Low-dose methylene blue (MB) may stop Alzheimer Disease (AD)
https://web.archive.org/web/20240313130530/http://haidut.me/
2019年12月2日
マラリア治療薬としてのみ知られていたこの謙虚な染料にとって、これは素晴らしい結果である。その「指定」さえも、新しい「改良された」薬の出現により、大部分が廃れてしまった。約10年前、英国の企業がAD治療の可能性としてMBの研究を開始した。動物実験では非常に有望な結果が得られ、限定的ではあるが最初のヒト試験では、MBは有効である可能性があるが、患者が同時に他の承認済み（読み取り：毒性のある）のAD治療薬で治療されていない場合に限ることが示された。また、最初の研究では、臨床的に高用量とは考えられていない用量のMB（1日200mg）が使用されたが、SSRI薬やMAO-A阻害薬を服用している人にセロトニン症状を含む副作用を引き起こすのに十分な高用量であった。今回の新しい研究では、はるかに低用量のMB（プラセボ群として意図されていた）が、高用量と同じ認知機能と脳萎縮の改善効果を示した。実際、この研究では、1日8mgのMBで治療することにより、試験期間中に認知機能の低下が85％以上も減少したことがわかった。これは、MBがADを効果的に阻止した、あるいは少なくとも認知症状を阻止したと医療専門家が言う歪んだ言い方である。結局のところ、ADは認知症の一種なのである。おそらく同じくらい重要なのは、現在ADの症状管理のために承認されている薬（AchE阻害薬）が、MBと一緒に投与されるとMBの治療効果を妨げるということがわかったことである。この研究が示すように、これは以前の試験で、MBは単独で使用された場合（単剤療法）に最も効果があることを示した結果と一致する。
著者らは試験をデザインする前に医学文献を読んでいないようである。そうでなければ、1日15mgのMBで双極性障害、単極性うつ病、精神病、認知症などの急速な改善を示すヒト研究を発見していたはずである。このようなヒトの研究の存在は、著者らにMBが驚くほど低用量でも、そして単独で使用された場合でも治療効果があり、それによってMBでのはるかに安全なプロトコルを開発できることを推測させるはずであった。MBがこのような低用量で効果があるという事実は、科学者をMBの真の作用機序、すなわち脳の酸化代謝の改善へと導くはずであった。しかし、我々はまだアミロイド/タウの蓄積に関する同じ古い信用されていない話を聞かされている。しかし待てよ、もっと良いことがある。これらの以前のヒト試験について知らないようでありながら、現在の研究はほぼ同じ結論に達した。すなわち、MBは1日16mgまでの用量で治療効果が期待でき、それ以上の高用量では更なる効果は見られないというものである。まあ、主要な疾患に関する医学の理論のほとんどが間違っている場合、医学界に合理性を期待することはできないのだろう。その代わりに、医学が治療法も病気を修飾する治療法もないと言っている状態に対するMBの成功を祝福すべきである。もちろん、メマンチン、アスピリン、プレグネノロン、プロゲステロン、甲状腺ホルモン、マグネシウムなどの「古い」「時代遅れの」代謝促進薬は例外である。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31658058
「…ヒドロメチルチオニンは、単剤療法または対症療法への追加として、1日8mgの用量で脳の構造と機能に薬理学的活性を有する。これは、より高用量でプラトーになることと合わせて、第III相試験で用量反応が見られなかったことと一致する。治療効果は、単剤療法で1日16mgが最大になると予測される。軽度/中等度のADを対象とした、プラセボ対照試験が現在進行中であり、この用量での有効性を確認する予定である。」
「…Journal of Alzheimer’s Disease誌の本日のオンライン版（DOI 10.3233/JAD-190772）に掲載された論文で、TauRx社は、軽度から中等度のアルツハイマー病患者1,000人以上を対象に、治療用量、血中濃度、ヒドロメチルチオニンの脳に対する薬理学的活性の関係を薬物動態解析した予想外の結果を報告した。これらの結果は、以前に2つの第III相国際臨床試験で検討されたヒドロメチルチオニンの最低用量（1日8mg）でさえ、認知機能低下と脳萎縮に濃度依存的な効果をもたらすことを示した。錠剤として服用されるヒドロメチルチオニンは、TauRx社がこれまでLMTMと呼んでいた化合物のWHOが承認した非専有名称である。この薬は、脳内のタウタンパク質の異常な凝集を阻害する2,3。タウタンパク質の凝集は、臨床的認知症の重要な原因であると考えられるようになってきた1。2012年から2016年の間に、軽度から中等度のアルツハイマー病患者約1,700人を対象とした第III相国際臨床試験では、ヒドロメチルチオニンを150～250mg/日の用量で、8mg/日の低用量と比較検討した。8mg/日の用量は、この薬で時々起こる尿の変色をマスクするためのコントロールとしてのみ意図されていた。試験デザインは、別の薬剤を用いた以前の試験の結果に基づいていた6。驚いたことに、試験では、ヒドロメチルチオニンの高用量と低用量の間で、臨床アウトカムに差は見られなかった4,5。」
「…これらの結果をさらに探求するために、研究者らは、2つの第III相ヒドロメチルチオニン試験のいずれかに参加した1,162人の患者から得た血漿濃度データを用いて、新たな薬物動態集団解析を行い、薬物の血中濃度と脳への効果の関係を測定した。新しい分析法を用いて、研究者らは、1日8mgの用量でのヒドロメチルチオニンの効果は血中濃度によって決定され、大多数の患者では、この用量で認知機能低下と脳萎縮を意味のある程度減少させるのに十分な血中濃度に達していたことを発見した。研究者らは、ヒドロメチルチオニンを1日16mgのわずかに高い用量にすれば、すべての患者が薬の活性を最大化するために必要な血中濃度に確実に達することができると結論づけた。なぜなら、薬の効果は高濃度および高用量でプラトーに達するからである。今回見出された薬物動態プロファイルは多くの薬剤に典型的なものであり、試験で検査された高用量のヒドロメチルチオニンの薬理学的効果が、1日8mg投与で高血中濃度の患者で見られた効果と同等であった理由を説明するものである。この解析では、ヒドロメチルチオニンがアルツハイマー病で日常的に使用される対症療法薬に追加療法として服用された患者でも同様の濃度反応プロファイルを示すが、これらの患者での最大効果は半分に減少することも示された。この知見は、この病態に対する対症療法薬がヒドロメチルチオニンの疾患修飾治療効果を妨げるという仮説を支持するものである。この仮説は当初、この薬の第III相試験の結果に基づいて提唱されたものであった4,5。」
「…脳萎縮の減少に加えて、1日8mgの用量で高い血中濃度のヒドロメチルチオニンを示した患者群で、大きな認知機能への効果が見られたことに驚きました」と彼は付け加えた。「ADAS-cogスケールのスコアによると、その効果は約7.5ポイント、つまり現在のアルツハイマー病の定期的な治療で見られるものの3倍の効果であり、65週間（約1年3ヶ月）で認知機能低下を85％減少させるのに相当します。」アルツハイマー病評価尺度-認知サブスケール（ADAS-Cog）は、アルツハイマー病の臨床試験で神経心理学的変化を測定するために使用される標準的な認知尺度である。一般的に4ポイントの変化は、臨床的に意味のある差を示すと考えられている。Journal of Alzheimer’s Disease誌の編集長であるGeorge Perry教授は次のようにコメントした。「膨大なデータ、経験、そして今回の薬物動態研究は、ヒドロメチルチオニン治療がアルツハイマー病に対する重要な新しい前進の可能性を強調するものである。臨床的な利点と脳萎縮の減少は、他の治療経路で報告されているものをはるかに上回るものである。」
AI 解説 現在のAD治療薬がLMTMの効果を減弱させる理由
現在のAD治療薬がLMTMの効果を減弱させる理由については、最近の研究から2つの可能性が示唆されている。
1つ目は、AD治療薬を服用している患者は、服用していない患者よりも病状が進行しており、より急速に進行するため、得られる治療効果が小さくなるという可能性である。しかし、提示された濃度反応解析ではベースラインの重症度が進行速度と65週時点の結果に及ぼす影響を補正しているため、これが原因である可能性は低いと考えられている。
2つ目は、ADのタウトランスジェニックマウスモデルでも再現できるため、その違いは神経薬理学的なものである可能性が高いということである。コリンエステラーゼ阻害剤やメマンチンで前処置すると、前処置なしでLMTMを投与したときに見られる治療効果の多くが弱められるか消失する。ADの承認薬による前処置の影響を受けるLMTMの治療効果には、行動障害の改善、シナプスのSNARE複合体タンパク質への作用、脳のミトコンドリア複合体IV活性の増加などがある。
これらのLMTM効果は野生型マウスでは見られないため、シナプス終末やミトコンドリアのタウオリゴマーに対するLMTMの一次作用の二次的な結果である可能性が高いと考えられている。また、LMTMはタウトランスジェニックマウスと野生型マウスの両方で海馬のアセチルコリンレベルを増加させるが、このアセチルコリンレベルの増加効果もコリンエステラーゼ阻害剤の前処置により消失することがわかっている。
したがって、AD承認薬による前処置でLMTMの効果が減弱・消失するメカニズムは、コリンエステラーゼ阻害剤やメマンチンの活性化作用を補償するために脳の多くの神経系で起こる一般的な恒常性の下方制御の一部であると考えられ、タウ凝集病理に対する一次効果は影響を受けないものの、LMTMに対する複数の神経薬理学的反応全体が弱められるようだ。
8mgというのは、タウ凝集抑制作用としては少ないのでは？また、タウへの作用が主要なメカニズムであれば、AchE阻害剤との併用で効果が相殺される説明にもならないのでは？
指摘の通りである。確かに、8mgという用量は、タウ凝集抑制作用としては少ないようにも思われる。また、タウへの作用が主要なメカニズムであれば、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害剤との併用で効果が相殺されるという説明とも矛盾するかもしれない。
LMTMの作用メカニズムとしては、以下のような可能性が考えられる。
- タウタンパク質の凝集抑制作用は、想定よりも低い濃度で効果を発揮する可能性がある。
- LMTMは、タウタンパク質の凝集抑制以外にも、神経細胞の機能を改善する作用があるのかもしれない。例えば、ミトコンドリアの機能改善や炎症の抑制などである。
- LMTMのアセチルコリン増加作用は、タウタンパク質の凝集抑制とは別の経路で、アルツハイマー病の症状を改善する可能性がある。
- AChE阻害剤との併用で効果が減弱するメカニズムは、アセチルコリンの過剰な増加を防ぐための脳の調整機能によるものかもしれないが、別の要因が関与している可能性も否定できない。
LMTMの作用メカニズムについては、まだ完全には解明されていない部分がある。今後の研究によって、より詳細なメカニズムが明らかになることが期待される。また、臨床試験のデータを詳細に分析することで、LMTMの効果を最大限に引き出す方法や、他の治療薬との最適な組み合わせが見つかるかもしれない。
指摘もらった点は、LMTMの作用メカニズムを理解する上で重要な視点だと思う。今後の研究の進展に期待したい。