に障害をもたらす。低酸素状態は、高カルシウム血症、末梢血管拡張、嫌気性代謝、および有毒代謝物の蓄積と相まって、神経腫脹および脳浮腫の発生による脳障害を進行的に誘発する[14]。

B. 免疫介在性傷害

脳梗塞の免疫介在メカニズムは、主にサイトカインストームと呼ばれる現象に起因している。サイトカインストームとは、白血球やサイトカイン、特にIL-6が過剰に産生され、血液中に放出されて感染症と闘うことを意味する。豊富なサイトカインと白血球は、マクロファージ、リンパ球、内皮細胞の活性化を高め、補体系の過剰活性化と凝固カスケードを引き起こする。したがって、免疫反応の亢進は、致死的な高サイトカイン血症とそれに続く播種性の血管内凝固を引き起こし、最終的には多臓器不全を引き起こす可能性がある[15-16]。

C. 脳血管障害

また、血管上のACE2受容体にウイルスが結合することによる脳血管の腔内圧の上昇も脳内出血の結果につながる可能性がある[17]。凝固系の機能障害、血小板減少症などの症例ではDダイマー値の上昇が、その他の頭蓋内出血の高リスク因子として指摘されており、SARS-CoV-2感染の重症患者に多く見られる[18]。

COVID-19の神経学的症状

SARS-CoV-2患者は、軽度の咳/発熱から多臓器不全へと進行する多臓器不全に至るまで、程度の差こそあれ症状を呈する可能性がある。現在の臨床データでは、COVID-19患者の中には、頭痛、めまい、精神状態の変化（AMS）、てんかんなどの頭蓋内感染症と同様の症状を呈する患者もいることが示されている。また、COVID-19患者の中には、末梢神経系（末梢神経系）の侵襲を示す臭覚や味覚の突然の消失を経験する患者が増加している。したがって、COVID-19でも嗅覚・味覚障害（OTD）が観察されることがある[19-21]。

Maoらは、中国武漢のレトロスペクティブな観察的症例シリーズにおいて、中国武漢の華中科技大学ユニオン病院に入院したCOVID-19陽性患者214人（平均年齢=52.7歳）を評価した[6]。その結果、全体では36.4%の患者（n = 78）に神経学的症状が認められた。神経学的症状は3つのカテゴリーに分類された。(1)中枢神経症状、(2)中枢神経症状、(3)骨格筋損傷症状である。

Maoらの結果によると、最も多く報告された中枢神経系症状はめまい（n = 36 [16.8%]）と頭痛（n = 28 [13.1%]）であったのに対し、最も多く報告された末梢神経系症状は味覚（n = 12 [5.6%]）と嗅覚（n = 11 [5.1%]）の障害であった[22]。これらの知見を図式化して図2.2に示した。ただし、頭痛、めまい、意識低下、発作などの非特異的な神経症状が疾患そのものの結果なのかどうかについては、さらに調査が必要であることに注意が必要である[6]。

図2

神経学的症状の分類と最も報告された症状

単施設のプロスペクティブな症例シリーズにおいて、HelmsらはフランスのStrasbourg大学病院に入院したCOVID-19陽性患者58人の神経学的特徴を調査した。

58人中49人（84%）のCOVID-19関連急性呼吸窮迫症候群（ARD）患者で神経学的症状が記録されたが、これには脳症、顕著な錯乱と激越、足首のクローヌス、反射亢進、Babinski反射などの皮質脊髄路徴候が含まれていた。

集中治療室の混乱評価法（CAM-ICU）スケールで評価したところ、入院患者の69%（n = 40）に最も多くみられた症状は動揺であり、次いで26/40人（65%）の患者に混乱がみられた。皮質脊髄路徴候（n = 39、67%）は、これらの患者で2番目に多い神経学的症状であった。

この研究では、退院時に39人の患者のうち14人に性機能不全症候群が認められたことも報告されているが、これは注意力の低下、見当識障害、コマンド反応ジェスチャーの定義が不十分なことなどの行動的・認知的特徴を含むものである[7]。

 

Yinらは、中国・武漢の胡泉山病院で神経学的症状を呈するCOVID-19陽性患者106人の臨床的特徴をレトロスペクティブに評価した。患者は重症と非重症の 2 つのグループに分けられた。発熱（n = 62、58.5%）が最も一般的な症状であることが判明した。

神経症状の中では、筋痛（n = 26、24.5%）が最も多い症状であった。筋痛は、四肢の麻痺（n=20、18.9%）、意識低下（n=17、16%）、陽性の局所神経学的徴候（n=42、39.6%）の発生が続いた。また、重症群の患者はAMSを発症する可能性が高いことが明らかになった[22]。AMSの高発生率は、重症患者における毒性代謝物の異常、薬剤の副作用、または原発性神経機能障害に起因する可能性がある。

 

ウイルス後の嗅覚喪失は、成人の無嗅覚の主要な原因の一つであり、無嗅覚症例の最大40%を占めている。ウイルス性嗅覚喪失のメカニズムはよくわかっていないが，嗅神経細胞を介した嗅球への直接侵入による嗅球感染が重要な役割を果たしていると考えられている[23]。

また、マウスを用いた実験では、嗅球を介した過去のSARS-CoV感染が神経細胞を介して広がっていることが実証されている[23]。したがって、SARS-CoV-2が感染者にもアノスミア（嗅覚脱失）を引き起こすことは不思議ではない。

2020年3月、ロンドンのキングス・カレッジの研究チームは、COVID-19の症状の一つとして嗅覚の喪失を追加した。2020年4月1日に発表された研究アップデートでは、味覚や嗅覚の障害は発熱よりもSARS-Cov-2感染のはるかに強い決定因子である可能性があると述べられている[21]。

 

Giacomelliらは横断的調査で、イタリア・ミラノのL. Sacco病院に入院したCOVID-19患者59人にインタビューを行った。このうち、20人（33.9%）の患者が味覚（味覚障害または加齢障害）または嗅覚障害（低嗅覚または無嗅覚）のいずれかを報告した[19]。

11人（18.6%）の患者が両方を報告した。12人（20.3%）の患者が入院前に症状を経験したのに対し、8人（13.5%）の患者は入院中に症状を発症した。著者らはまた、味覚の変化は入院前の方が一般的（91%）であったが、味覚と嗅覚の交互変化は入院後も同様の頻度で報告されていたことを指摘している。

女性（52.6%）は、男性（25%）と比較して、味やにおいの欠如を報告する頻度が高かった。さらに、少なくとも1つのOTDを持つ患者は、持たない患者に比べて若く、現在のところ、なぜ若年層の患者でOTDがより多く見られるのか、正確な病態はわかっていない。

 

Bagheriらは、COVID-19患者を参加者としたイランのコホートの結果を報告している。その結果によると、回答者の48.3%では無嗅覚と低嗅覚が症状であり、83.38%の回答者では味覚の低下が報告された[20]。また、76.24%の患者では、アノスミア（嗅覚脱失）の発生が急性であると報告されていた。その他、アノスミア（嗅覚脱失）の発症前に報告された特徴は、インフルエンザ様症状（75.5%）、頭痛（48.6%）、鼻づまり（43.7%）から発熱（37.3%）まで多岐にわたった。

さらに、アノスマ症の患者では意識障害を経験する可能性が高いことも明らかになった。また、これらの患者の大多数に咳や発熱などの典型的な症状がないことも指摘された。

 

嗅覚・味覚障害を支持する別の横断的研究は、Yanら[25]によって行われている。この研究は、米国の単一施設でCOVID患者を対象に行われた。68%のCOVID-19陽性患者に嗅覚の喪失が認められ、71%の味覚障害が報告された。この研究の著者らは、検討対象となった患者集団が外来患者であったため、重症患者の肺からの感染と比較して、感染経路は鼻からの感染である可能性があると仮説を立てた。

以上のような研究を表11にまとめた。

表1　COVID-19の中枢神経系（中枢神経系）合併症の報告例の要約。

原文参照

COVID-19の中枢神経系合併症

図3は、COVID-19と関連した中枢神経系の合併症のすべてを示す要約図である。リストされたそれぞれの合併症については、さらに詳細に議論されるが、広範な研究により、これらの合併症がCOVID-19の最も注目すべき中枢神経系の症状であることが明らかにされた。

図3　COVID-19の中枢神経系症状

A. 髄膜炎および脳炎

現在利用可能な研究によると、SARS-CoV-2脳炎の症例報告は少なくとも3例報告されている[26-28]。最初の症例は、Xiangらが北京の大丹病院で報告したもので、発症から数週間後に繰り返し顎顔面と角度の痙攣を呈した患者である[26]。光に対する反応の低下、四肢の筋緊張の増加、頸部の抵抗、両側の足首のクローヌスが身体検査で明らかになった。脳脊髄液（脳脊髄液）のSARS-CoV-2 RNA検査が陽性であったため、脳炎と診断された。

 

Moriguchiらは、明らかな頸部硬直を伴う突発性痙攣を呈し、その後意識消失と1日の発熱歴を有する24歳の男性を診察した際の経験を述べている [27]。この男性には旅行歴やCOVID-19陽性者との接触歴はなかった。鼻咽頭スワブの検査ではSARS-CoV-2は陰性であったが、脳脊髄液ではウイルスの存在が確認され、COVID-19による髄膜炎/脳炎の最初の報告例であることが確認された。

脳のMRI（磁気共鳴画像）検査では右側脳室下葉に沿った信号の高輝度化が認められた．右側頭葉中葉と海馬にも高強度が認められた。MRIの異常所見は脳炎と海馬硬化症を示唆するものであった。海馬硬化症は、過去に側頭葉間葉てんかんの既往歴がなかったために除外された。このため、著者らはSARS-CoV-2髄膜炎・脳炎の一例と結論づけた。

 

YeらもSARS-CoV-2感染症関連脳炎の1例を報告している。武漢の男性患者は、意識レベルの変化を呈し、錯乱へと進行した [28]。10 日間、発熱、息切れ、筋痛の既往歴があった。脳のCT（コンピュータ断層撮影）スキャンは正常であったが、胸部のCTスキャンでは複数の硝子体混濁が認められた。身体所見では，梨頭硬直，Kernig徴候，Brudzinski徴候，伸展性足底反応が認められ，髄膜の炎症を示唆していた．髄液検査ではSARS-CoV-2は陰性であった．神経内科医による慎重な評価の結果，コロナウイルス関連脳炎と診断された．

B. 脳症

Maoらの報告では、彼らのコホートでは40%の患者に頭痛と脳症が認められたが、詳細や使用した診断基準は記載されていない[6]。Filatovらの報告では、ヨーロッパから米国への渡航歴のある74歳の男性が発熱、咳、AMSを呈した[29]。髄液検査でSARS-CoV-2、頭蓋骨CTでは感染は陰性であった。脳波（EEG）所見に基づくCOVID-19関連脳症の診断は、脳症、焦点性左側頭葉機能障害、およびてんかん原性の可能性と一致した。

米国ミシガン州からの別のごく最近の報告では、COVID-19患者における急性出血性壊死性脳症（AHNE）の最初の報告例が記載されている[30]。50代の女性患者は、AMS、咳嗽、発熱を呈した。画像所見からAHNEと診断された。脳の非造影CT画像診断では、内側視床下部に両側対称性の低減衰が認められ、MRIでは両側視床下部、内側側頭葉、島下領域に出血性リング増強性病変が認められた。提案されているメカニズムは、血液脳関門を乱すサイトカインストームと脳実質の損傷によるものである可能性が高いと考えられる。

C. 脳血管障害

もう一つの印象的な観察は、COVID-19関連脳血管イベント（CVE）の有病率である。特に呼吸器感染が急性脳血管疾患の独立した危険因子であることを示す重要な証拠がある[31]。中国武漢のレトロスペクティブな症例シリーズ研究では、214人の患者のコホートで6例のCVEが報告されているが、フランスのコホートでは3例の虚血性脳卒中が報告されており、患者が脳症の画像診断を受けた際に神経画像診断で検出された[6-7]。

Sharifiらは、79歳のCOVID-19陽性のイラン人男性の脳内出血の症例を報告した[6-7]。この患者は3日間の咳と発熱を伴う急性意識消失で救急外来に来院した。高血圧や抗凝固療法の既往歴はなかった。肺CTでは地上ガラス状の外観を呈し，脳CTでは右大脳に脳内出血，くも膜下出血，脳室内出血を認めた。

この患者はその後、口腔咽頭スワブのポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を行ったところ、COVID-19と診断された。Sharifiらは、脳ACE2の関与が正常な頭蓋血流を乱し、その結果動脈壁が破裂するという仮説を立てた。この証拠は、脳へのウイルス侵入の病態におけるACE2の関与を正当化し、急性頭蓋内出血を呈する患者を扱う際には、SARS-CoV-2への感染を考慮すべきであることを示唆している。

D. 急性骨髄炎

Zhaoらが報告した症例では、66歳の男性が両側弛緩性麻痺を呈し、尿失禁および腸失禁を併発していた [33]。入院後、彼のPCRはCOVID-19陽性であった。画像診断では、右肺にパッチ状の高密度とガラス質の影が認められた。両側の基底核と脳室周囲梗塞も認められた。発熱から1週間後に脊髄病変を呈し、著者らは急性感染後骨髄炎と説明している。このような合併症を報告した最初の研究である。

これまで、急性骨髄炎は、エプスタインバーウイルス（EBV）、サイトメガロウイルス（CMV）、マイコプラズマ肺炎などの感染性微生物によって起こることが知られていたが、Zhaoらの研究では、急性感染後の骨髄炎の原因は、エプスタインバーウイルス（EBV）、サイトメガロウイルス（CMV）、マイコプラズマ肺炎であることが示唆されている。Zhaoらは、インターロイキン-6、C反応性蛋白、血清フェリチンの上昇を考慮すると、この合併症はサイトカインストームによって引き起こされた可能性を示唆している。

しかし、この症例では脊髄撮影が行われていなかったことが限界であった可能性がある。それにもかかわらず、同様の症状を呈するCOVID-19患者を診断する際には、急性骨髄炎を念頭に置いておくことが不可欠である。

E. 脱髄性障害

脳炎や中毒性脳症とは別に，ウイルス感染後の中枢神経系の脱髄障害も一般的である．最近、Zaninらは、SARS-CoV-2によって脳と脊椎に脱髄性病変を認めた54歳女性の症例を報告した[34]。彼女は自宅で意識不明の状態で発見され、意識が戻った後に全身性の痙攣を起こした。

また，数日前から無呼吸と老衰があり，20年前に治療した前連絡動脈瘤の既往歴があった．頭部CTは正常，胸部X線検査では間質性肺炎，PCRではSARS-COV-2が陽性であった．脳波では2回の発作が認められ，MRIでは脳室周囲白質の変化，T2強調画像（T2WI）では拡散の制限や造影の増強は認められなかったが，脳室周囲白質の変化が認められた。

同様の病変は、頸部と背側脊髄では、髄質接合部で発見された。驚くべきことに、SARS-COV-2の脳脊髄液 PCRは陰性であった。多発性硬化症、ウイルス感染、細菌感染などの他の疾患は除外された。

この症例は、ウイルス感染の病因が全身性炎症反応症候群（SIRS）によるものであることを示唆している。ウイルス誘発性サイトカインストームによるプロ炎症状態は、グリア細胞の活性化とそれに続く脱髄に関与しているようである[15]。感染後の期間にウイルスによって引き金となったグリア細胞に対する抗体の産生も、推測されたもう一つの可能性である。

表22は、上述したすべての症例報告の概要を示すものである。

表2　COVID-19の中枢神経系（中枢神経系）合併症の報告例のまとめ。

COVID-19の末梢神経系合併症

図4は、COVID-19の末梢神経系合併症を示す。中枢神経系の合併症について行われたように、図44に記載された合併症については、さらに詳細に議論される。

図4　COVID-19の末梢神経系症状

A. アノスミア（嗅覚脱失）およびアゲウジア

無感覚症と老年期障害は、上述のようにCOVID-19患者では一般的な神経学的所見である。Maoらは、中国のコホートから5.6%の患者の味覚障害と5.1%の患者の嗅覚障害を報告している[6]。症例報告からの様々な文献もまた、この所見を支持している。

HjelmesæthとSkaareは、COVID-19[]の唯一の提示症状として、嗅覚と味覚の喪失を有する症例を記述している。この症例では、60歳から90歳までの年齢の3人の関連患者が、無感覚、老衰、および味覚障害などの症状を経験した。3人とも後にSARS-CoV-2 RNAの陽性反応を示した。そのうちの1人だけが、他の3人は他の症状がなかったのに対し、味覚障害に伴って発熱と咳を発症したと述べていた。著者らは、これは口腔粘膜、特に舌上皮におけるACE2受容体の発現によるものではないかと仮説を立てている[34-35]。

 

別の症例報告では、アフリカ系アメリカ人女性が、歪んだ味覚と嗅覚の低下を呈し、最終的には完全無感覚に進行した [36]。彼女は後に咳嗽を発症した；胸部の圧迫感と身体検査では両側性の喘鳴と囉音が陽性であった。画像診断では、複数の地上ガラス状の肺の不鮮明さが認められた。SARS-CoV-2感染が確認された後、患者はヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンで治療を受けた。治療後、患者は両感覚を取り戻し、何事もなく回復した。

 

別の報告では、軽度のインフルエンザ様症状を呈し、持続的な無呼吸と老衰を突然発症した医師がいた。Sniffin’ Sticksテストを用いて無感症を確認し、老年期障害は他のテストの中で味覚スクリーニングを用いて検査した[37]。

B. ギランバレー症候群

ギラン・バレー症候群（GBS）は、末梢神経と神経根の急性免疫介在性疾患である。様々な感染症との関連性があり、数日から数週間に渡って、上行性弛緩性麻痺を呈する。多くの場合、頭蓋神経を侵すことがあり、顔面神経の侵襲が最も一般的である [38]。GBSとCOVID-19の関連は、重度の疲労と急性下肢脱力を呈した61歳の女性において、Zhaoらによって初めて報告された。

彼女は中国武漢への旅行歴があった。鼻咽頭PCRはCOVID-19陽性であった。COVID-19関連GBSの診断はareflexiaに基づいていた。神経伝導検査（NCS）および筋電図（EMG）所見はGBSにみられる所見と一致した。SedaghatとKarimiは、65歳の高齢男性で、入院前に四肢麻痺につながる進行性の脱力を呈したと報告している[]。彼はまた、両側の顔面麻痺、咳、呼吸困難、発熱を有していた。

入院後すぐにCOVID-19陽性と診断された。深部腱反射の欠如、両側の地ガラス肺の閉塞、および筋電図所見によりGBSの診断が確認された。COVID-19感染におけるGBSの正確な機序は不明であるが、著者らは炎症性サイトカインが免疫反応を起こすことから、炎症性サイトカインが関与している可能性があると考えている[41]。

Toscanoらはまた、5人のCOVID-19患者におけるGBSを特異的に示唆する神経学的症状の発生を報告している[42]。これらの症状には、手足の脱力感および麻痺、顔面片麻痺、および運動失調が含まれていた。これらの症状は時間の経過とともに弛緩性四肢麻痺または四肢麻痺へと進行した。

3例のGBSの軸索性変化型と2例の脱髄過程の診断は、筋電図上の細動電位に基づいて行われた。Viraniらは、下肢の脱力感を呈し、後に鼻咽頭PCRによりCOVID-19感染症と診断された患者で同様の所見を報告している[]。この患者はClostridium difficile大腸炎の既往歴があった。感染歴、上行性麻痺、身体検査所見はすべて、まとめてGBSの診断と一致していた。

C. ミラーフィッシャー症候群

ミラー・フィッシャー症候群（MFS）は、急性発症の外眼麻痺、運動失調、腱反射の消失を呈する。通常、MFSは、GBSと同様のウイルス性疾患の後に発症する。最も一般的な感染源は、Haemophilus influenzae、Campylobacter jejuni、CMVである [44]。Gutiérrez-Ortizらは、SARS-CoV-2感染に関連してMFSを発症し、多発性頭蓋神経障害を分離した最初の症例であることを、彼らの知る限りで報告している[45]。彼らの論文は、2つの症例報告を要約している。

最初の患者は50歳の男性で、嗅覚・味覚障害、運動麻痺、運動失調、右眼球運動神経麻痺、右眼球内視鏡、アルブミン細胞学的解離、GD1b-IgG抗体陽性を訴えていた。口咽頭スワブでSARS-CoV-2が陽性であったため，すぐに免疫グロブリンの静脈内投与による治療を開始した。

治療後まもなく、無感覚と老衰以外の神経症状はすべて消失した。2人目の患者は39歳の男性で，老衰，運動麻痺，両側性外転性麻痺，アルブミン細胞学的解離を呈した．数日前から下痢と微熱を呈していた。口咽頭スワブでCOVID-19が陽性であったため，アセトアミノフェンによる治療を受けたが，神経学的には完全に回復していた．診断は、多発性頭蓋神経炎（孤立性多発性頭蓋神経症と呼ばれることが多い）であった。

MFSや多発性頭蓋神経炎の発生の可能性は低いかも しれないが、同様の症状を呈するCOVID-19患者において、これらの 合併症を考慮することは極めて重要である。

 

表3　COVID-19 の末梢神経系（末梢神経系）合併症の報告例の概要

原文参照

骨格筋損傷

筋損傷は、筋肉痛と血清クレアチンキナーゼレベルの上昇が200 U/Lを超える患者として定義される[46]。図5,5に示されているように、SARS-COV-2患者の筋損傷は多臓器機能障害と関連していることが多い。Maoらは、214人の患者のうち23人（10.7%）に筋損傷を認め、そのうち17人（19.3%）が重症、6人（4.8%）が非重症であったと報告している[6]。重症患者では、炎症反応の亢進（リンパ球の減少、C反応性蛋白の増加）、筋肉障害（クレアチンキナーゼ値の増加）、肝障害（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、乳酸脱水素酵素値の増加）、腎障害（クレアチニン値、血中尿素窒素値の増加）が見られたことが報告されている。さらに、既往症を有する患者は筋肉障害を発症しやすいと推測されている。図55では骨格筋損傷に伴う肝・腎損傷のみを示しているが、他の臓器も損傷を受ける可能性があることを述べておく必要があるが、この関連性については今後の研究が必要である。

図5　COVID-19に関連する骨格筋損傷の合併症

SARS-COV-2患者における筋損傷の根底にある正確なメカニズムはまだ知られていないが、骨格筋上のACE2受容体の発現と、これらの機能性受容体を介したウイルスの侵入が、損傷の病因において重要な役割を果たしているという仮説が立てられている[47]。

もう一つの提案されているメカニズムは、筋損傷の現象が感染を媒介とした免疫応答の結果であり、血中の炎症性サイトカインや免疫メディエーターが急増して筋繊維の損傷を引き起こすことを示唆している。SARS-COV-2患者における骨格筋損傷の発生メカニズムについては、さらなる研究が必要である。

COVID-19の神経学的症状と既往症との関連性

もう一つの懸念事項は、COVID-19に関連した神経学的症状を発症する既往症を持つ患者の感受性が高いことである。様々な研究からのデータは、基礎疾患を有する患者は重度の感染症に罹患する可能性が高く、その結果、神経学的症状や合併症を発症しやすいことを示唆している。

Maoらは、重症患者では神経学的症状の発現頻度が高いことを明らかにした（45.5%対30.2%）[6]。この研究では、呼吸器の特徴に基づいて重症度を記述し、軽度は呼吸補助を必要としないもの、重度は人工呼吸を必要とするものと定義した。より劇的な神経症状は、高血圧（n = 51）、糖尿病（n = 30）、心疾患または脳血管疾患（n = 15）、悪性腫瘍（n = 13）などの既往症を持つ高齢患者で観察された。このことは、併存疾患を有する患者は、COVID-19の疾患経過において、神経学的顕在化の影響を受けやすいことを示している。

併存疾患がSARS-CoV-2感染症の重症度に及ぼす影響をさらに解明するために、YangらはCOVID-19患者における併存疾患の有病率および重症度との相関を調べるメタアナリシスを実施した。その結果、高血圧と糖尿病が最も有病率の高い併存疾患であり、次いで心血管疾患と呼吸器疾患が続いた [48]。高血圧、呼吸器、心血管疾患のプールされたオッズ比は、重症患者と非重症患者で比較した場合、それぞれ2.36、2.46、3.42であった。したがって、著者らは、基礎疾患がより重篤な臨床経過の危険因子である可能性があると結論づけた。

さらに、神経学的疾患を併存している患者も神経学的症状を呈する傾向があり、COVID-19陽性患者106例のレトロスペクティブな症例シリーズ（74.4%が以前に脳梗塞を発症していた）からも支持されている。 74.4%が以前に脳梗塞を発症したことがあり、18.9%が認知症、9.4%が急性脳梗塞、5人が脳出血の後遺症を4.7%、頭蓋内腫瘤病変が3.8%、てんかんが2.8%、パーキンソン病が1.9%、脊髄症が0.9%であった[22]。上記の証拠は、併存疾患が神経学的症状の発現に関連している可能性があることを示している。したがって、臨床医はCOVID-19患者のリスクマージンを評価する際に、併存疾患を重要視しなければならない。

神経内科医の視点

神経内科医の視点からは、患者の急激な流入を考慮して、通常の非緊急処置は、COVID-19患者のためにベッドが空いていることを確認するために、選択的てんかんモニタリングのように再スケジュールされていた。

医療のもう一つの新興の次元は、テレヘルスシステムである。屋外ではウイルス感染のリスクが高まるため、多くの患者がオンライン診察を受けるようになった。テレニューロロジーは、患者が可能な限りの方法で容易になるようにしている。

ウイルス感染を減らすために、医師と患者の交流を制限する努力がなされている。医師は、必要な場合を除き、選択的な診断や外科的処置の数を減らすようにしている。暴露を制限するために、医学生にはオンライン授業が行われ、オンライン学習教材が提供されるようになっている。

このような時代の神経内科医にとって、COVID-19の患者を治療する際には、オープンマインドであることが必要である。神経内科医には、患者の提示する特徴を徹底的に評価し、レントゲン所見や脳脊髄液分析で補完することが期待されている。

また、神経系に対するウイルスの全身的影響（敗血症、低酸素血症、高凝固状態）に対するコロナウイルスの直接的影響を区別することも奨励されている。神経内科医は、自分自身だけでなく、患者の安全のためにも注意を払い、必要な予防措置を講じる必要がある。

神経内科医も患者も、保護用の使い捨てマスク、ラテックス手袋、帽子を着用し、エタノールや過酸化水素を含む消毒剤を携帯しなければならない。すべての患者と医師は、診察室に入る前に定期的に体温をチェックしなければならない。ウイルス感染を制限するための衛生技術に関する適切なカウンセリングをすべての患者に対して行うことが不可欠である[5-7]。

より未来的なアプローチを採用することで、長期的な損傷を防ぐことができるかもしれない[5-7]。コロナウイルスの既知の神経学的合併症とそのメカニズムをすべて念頭に置いて、神経内科医は病気の進行を予防し、制限するための戦略を立てるべきである。

しかし、そのためには、神経内科医と他の医療従事者が連携して負担を軽減し、効果的に働くことが求められている。ICUに入院した重症感染症の患者さんの治療には、お互いに気を配る医療者のチームを組むことをお勧めする。

一人が倒れても、他の医療者が引き継いで治療にあたることができるようになる。さらに、神経障害の既往がある患者、特に免疫抑制剤を投与されている患者は、綿密なモニタリングが必要である。これにより、神経内科医は最前線でより積極的に活動し、COVID-19の神経学的影響について特に警戒しなければならなくなるだろう。

結論

COVID-19の世界的な規模と毎日のように死亡者数が増加していることを考えると、この問題には学際的な臨床と研究の観点から取り組むことが不可欠である。SARS-CoV-2の神経系への影響が増大するにつれ、神経内科医は神経症状の早期発症に注意することを試みるという点で、非常に現実的な課題に直面している。

このレビューでは、利用可能な情報を簡潔かつ吸収性の高い方法で要約しているので、読者の方にも参考になるだろう。レビューでは、コロナウイルスは神経細胞のメカニズムを直接変化させるか、または既存の状態を誇張する可能性があると述べられている。

このウイルス感染が長期的な損傷をもたらす可能性があることを知った上で、脳損傷の大きさを判断するために、神経学的評価だけでなく、慎重な画像検査や検査を行って患者をフォローアップすることを提案している。

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