COVID-19に使用された予防薬イベルメクチン　傾向スコアマッチングを用いた223,128人の被験者を対象とした市中前向き観察研究

Ivermectin Prophylaxis Used for COVID-19: A Citywide, Prospective, Observational Study of 223,128 Subjects Using Propensity Score Matching

www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8765582/

2022年1月15日オンライン公開

概要

背景

イベルメクチンは、コロナウイルス病2019（COVID-19）の感染とCOVID-19関連の併発疾患の両方から保護する可能性のある、さまざまな作用機序を示している。イベルメクチンの既知の安全性プロファイルと組み合わせた予防における有効性を示唆する研究に基づいて、COVID-19に対するイベルメクチンを用いた市全体の予防プログラムが、ブラジルの南部都市であるサンタ・カタリーナ州のイタジャイで実施された。本研究の目的は，イベルメクチンの定期的な使用が，その後のCOVID-19の感染率と死亡率に与える影響を評価することである。

材料と方法

ブラジルのイタジャイ市で2020年7月から2020年12月にかけて実施された、イベルメクチンによる市全体のCOVID-19予防プログラムの前向き観察研究のデータを分析した。研究デザイン、機関審査委員会の承認、および登録データの分析は、プログラムの完了後に行われた。プログラムは、イタジャイの全住民を医療機関に招待し、プログラムへの登録と、ベースライン、個人情報、人口統計学的情報、医療情報をまとめることで構成された。禁忌がない場合は、イベルメクチンを任意の治療法として提供し、0.2mg/kg/日の用量で15日ごとに2日連続で服用してもらった。参加したイタジャイ市民がCOVID-19で発病した場合、初期の外来治療ではイベルメクチンやその他の薬剤を使用しないことが推奨された。感染、入院、死亡などの臨床結果は自動的に報告され、リアルタイムで登録された。試験の分析は、年齢、性別、併存疾患で傾向スコアマッチングした感染患者のコホートを用いて、イベルメクチン使用者と非使用者を比較した。COVID-19の感染率と死亡率を、傾向スコアマッチング（PSM）を用いた場合と用いない場合で分析した。

結果

調査対象となったイタジャイ市民223,128人のうち，合計159,561人が分析対象となった：113,845人（71.3％）がイベルメクチンの常用者，45,716人（23.3％）が非常用者であった。このうち、イベルメクチン使用者の感染者は4,311人で、そのうち4,197人がイタジャイ市出身者（感染率3.7％）、非使用者（イタジャイ市出身者）の感染者は3,034人（感染率6.6％）で、COVID-19の感染率は44％減少した（リスク比（RR）、0.56；95％信頼区間（95％CI）、0.53-0.58；p＜0.0001）。PSMを用いて、COVID-19感染症に罹患している3,034人の被験者の2つのコホートを比較した。イベルメクチンを定期的に使用することで，COVID-19による死亡率は68％減少した（イベルメクチン非使用者の25例（0.8％）対79例（2.6％），RR，0.32；95％CI，0.20-0.49；p＜0.0001）。残存変数で調整すると，死亡率の低下は70％であった（RR，0.30；95％CI，0.19-0.46；p＜0.0001）。入院率は56％減少した（イベルメクチン使用者と非使用者の入院件数はそれぞれ44件対99件、RR、0.44、95％CI、0.31-0.63、p＜0.0001）。残存変数の調整後、入院率の低下は67％であった（RR、0.33；95％CI、023-0.66；p＜0.0001）。

結論

本大規模PSM研究において，イベルメクチンを予防薬として定期的に使用することは，COVID-19の感染率，入院率，死亡率の有意な低下と関連していた。

キーワード：コロナウイルス，予防，予防薬，イベルメクチン，sars-cov-2，covid-19

概要

イベルメクチンは、広範囲の抗寄生虫作用[1,2]だけでなく、抗ウイルス、抗菌、抗寄生虫作用を有することが実証されている。イベルメクチンは、長い間、再利用された抗ウイルス剤としての使用が提案されてきた[3-6]。実際，イベルメクチンは，HIV-1，黄熱病，日本脳炎，ダニ媒介性脳炎，西ナイル，ジカ，デング熱，チクングニア，ベネズエラ馬脳炎，仮性狂犬病ウイルスなど，RNAおよびDNA型のウイルスに対して抗ウイルス作用を示すことが報告されており[3,5,7,8]，抗ウイルス反応に関与するタンパク質の調節にも機能している[8]。

イベルメクチンのその他の作用として、肝臓X受容体（LXR）およびファルネソイドX受容体（FXR）へのアゴニスト作用が挙げられ、代謝面でも様々な効果が期待されている[9,10]。神経細胞の再生[11,12]、筋肉の低酸素症の予防[13]、インターフェロン（INF）[14]、核内因子-κB（NF-κB）、リポポリサッカライド（LPS）[15]、ヤヌスキナーゼ／シグナル伝達因子・転写活性化因子（JAK-STAT）およびPAI-1経路[16,17]などの特定の部位に対する作用がある。P21活性化キナーゼ1（PAK-1）の生成[18,19]、インターロイキン-6（IL-6）レベルの低下[15]、P2X4受容体のアロステリックモジュレーション[20]、高移動度グループボックス1（HMGB1）の抑制[21,22]、肺における粘液分泌過多、免疫細胞の動員低下、サイトカインの産生の抑制[23]などが挙げられる。また、イベルメクチンには、原虫感染に対するTヘルパー1細胞（Th1）型の免疫反応を誘導する作用[24]や、一部のウイルスのSタンパク質に結合することによる抗凝固作用[25]があるとされている。

イベルメクチンがコロナウイルス感染症2019（COVID-19）に対して防御効果を発揮するという仮説は、そのマルチパスウェイ、抗炎症作用[15,26]、マルチ抗ウイルスメカニズムによって実証されている。COVID-19の病因は、肺、血管、内皮系を混乱させる炎症媒介性のヘマグルティング感染症として、多臓器疾患につながるものと大方理解されている。In vitroおよびin silicoにおいて、イベルメクチンは、20以上の直接的および間接的なメカニズムを通じて抗重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2の活性を示している[2,27,28]。

イベルメクチンは，重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染症に対して，臨床的回復までの期間，病気の進行や死亡率の減少という点で，予備的な防御効果を示している[2,29,30]．しかし，COVID-19におけるイベルメクチンの有益な効果の可能性を確認するためには，より多くのサンプルサイズを用いたより確実な研究が依然として推奨される．

COVID-19のパンデミックが始まって以来、一貫して有益な有効性のシグナル、確立された安全性プロファイル、良好な費用対効果に基づく安価なオプションの使用により、イベルメクチンは第一線の臨床医が実践する患者中心の医療にとって非常に魅力的な治療法であり、その使用はヘルシンキ宣言第36条に概説されている医療行為の生命倫理原則に強く合致するものである[31]。

しかし、このような良好なリスク／ベネフィット・プロファイルと代替治療法の不在にもかかわらず、イベルメクチンは、FDA（米国）、EMA（欧州）、ANVISA（Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Brazilian Health Regulatory Agency; Brazil）などの世界中の機関からCOVID-19の予防および治療薬として承認されていない。

COVID-19にイベルメクチンやその他の適応外薬を処方することは、リスク、不確実性、潜在的な利益、患者の権利をすべて明らかにし、インフォームド・コンセントを得た上で、現場の医師の裁量に委ねられてきた。特にブラジルでは、ブラジルの医師の義務と権利を定めたブラジル医師会、連邦医学評議会-Conselho Federal de Medicina (CFM)の医療倫理綱領に基づき、個人に最適な治療戦略を決定するための医学的自律性に従っている[32]。

ブラジルではCOVID-19のワクチンが2021年まで入手できず、ワクチンがない場合には予防的な代替手段がないため、ブラジル南部のサンタ・カタリーナ州の都市イタジャイでは、COVID-19の予防のための人口規模の政府プログラムを開始した。医療に焦点を当てて設定された決定パラメータは、異なる国の全人口に対するイベルメクチンの配布に基づいている。集団の安全性を確保するために、すべての関連する人口統計学的および臨床的データをコンパイルして維持するために、よく管理されたコンピュータプログラムが開発された（「材料と方法」の項で詳述）。イベルメクチンの使用は任意で、予防薬としての効果が証明されていないことから、患者の希望に基づいて行われた。

本研究の目的は、COVID-19の予防薬としてイベルメクチンを使用した場合の重要な臨床転帰への影響を評価することである。この予防プログラムは、外来で行われた市全体のプログラムの一環として、マスキングと社会的距離を置くという標準的な非薬理学的戦略に加えて行われた。

材料と方法

研究対象者

本研究は、前向きの観察研究である。研究デザイン、機関審査委員会（IRB）の承認、およびデータ解析は、自主的な予防プログラムの終了後に行われたが、すべてのデータは、ブラジル・サンタカタリーナ州のイタジャイ市で展開された、2020年7月から2020年12月までの全市的なイベルメクチンによるCOVID-19予防プログラム中に発生したすべての事象をレジストリに報告することが義務付けられており、リアルタイムでプロスペクティブに収集された。人口統計および臨床データは、国民皆保険制度（Sistema Único de Saúde [SUS]）の一環として、大規模な外来施設（イタジャイ市のコンベンションセンターに設置された暫定的な外来クリニック）および複数の二次的な外来施設でフォローされた患者の医療記録から報告された。

目的は，COVID-19に罹患した患者数（SARS-CoV-2に対する逆転写ポリメラーゼ連鎖反応[RT-PCR]の陽性率），COVID-19による死亡リスク（感染の有無を問わず），COVID-19に対してイベルメクチンを予防的に使用した者と使用しなかった者のCOVID-19死亡率（COVID-19による死亡リスク）を明らかにすることであった。これらのデータは，年齢，性別，併存疾患の有無，相関する人口統計学的特性によって層別化された。

プロスペクティブに収集したデータの今回のレトロスペクティブ分析は，国立研究倫理委員会（CONEP）により，プロジェクト番号CAAE：47124221.2.0000.5485，番号4.821.082で承認された．研究デザイン、IRBの承認、およびデータ分析は、自主的な予防プログラムの完了後に行われたが、すべてのデータは、ブラジルのサンタ・カタリーナ州イタジャイ市で展開された2020年7月7日から2020年12月2日までの政府によるイベルメクチンを用いたCOVID-19予防プログラムの期間中に発生したすべての事象をレジストリに報告することが義務付けられており、リアルタイムでプロスペクティブに収集された。

試験手順とデータ収集

2020年7月7日から2020年12月2日までの間、地元のSUSヘルスセンター34カ所と大規模な一時的な患者設定24時間体制を含む35カ所の異なるサイトで、定期的な診察時に任意でイベルメクチンの予防的使用を患者に提供した。これらのサイトで働く医師は、イベルメクチンを自由に予防的に処方することができた。イベルメクチンを使用しなかった被験者は、イベルメクチンの使用を拒否したか、主治医がイベルメクチンを提供しないことを選択した。

データの過少報告を避けるために、厳格な手順の順序に従った。(1)アシスタントによる患者データの登録と記録、(2)被験者の体重測定（イベルメクチンの適切な投与量を算出するためには、被験者の体重が不可欠である）、(3)過去の病歴、併存疾患、薬の使用状況、薬の禁忌などの簡単な医学的評価、(4)潜在的な利益、リスク、副作用に関する被験者のインフォームドコンセントに基づき、医学的判断に基づいて、イベルメクチンの予防的投与量（推奨される通常の安全な投与量の範囲内）を医療用に処方する。この市全体でのプログラムとキャンペーンの詳細は、事前に国民健康保険制度（SUS）の市地方部、市市長、地元検察官の間で合意されていた。

イベルメクチンとの薬物相互作用については、ワルファリンの使用は、薬物相互作用によりイベルメクチンによる予防の禁忌とされていた。グルココルチコイド、プロテアーゼ阻害剤、抗てんかん薬を慢性的に使用している被験者には、6～8週間ごとに定期的な診察を受けることが推奨された。また、ワルファリン、アジスロマイシン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン（ヒドロコルチゾン、コルチゾンはブラジルの薬局では市販されていない）などの薬剤が1つ以上処方されている場合は、イベルメクチンの使用について医師に報告することが推奨された。

以下の変数を分析した。(1）年齢、（2）性別、（3）既往症（心筋梗塞［MI］および脳卒中）、（4）既往症（2型糖尿病［T2D］、喘息、慢性閉塞性肺疾患［COPD］、高血圧、脂質異常症、心血管疾患［CVD］、がん［あらゆる種類］、その他の肺疾患）、（5）喫煙。変数は交絡因子として調整され、傾向スコアマッチング（PSM）のバランス調整およびグループのマッチングのための変数として使用された。

2020年7月7日以前にCOVID-19の徴候または診断を呈した患者は、サンプルから除外した。その他の除外基準は、イベルメクチンの禁忌と18歳未満の被験者であった。イベルメクチンの投与量と投与頻度は0.2mg/kg/日、すなわち30kgごとに6mgの錠剤を1錠、15日ごとに2日間連続して与えることとした。

試験期間中、COVID-19と診断された被験者は、COVID-19の臨床症状と重症度を評価するために特定の医療機関を受診した。すべての被験者は、イベルメクチン、ニタゾキサニド、ヒドロキシクロロキン、スピロノラクトン、またはCOVID-19に効果があるとされるその他の薬剤を使用しないよう推奨された。市は、COVID-19に感染した被験者に対して、特定の薬理学的外来治療を提供したり支援したりしなかった。

被験者にはCOVID-19の一般的な症状の有無が質問された。これらの症状には、悪寒、高熱、咳、筋肉痛、疲労感、異臭、アゲハ、喉の痛み、頭痛、鼻づまり、くしゃみ、鼻水、喀血、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢、皮膚発疹、関節痛、胸痛、目の痛みと目やに、息切れ、低酸素症の兆候、凝固異常の兆候、意識レベルの変化などの警戒兆候の有無が含まれてた。収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、酸素飽和度、腋窩温を測定した。COVID-19の期間中、次の各受診時にも同じ兆候や症状、バイタルサインを収集した。個々のデータは研究者がまとめ、検討した。

2020年7月7日から2020年12月2日までの間にイタジャイ市で行われた、イベルメクチンを使用した人と使用しなかった人を含む、すべての患者の記録のレジストリデータを確認した。調査期間中にItajaí市でCOVID-19の陽性反応が出たすべての被験者を本解析の対象とした。感染した被験者のうち、イベルメクチンを予防的に使用した被験者（治療群）と、イベルメクチンを予防的に使用しなかった被験者（非治療群）の2つのグループを考慮した。患者の欠損データは、治験責任医師が患者または親族に直接、電話または対面で明らかにした。このプログラムは市全体で行われているため、記録されたすべてのデータは、その市のCOVID-19の症例数および死亡者数と正確に一致していなければならない。この厳密な間隔により、曝露期間の違いを避けることができる。

COVID-19による再感染が不確実であるため、過去にCOVID-19を発症したことのある被験者は、イベルメクチンの予防的使用が認められているものの、プログラムには参加しなかった。政府のシステムでは、COVID-19感染の初回エピソードのみを記録するという制限が設けられてた。18歳未満の被験者と、2020年7月7日以前にCOVID-19の診断を受けた被験者は、すべてのデータセットと分析から除外した。

都市人口（223,128人）の登録から、18歳未満の被験者（61,583人）を除外した。Itajaí市の18歳以上の被験者161,545人のうち、2020年7月7日以前に発生したCOVID-19症例1,984人を除去し、159,561人の被験者が残った。18歳以上の被験者は，2002年6月30日以前に生まれた人とした。

COVID-19に使用されたイベルメクチンの予防プログラムに参加した被験者は合計147,223人。そのうち、24,304人が18歳未満であった。18歳以上のイベルメクチン使用者122,919人のうち、8,346人は他都市からの参加者で、728人は2020年7月7日以前にCOVID-19を発症していたが、その後にイベルメクチンを使用した。合計で、プログラムに参加した113,845人の被験者がデータセットに残った。159,561人の被験者のうち、残った45,716人の非参加者をイベルメクチン非使用者とした。

最後に、イタジャイ市全体のCOVID-19による入院率と死亡率を、プログラム実施前（2020年7月7日以前）とプログラム実施中（2020年7月7日から2020年12月2日まで）で比較し、COVID-19に対するイベルメクチンによる予防プログラムが、部分的にしか導入されていないにもかかわらず、市全体の数値にプラスの影響を与えるかどうかを評価することを目的とした。イベルメクチンの使用・非使用（COVID-19感染とは無関係）に応じて、全人口におけるCOVID-19で死亡する確率は、マッチング前にのみ算出した。逆に、SARS-CoV-2に感染した人の死亡率は、マッチング前とマッチング後の両方のコホートについて算出した。

マッチング前のグループの入院率と死亡率、PSM前後のサブ集団の死亡率、STROBE（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology）チェックリストは付録に示した。

統計解析

本解析の基礎となる全データは、独立した2名の統計専門家が解析し、矛盾点は3名目の統計専門家が評価した。SARS-CoV-2陽性者を対象とした本外来調査では、他の変数に対して調整され（多変量回帰分析用）、年齢間隔、性別、喫煙歴、イベルメクチンの予防的使用、T2D、喘息、COPD、心血管疾患およびその他の肺疾患、高血圧、現在罹患している癌（種類を問わない）、脳卒中および／または心筋梗塞の既往歴など、グループのバランス調整とマッチングに使用された各パラメータに応じて、死亡率が評価された。

マッチングの前に、一般化線形混合モデルを用いて、残基の二項分布を仮定し、これらの各パラメータの固定分類効果を含めた。COVID-19による死亡の独立予測因子としてイベルメクチンの予防的使用を評価するために、年齢間隔を調整した。各パラメータに応じて、COVID-19による生存確率（p値）を未調整および多変量ポアソン調整して提供した。

イベルメクチン使用者と非使用者の間の死亡リスクについてPSMを行った。COVID-19感染率と死亡リスクも変数について計算した。PSMの後、残留変数に対して多変量線形回帰による2回目の調整（「二重調整」）を行った[33,34]。

レジストリシステムの設計では、レジストリに正式に登録されるためにはすべてのデータ変数が記入されることが義務付けられていたため、データの欠落はなかった。誤って入力された（非論理的な）データのみが見つかった。このような場合には、正確なデータを得るために医療記録の見直しが行われた。解析に使用したプログラムは、Statistical Analysis Software（SAS/STAT）（SAS Institute Inc.、Cary、NC）である。透明性を確保するため、今回の解析で対象としたCOVID-19症例7,345人と被験者113,845人の2つのデータセットは、査読付きの出版物で公開される予定である。

解析結果

本分析の対象となったデータの詳細は、図1.1に示している。2020年7月7日までにCOVID-19を取得していないイタジャイ市民220,517人のうち、159,561人が18歳以上であった。2020年7月7日までCOVID-19のない18歳以上の市民159,561人のうち、113,845人（18歳以上の人口の71.3％）がCOVID-19に感染する前にイベルメクチンを投与されていた。合計45,716人の市民（28.7％）が、COVID-19に感染した後の予防や治療を含めて、プログラム中にイベルメクチンを受けていない、または受けたくないと考えてた。

図1 COVID-19に使用されたイベルメクチンの予防投与に関する研究の基礎データ

イタジャイ市の予防接種対象者113,845人のうち，RT-PCR SARS-CoV-2が陽性だったのは4,197人（感染率3.7％），無治療の対象者37,027人のうちRT-PCR SARS-CoV-2が陽性だったのは3,034人（感染率6.6％）で，COVID-19の感染率は44％減少した（リスク比[RR]，0.56；95％信頼区間（95％CI），0.53-0.58；p＜0.0001）。また、イベルメクチンを使用して感染した114名の被験者は、もともと他の都市に住んでいたが、プログラムの一環として登録されたもので、イベルメクチン使用者の陽性例は合計4,311名であった。今回の解析では、イベルメクチンを使用した被験者の陽性例4,311例と、イベルメクチンを使用しなかった被験者の陽性例3,034例を考慮した。PSM後、3,034人の被験者からなる2つのコホートを作成した。

PSMの前に含まれていた7,345人の被験者のベースライン特性と、マッチさせたグループの6,068人の被験者のベースライン特性を表1に示す。事前1．PSMの前には、イベルメクチン使用者は非使用者に比べて、50歳以上の被験者の割合が高く（p < 0.0001）、T2D（p = 0.0004）、高血圧（p < 0.0001）、CVD（p = 0.03）の有病率が高く、白人の割合が高かった（p = 0.004）。PSM後、すべてのベースラインパラメータはグループ間で類似していた。図2に、本研究で得られた主な知見をまとめた。

表1 本研究に登録した被験者のマッチング前と傾向スコアマッチング後のベースライン特性

COPD＝慢性閉塞性肺疾患、CVD＝心血管疾患、MI＝心筋梗塞、SD＝標準偏差。

	事前マッチング				傾向スコア一致
	全体（n = 7,345）	イベルメクチンユーザー（n = 4,311）	非イベルメクチンユーザー（n = 3,034）	p値	全体（n = 6,068）	イベルメクチンユーザー（n = 3,034）	非イベルメクチンユーザー（n = 3,034）
年
平均値±SD	42.0±14.7	43.5±14.9	39.8±14.2	<0.0001	39.7±14.0	3967±13.8	39.8±14.2
<30歳	1,730（23.6％）	886（20.5％）	844（27.8％）		1,691（27.9％）	844（27.9％）	847（27.8％）
30〜50歳	3,703（50.4％）	2,121（49.2％）	1,582（52.2％）		3,155（52.0％）	1,573（51.9％）	1,582（52.1％）
> 50歳	1,912（26.0％）	1,304（30.3％）	608（20.0％）		1,222（20,1％）	614（20.2％）	608（20.1％）
セックス				0.31
女性	3,983（54.2％）	2,359（54.7％）	1,624（53.5％）		3,231（53.2％）	1,607（53.0％）	1,624（53.5％）
男	3,362（45.8％）	1,952（45.3％）	1,410（46.5％）		2,837（46.8％）	1,427（47.0％）	1,410（46.5％）
人種
白人	5,437（74.0％）	3,245（75.3％）	2,192（72.2％）	0.004	4,398（72.5％）	2,206（72.7％）	2,192（72.3％）
アフリカ系ブラジル人	209（2.8％）	109（2.5％）	100（3.3％）	0.052	193（3.2％）	93（3.1％）	100（3.3％）
混合	1,583（22.6％）	901（20.9％）	682（22.5％）	0.10	1,364（22.5％）	93（3.1％）	100（3.3％）
アジア系ブラジル人	116（1.6％）	56（1.3％）	60（2.0％）	0.023	113（1.9％）	53（1.8％）	60（2.0％）
2型糖尿病				0.0004
はい	214（2.9％）	151（3.5％）	63（2.1％）		141（2.3％）	78（2.6％）	63（2.1％）
番号	7,131（97.1％）	4,160（96.5％）	2,971（97.9％）		5,927（97.7％）	2,956（97.4％）	2,971（97.9％）
喘息				0.067
はい	26（0.3％）	20（0.5％）	6（0.2％）		21（0.3％）	15（0.5％）	6（0.2％）
番号	7,319（99.7％）	4,291（99.5％）	3,028（99.8％）		6,047（99.7％）	3,019（99.5％）	3,028（99.8％）
COPD				0.72
はい	13（0.2％）	7（0.2％）	6（0.2％）		12（0.2％）	6（0.2％）	6（0.2％）
番号	7,332（99.8％）	4,304（99.8％）	3,028（99.8％）		6,056（99.8％）	3,028（99.8％）	3,028（99.8％）
高血圧				<0.0001
はい	528（7.2％）	362（8.4％）	166（5.5％）		343（5.6％）	177（5.8％）	166（5.5％）
番号	6,817（92.8％）	3,949（91.6％）	2,868（94.5％）		5,725（94.4％）	2,857（94.2％）	2,868（94.5％）
CVD				0.03
はい	56（0.8％）	41（1.0％）	15（0.5％）		32（0.5％）	17（0.6％）	15（0.5％）
番号	7,289（99.2％）	4,270（99.0％）	3,019（99.5％）		6,036（99.5％）	3,017（99.4％）	3,019（99.5％）
その他の肺疾患				0.53
はい	15（0.2％）	10（0.2％）	5（0.2％）		9（0.1％）	4（0.1％）	5（0.1％）
番号	7,330（99.8％）	4,301（99.8％）	3,029（99.8％）		6,059（99.9％）	3,030（99.9％）	3,029（99.9％）
がん（あらゆる種類）				0.66
はい	32（0.4％）	20（0.5％）	12（0.4％）		22（0.4％）	10（0.3％）	12（0.4％）
番号	7,313（99.6％）	4,291（99.5％）	3,023（99.6％）		6,046（99.6％）	3,024（99.7％）	3,022（99.6％）
現在の喫煙				0.76
はい	110（1.5％）	63（1.5％）	47（1.5％）		95（1.6％）	48（1.6％）	47（1.6％）
番号	7,235（98.5％）	4,248（98.5％）	2,987（98.5％）		5,973（98.4％）	2,986（98.4％）	2,987（98.4％）
MIの歴史				0.26
はい	15（0.2％）	11（0.3％）	4（0.1％）		8（0.1％）	4（0.1％）	4（0.1％）
番号	7,330（99.8％）	4,300（99.7％）	3,030（99.9％）		6,060（99.9％）	3,030（99.9％）	3,030（99.9％）
脳卒中の歴史				0.56
はい	21（0.3％）	11（0.3％）	10（0.3％）		21（0.4％）	11（0.4％）	10（0.3％）
番号	7,324（99.7％）	4,300（99.7％）	3,024（99.7％）		6,047（99.6％）	3,023（99.6％）	3,024（99.7％）

図2 調査結果のまとめ

傾向スコアマッチング解析におけるイベルメクチン使用者と非使用者の入院率と死亡率

表2に示すように、PSMを採用した結果、対象者6,068人（各群3,034人）のうち、イベルメクチン使用者の入院数は44件（入院率1.6％）、イベルメクチン非使用者の入院数は99件（入院率3.3％）で、入院率は56％減少した（RR、0.44；95％CI、0.31-0.63）。変数の調整を行うと、入院率の減少率は67％となった（RR, 0.33; 95% CI, 023-0.66; p < 0.0001）。

表2 イベルメクチン使用者と非使用者における傾向スコアマッチングによる入院率と死亡率

IVM = イベルメクチン，PSM = 傾向スコアマッチング。* 公立病院で入院した被験者のみ。** 公立病院、私立病院、自宅での死亡を含む、すべての死亡者。

		全体	IVMユーザー	非IVMユーザー	PSM死亡リスク比（95％CI）およびp値[p]	調整されたPSM死亡リスク比（95％CI）およびp値[p]
COVID-19感染	感染者数（n）	6,068	3,034	3,034	–	–
COVID-19入院	COVID-19による入院	143	44	99	–	–
COVID-19入院	入院率*（COVID-19の場合）（％）	2.3％	1.6％	3.3％	0.44（0.31-0.63）[<0.0001]	0.33（0.23-0.46）[<0.0001]
COVID-19死亡	COVID-19人の死亡（n）**	104	25	79	–	–
COVID-19死亡	死亡率（感染者間）（％）	1.7％	0.8％	2.6％	0.32（0.20-0.49）[<0.0001]	0.30（0.19-0.46）[<0.0001]

イベルメクチン使用者の死亡者数は25名（死亡率0.8％），非使用者の死亡者数は79名（死亡率2.6％）で，死亡率は68％減少した（RR，0.32；95％CI，0.20-0.49）。PSMを調整すると、死亡率は70％減少した（RR, 0.30; 95% CI, 0.19-0.46; p < 0.0001）。

傾向スコアマッチ解析によるCOVID-19死亡率の決定要因

表3は、PSM分析による全人口におけるCOVID-19死亡のリスク因子の結果を説明したものである。COVID-19の死亡リスク因子は、加齢（p < 0.0001）、男性（p = 0.015）、T2D（p < 0.0001）、高血圧（p < 0.0001）、喘息（p = 0.011）、COPD（p < 0.0001）、その他の肺疾患（p = 0.048）、心筋梗塞の既往（p = 0.034）、脳卒中の既往（p < 0.0001）などであった。独立した危険因子を検出するために、PSM後の変数の調整を行ったところ、イベルメクチン（p < 0.0001；死亡リスクが70％減少）と女性の性別（p = 0.022；死亡リスクが38％減少）がプロテクターとなったのに対し、T2D（p = 0. 0.041；79％の死亡リスクの増加）、高血圧（p＝0.008；98％の死亡リスクの増加）、そしてわずかに、その他の肺疾患（p＝0.061；468％の死亡リスクの増加）と脳卒中の既往（p＝0.054；97％の死亡リスクの増加）が独立した危険因子として同定された。

表3 全人口、イベルメクチン使用者、非使用者における各特性に応じたCOVID-19死亡率を傾向スコアでマッチさせた

COPD = 慢性閉塞性肺疾患、CVD = 心血管疾患、MI = 心筋梗塞。

	傾向スコアが一致するグループ
変数	全体（n = 6,068）	死（％）	未調整のCOVID-19死亡リスク比とp値[p]	多変量調整されたCOVID-19死亡リスク比とp値[p]
イベルメクチンの使用-n（％）			0.32（0.20-0.49）[<0.0001]	0.30（0.19-0.46）[<0.0001]
はい	3,034	25（0.8％）
番号	3,034	79（2.6％）
年齢-n（％）			[<0.0001]	[<0.0001]
<30歳	1,691	1（0.1％）
30〜50歳	3,155	12（0.4％）
> 50歳	1,222	91（7.4％）
性別-n（％）			0.62（0.42-0.91）[0.015]	0.64（0.44-0.93）[0.022]
女性	3,231	43（1.3％）
男	2,837	61（2.2％）
人種-n（％）			[0.24]	[0.44]
白人	4,398	79（1.8％）
アフリカ系ブラジル人	193	6（3.1％）
混合	1.364	17（1.3％）
アジア系ブラジル人	113	2（1.9％）
2型糖尿病-n（％）			10.0（6.32-15.8）[<0.0001]	1.79（1.03-3.12）[0.041]
はい	141	20（14.2％）
番号	5,927	84（1.4％）
高血圧-n（％）			8.83（5.99-13.0）[<0.0001]	1.98（1.19-3.30）[0.008]
はい	343	36（10.5％）
番号	5,725	68（1.2％）
喘息-n（％）			5.64（1.49-21.4）[0.011]	1.74（0.52-5.81）[0.36]
はい	21	2（9.5％）
番号	6,047	102（1.7％）
COPD-n（％）			15.0（5.52-40.7）[<0.0001]	1.71（0.68-4.31）[0.25]
はい	12	3（25.0％）
番号	6,056	101（1.7％）
心血管疾患-n（％）			7.54（2.96-19.3）[<0.0001]	1.22（0.44-3.37）[0.70]
はい	32	4（12.5％）
番号	6,036	100（1.7％）
その他の肺疾患-n（％）			6.54（1.02-41.9）[0.048]	5.68（0.92-35.0）[0.061]
はい	9	1（11.1％）
番号	6,059	103（1.7％）
がん（任意のタイプ）-n（％）			2.67（0.39-18.3）[0.32]	1.97（0.30-12.9）[0.48]
はい	22	1（4.6％）
番号	6,046	103（1.7％）
現在の喫煙-n（％）			1.23（0.31-4.92）[0.77]	0.36（0.08-1.70）[0.20]
はい	95	2（2.1％）
番号	5,973	102（1.7％）
MIの履歴-n（％）			7.35（1.16-46.5）[0.034]	1.91（0.17-21.6）[0.60]
はい	8	1（12.5％）
番号	6,060	103（1.7％）
脳卒中の病歴-n（％）			17.6（8.72-35.7）[<0.0001]	1.97（0.99-3.92）[0.054]
はい	21	6（28.6％）
番号	6,047	98（1.6％）

市全体のCOVID-19による入院率をプログラム前とプログラム中で比較したところ、COVID-19による死亡率は、イベルメクチンを予防的に使用するプログラム前の6.8％からプログラム開始後の1.8％に減少し（RR, 0.27; 95% CI, 0.21-0.33; p < 0.0001）、COVID-19による死亡率では、3.4％から1.4％に減少した（RR, 0.41; 95% CI, 0.31-0.55; p < 0.0001）（表4）。

表4 ブラジルのイタジャイ市で、COVID-19の予防としてイベルメクチンを使用する市全体のプログラム開始前と開始後に登録された入院率と死亡率（イベルメクチンの使用状況とは無関係）

	全体	7月30日まで	7月30日以降	相対リスク比（95％CI）	p値
感染したCOVID-19集団（n）	9,956	2,663	7,293	–	–
感染した入院していないCOVID-19集団（n）	9,641	2,481	7,160	–	–
入院中のCOVID-19集団（n）	315	182	133	–	–
COVID-19入院率COVID-19（％）	3.2％	6.8％	1.8％	0.27（0.21-0.33）	<0.0001
COVID-19による死亡者の総数	192	90	102	–	–
全体的な死亡率（％）	1.9％	3.4％	1.4％	0.41（0.31-0.55）	<0.0001

考察

COVID-19のイベルメクチンによる予防プログラムは、COVID-19による感染、入院、死亡を有意に減少させた。集団全体の分析では、イベルメクチン非使用者は、イベルメクチン使用者に比べてCOVID-19による死亡率が2倍高かった。同じ期間に暴露されたグループを並行して比較したので、感染率の変化はイベルメクチン使用者と非使用者に等しく影響すると考えられる。

ブラジルのサンタ・カタリーナ州にあるイタジャイ市は、COVID-19の負担を軽減するためのいくつかの取り組みの一環として、2020年7月にイベルメクチンによる予防プログラムを市全体で開始した。イベルメクチンの使用は、当時の既存の文献と、リスクが事実上ないことに基づいて行われた。国民健康保険制度（SUS）が全人口に対して完全な医療支援を行っていることから、市は非制限人口プログラムを確立することができた。このプログラムには、イタジャイのコンベンション・センターにある大規模な外来診療所からなる支援体制が含まれていた。この外来診療所はCOVID-19の患者を支援する主な場所となり、一般開業医が定期的に患者を診察する複数の公共施設がサポートした。

イベルメクチンの使用は、禁忌でない限り任意であり、医学的判断に基づいて投与された。医療機関を訪問し、基本的な人口統計学的特性と併存疾患を評価する、構造化された医療ベースのプログラムにより、この予防治療プログラムに参加することに同意した人には、任意の予防薬としてイベルメクチンが提供された。健康状態の評価とデータの入力は、プログラムの期間中、国民健康保険システム（SUS）が提供する完全デジタル化されたシステムで前向きに行われた。このシステムはパンデミック以前から存在していたので、かなりの数の人々が、過去と現在の病気、薬の使用状況、その他の特徴を含む健康情報をすでに登録していた。今回のイベルメクチン外来プログラムの開始に先立ち、パンデミック対策のためにSUSを改良したことで、構造的でよく整理されたデータの収集が可能となり、欠損値を監視することができ、結果の信頼性を高めることができた。

重要な保存的バイアスが存在していた。COVID-19の重症化やCOVID-19による死亡の主な危険因子である加齢、糖尿病、高血圧は、イベルメクチン使用者に多く見られた。このことは、COVID-19のリスクが最も高いグループに相当する49歳以上の被験者において、イベルメクチンが絶対的リスクの減少という点で特に有効であることが実証されたため、イベルメクチンの効果を過小評価した可能性がある。このことから、イベルメクチンの予防的使用は、高齢者に特に効果的であることが理解できる。さらに、イベルメクチンは、高血圧、T2D、その他の疾患の超過リスクを低減するように思われた。

文献によれば、年齢が高い、糖尿病、男性の被験者は生存率が低く（いずれもp＜0.05）、PSM後に独立した危険因子として残ったのは加齢のみであった（p＜0.0001）。しかし、イベルメクチンの予防的使用は、T2D、高血圧、心血管疾患によるCOVID-19死亡の追加リスクを軽減すると思われる。

予防・早期治療を行うことで、人々が社会的・物理的に距離を置いてCOVID-19関連の感染症が増えることへの警戒心を緩めるというシナリオは、今回は支持されなかった。これらの研究データは、予防的にイベルメクチンを使用することで感染率が有意に低下することを示しており、その利点は、社会的行動の変化によって推測されるリスクの増加を上回るものである。したがって、イベルメクチンの予防的使用は、パンデミックの負担軽減に重要な役割を果たす可能性があると推測される。

イベルメクチンの効果の過大評価を避け、無作為化臨床試験のようにすることを目的に、年齢、性別、合併症、習慣など、COVID-19関連のアウトカムに影響を与える可能性のある最も関連性の高い変数を測定するための調整を行った後でも、イベルメクチンの予防投与は、PSM採用後の死亡率を68％減少させ、p＜0.0001となり、集団全体を保護することが証明された。

COVID-19に対してイベルメクチンを予防的に使用したことが、集団レベルで観察されたCOVID-19による入院率と死亡率の低下に反映されたと考えられる。プログラム開始前と比較して，COVID-19による入院率と死亡率は，それぞれ73％と59％減少した（いずれもp＜0.0001）。これらの減少は，イベルメクチンを予防的に使用している患者の割合にかかわらず，イタジャイ市の全人口とCOVID-19症例，入院，死亡の数を考慮した場合に得られた。プログラム実施前と実施中で，SARS-CoV-2の亜種，感染力，病原性に変化はなかった．

サンタカタリーナ州の他のすべての主要都市と比較した場合、2020年7月7日以前、および2020年7月7日から2020年12月21日までのCOVID-19死亡率の違いは、イタジャイが第1位であった[35]。これらの結果は、医療に基づく任意の処方と市中にカバーされたイベルメクチンが医療システムに良い影響を与えることを示している。しかし、今回の結果は、イベルメクチンがCOVID-19ワクチンの代替品になり得るという仮説を十分に裏付けるものではない。

参加者数が多いため、本市のプログラムでは、イベルメクチンの累積錠数は厳密に管理されていたものの、イベルメクチン使用者がイベルメクチンを定期的に使用しているかどうかを監督することができなかった。これは、推奨されたイベルメクチンの使用頻度を守っているために、イベルメクチンの予防効果が過小評価される可能性があり、保守的なバイアスとなる可能性が生じた。

イベルメクチンはマルチターゲット薬であるが[36]、その最大の効果は、幅広い部位に最小濃度で存在し、複数の代謝経路や炎症経路を阻害したときに生じる。しかし，本プログラムで採用したイベルメクチンの用量は，これらの複数の部位に作用するために必要な濃度に達するための最小値よりも少なかったにもかかわらず，イベルメクチンを予防的に使用した感染グループの感染率，死亡率，死亡率の低下は驚くべきものであった。長期的あるいは蓄積されたイベルメクチンは、COVID-19に対する長期的な防御にも重要な役割を果たしていると考えられる。

限界

本研究は、無作為化ではなく、被験者が治療と非治療を選択できる前向き観察研究であるため、重要な交絡因子が異なる形で存在している可能性があり、それがなければ観察された差を説明できない。しかし、負のリスク因子が治療群に多く存在するにもかかわらず、測定された効果が得られたことから、その効果は正確で偏りのないものである可能性が示唆された。さらに，PSMの手法を用いた研究は，無作為化を用いた研究と一貫して一致していることが示されており[37,38]，測定された利益が正確である可能性を再度裏付けている．プログラム実施期間中にジェノタイプサーベイランスが行われなかったため、市内で流行しているSARS-CoV-2のタイプは不明であった。このプログラムで提案された予防法が、他のSARS-CoV-2型でも効果があるかどうかは不明である。また、COVID-19に感染した場合、感染者が特定の薬剤を使用したかどうかを厳密に管理していなかったため、治療としてイベルメクチンなどを使用したかどうかの違いによって、この差が説明される可能性がある。

最終考察

今回の市全体を対象としたイベルメクチン予防プログラムでは、プログラム開始後に市の住民全体を対象として、死亡率が統計学的に有意に大きく減少したことが確認された。イベルメクチンを定期的に使用している被験者を比較すると、非使用者はCOVID-19で死亡する可能性が2倍高いのに対し、イベルメクチン使用者はSARS-CoV-2に感染する可能性が7％低いことがわかった（p = 0.003）。

本研究は、無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験ではないが、データはプロスペクティブに収集され、結果として膨大な研究サンプルとなり、多数の交絡因子の調整が可能となったため、本研究の結果は強化されている。

イベルメクチンの長期的な安全性プロファイルが確立されており、副作用はまれであること、COVID-19による死亡を予防するための治療法が証明されていないこと、これまでの現実の全死亡率分析においてワクチンの有効性が確認されていないことから、特にCOVID-19による合併症のリスクが高い人や病気に感染するリスクが高い人に対しては、イベルメクチンをCOVID-19ワクチンの代替品としてではなく、特に感染率が高い時期には追加の手段として、予防戦略として検討することを推奨する。

結論

COVID-19に対して予防的かつ任意でイベルメクチンを使用する市全体のイベルメクチンプログラムにおいて、イベルメクチンはCOVID-19による感染率、入院率、死亡率の有意な低下と関連していた。

謝辞

COVID-19の予防のためにイベルメクチンを市全体で使用するプログラムを開発・実施したブラジル・サンタカタリーナ州イタジャイ市市長のVolnei José Morastoni博士に感謝する。また、ブラジル・サンタカタリーナ州イタジャイ市のイベルメクチンによるCOVID-19予防のための市全体のプログラムで働いたすべてのスタッフと、プログラムに参加した被験者、データの編集、今回の分析につながったその他のステップに直接または間接的に無償で協力してくれた人たちにも感謝する。

付録

STROBEチェックリスト………………………………………………………………………………

感染した患者のアンマッチな分析…………………………………………………….

マッチング前のCOVID-19死亡率の決定要因……………………………………

亜集団におけるイベルメクチン対非イベルメクチン使用者……………………………….

一致しない解析……………………………………………………………………………

傾向スコアマッチングによる解析………………………………………………………….

感染率算出のためのプロトコル変更…………………………….

STROBEチェックリスト

本研究のSTROBE（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology）チェックリストを表55に示す。

表5 STROBEチェックリスト

STROBE＝Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology（疫学における観察研究の報告の強化）。

セクション	商品番号。	おすすめ
タイトルと要約	1	（a）タイトルまたは要約に一般的に使用される用語を使用して研究のデザインを示します-タイトル（2〜3行目）と要約（50〜52行目）の両方に存在します
タイトルと要約	1	（b）何が行われ、何が発見されたかについての有益でバランスの取れた要約を要約で提供する-方法のバランスの取れた要約（52-64行目）と所見（65-78行目）
序章
背景/理論的根拠	2	報告されている調査の科学的背景と理論的根拠を説明する-科学的背景（111〜165行目）と根拠（167〜173行目）
目的	3	事前に指定された仮説を含む、州固有の目的（175〜178行目）
メソッド
研究デザイン	4	論文の早い段階で研究デザインの重要な要素を提示す（185〜190行目）
設定	5	募集、露出、フォローアップ、データ収集の期間を含む、設定、場所、および関連する日付を説明してほしい（行190-235）
参加者	6	（a）コホート研究：参加者の適格基準と情報源および選択方法を示す。フォローアップの方法を説明してほしい（237〜275行目）
参加者	6	（b）コホート研究：一致した研究の場合、一致基準と曝露および非曝露の数を示す（177〜288行目）
変数	7	すべての結果、エクスポージャー、予測因子、潜在的な交絡因子、および効果修飾因子を明確に定義する。該当する場合は、診断基準を示す（228〜235行目; 277〜281行目）
データソース/測定	8	関心のある変数ごとに、データのソースと評価（測定）の方法の詳細を提供する。複数のグループがある場合の評価方法の比較可能性を説明してほしい（277〜311行目）
バイアス	9	バイアスの潜在的な原因に対処するための取り組みについて説明してほしい（行266-270; 313-317）
研究サイズ	10	研究サイズがどのように到達したかを説明する（261-264行目）
量的変数	11	分析で量的変数がどのように処理されたかを説明する。該当する場合は、選択されたグループとその理由を説明してほしい（293〜311行目）
統計的手法	12	（a）交絡を制御するために使用されるものを含むすべての統計的方法を説明してほしい（293-320行目）
		（b）サブグループと相互作用を調べるために使用される方法を説明してほしい（301〜311行目）
		（c）欠落データがどのように対処されたかを説明する313-317
		（d）コホート研究：該当する場合、フォローアップの喪失にどのように対処したかを説明します-フォローアップの喪失はない
		（e）感度分析について説明してほしい（301〜303行目; 310〜311行目）
結果
参加者	13	（a）研究の各段階での個人の数を報告する。たとえば、適格である可能性があり、適格性について検査され、適格であることが確認され、研究に含まれ、フォローアップを完了し、分析された数である（331〜338行目）。
		（b）各段階で不参加の理由を説明してほしい-該当なし
		（c）フローチャートの使用を検討してほしい-該当なし
記述データ	14	（a）研究参加者の特徴（例えば、人口統計学的、臨床的、社会的）および曝露と潜在的な交絡因子に関する情報（342-347行目および表。表11）。
		（b）関心のある各変数の欠測データを持つ参加者の数を示します-欠測データなし
		（c）コホート研究：フォローアップ時間の要約（例、平均および合計量）（行266-267）
結果データ	15	コホート研究：経時的な結果イベントまたは要約測定値の数を報告する（行336-338; 357-359; 364-365; 390-395;表。表22–。-33と図。図11）。
主な結果	16	（a）未調整の推定値、および該当する場合は交絡因子調整済みの推定値とその精度（95％信頼区間など）を提供する。どの交絡因子が調整され、なぜそれらが含まれたのかを明確にする（行338-340; 359-362; 365-367; 379-389; 394-398、表。表22–。-44と図。図11）。
		（b）連続変数が分類されたときにカテゴリ境界を報告する-該当なし
		（c）必要に応じて、相対リスクの推定値を意味のある期間の絶対リスクに変換することを検討してほしい-該当なし
その他の分析	17	サブグループと相互作用の分析、感度分析など、行われた他の分析を報告する（付録– 3〜8ページ）
討論
主な結果	18	研究目的を参照して主要な結果を要約する（435〜438行目）
制限事項	19	潜在的なバイアスや不正確さの原因を考慮して、研究の限界について話し合いる。潜在的なバイアスの方向と大きさの両方について話し合う（522〜535行目）
解釈	20	目的、制限、分析の多様性、同様の研究からの結果、およびその他の関連する証拠を考慮して、結果の全体的な解釈を慎重に行う（行440-518）
一般化可能性	21	研究結果の一般化可能性（外部妥当性）について話し合う（564行目から569行目）
その他の情報
資金調達	22	現在の研究、および該当する場合は、現在の記事の基になっている元の研究の資金源と資金提供者の役割を示す（600〜602行目）。

感染した患者のアンマッチな分析

表66は、COVID-19感染患者の入院率と死亡率をイベルメクチン使用者と非使用者で比較したものである。COVID-19感染者7,345名のうち、非使用者の入院件数は185件（入院率2.52％）であった。イベルメクチン使用者4,311人のうち、入院は86件（入院率2.0％）、イベルメクチン非使用者3,034人のうち、入院は99件（入院率3.3％）であり、COVID-19による入院率の低下は39％であった（RR、0.61、95％CI、0.46-0.81、p＝0.0007）。変数の調整後、入院率の低下は59％（RR＜0.41；95％CI、0.31-0.55；p＜0.0001）であった。

表6 イベルメクチン使用者と非使用者のマッチング前の感染、入院、死亡、死亡率

IVM = イベルメクチン，CI = 信頼区間。* 公立病院に入院した被験者のみ。** 公立病院、私立病院、自宅での死亡を含む、すべての死亡者。

		全体	イベルメクチンユーザー	非IVMユーザー	リスク比（95％CI）とp値[p]	調整済みリスク比（95％CI）およびp値[p]
	総人口（n）	159,561	113,845（71.3％）	45,716（28.7％）	–	–
COVID-19感染	イタジャイ市の感染者（n）	7,345	4,197	3,034	–	–
COVID-19感染	感染率（％）	4.6％	3.7％	6.6％	0.56（0.53-0.58）[<0.0001]	–
	分析の対象となる感染集団（n）	7,345	4,311	3,034
COVID-19入院	COVID-19による入院*	185	86	99	–	–
COVID-19入院	入院率（COVID-19の場合）（％）	2.5％	2.0％	3.3％	0.61（0.46-0.81）[0.0007]	0.41（0.31-0.55）[<0.0001]
COVID-19死亡	COVID-19人の死亡（n）	141	62	79	–	–
	イタジャイでのCOVID-19による死亡リスク（％）	0.09％	0.054％	0.173％	0.31（0.23-0.44）[<0.0001]	–
	死亡率（感染者間）（％）	1.9％	1.4％	2.6％	0.55（0.40-0.77）[0.0004]	0.43（0.32-0.59）[<0.0001]

COVID-19を有する両群の被験者7,345名のうち、141名が死亡した（死亡率1.9％）。イベルメクチンを使用した4,311名では62名の死亡（死亡率1.4％）、イベルメクチンを予防的に使用しなかった3,034名では79名の死亡（死亡率2.6％）であり、死亡率は45％減少した（RR, 0.55; 95% CI, 0.40-0.77; p = 0.0004）。残存変数で調整すると、COVID-19による死亡率の低下は57％（RR、0.43；95％CI、0.32-0.59；p＜0.0001）であった。

マッチング前のCOVID-19死亡率の決定要因

表7は、PSM前の全集団における死亡に関連する危険因子を示している。マッチングなしの解析では、全参加者におけるCOVID-19の未調整危険因子は、イベルメクチン非使用者（p = 0.0004）、年齢（p < 0.0001）、性別（p = 0.014）、T2D（p < 0.0001）、高血圧（p < 0. 0001）、喘息（p＝0.041）、COPD（p＜0.0001）、がん（全体）（p＝0.004）、CVD（p＜0.0001）、喘息およびCOPD以外の肺疾患（p＝0.003）、脳卒中の既往（p＜0.0001）。変数を調整した結果、イベルメクチン非使用者（p＜0.0001）、年齢（p＜0.0001）、性別（p＝0.002）、人種（p＝0.052）、T2D（p＝0.008）、喘息・COPD以外の肺疾患（p＝0.024）が危険因子であることが明らかになった。

表7 全人口、イベルメクチン使用者、非使用者における各特性に応じたCOVID-19のマッチング前死亡率

COPD＝慢性閉塞性肺疾患、MI＝心筋梗塞。

	事前マッチング
変数	全体（n = 7,345）	死（％）	未調整のCOVID-19死亡リスク比とp値[p]	多変量調整されたp値
イベルメクチンの使用-n（％）			0.55（0.40-0.77）[0.0004]	<0.0001
はい	4,311	62（1.4％）
番号	3,034	79（2.6％）
年齢-n（％）			[<0.0001]	<0.0001
<30歳	2,336	0（0.0％）
30〜50歳	4,915	22（0.45％）
> 50歳	2,705	170（6.28％）
性別-n（％）			0.66（0.48-0.92）[0.014]	0.002
女性	3,983	62（1.6％）
男	3,362	79（2.4％）
人種-n（％）			[0.20]	0.052
白人	5,437	110（2.0％）
アフリカ系ブラジル人	209	7（3.3％）
混合	1,583	22（1.4％）
アジア系ブラジル人	114	2（1.7％）
2型糖尿病-n（％）			5.38（3.59-8.06）[<0.0001]	0.008
はい	214	27（12.6％）
番号	7131	114（1.6％）
高血圧-n（％）			6.57（4.91-8.81）[<0.0001]	0.79
はい	528	47（8.9％）
番号	6,817	94（1.4％）
喘息-n（％）			4.05（1.06-15.5）[0.041]	0.27
はい	26	2（7.7％）
番号	7,319	139（1.9％）
COPD-n（％）			12.3（4.48-33.5）[<0.0001]	0.11
はい	13	3（23.1％）
番号	7,332	138（1.9％）
心血管疾患-n（％）			6.46（4.60-9.06）[<0.0001]	0.52
はい	56	5（8.9％）
番号	7,289	136（1.9％）
その他の肺疾患-n（％）			7.03（1.91-25.8）[0.003]	0.024
はい	15	2（13.3％）
番号	7,330	139（1.9％）
がん（任意のタイプ）-n（％）			4.97（1.67-14.8）[0.004]	0.65
はい	32	3（9.4％）
番号	7,313	138（1.9％）
現在の喫煙-n（％）			1.43（0.46-4.42）[0.53]	0.74
はい	110	3（2.7％）
番号	7,235	138（1.9％）
MIの履歴-n（％）			3.49（0.52-23.4）[0.20]	0.91
はい	15	1（6.7％）
番号	7,330	140（1.9％）
脳卒中の病歴-n（％）			15.5（6.58-27.1）[<0.0001]	0.13
はい	21	6（28.6％）
番号	7,324	135（1.8％）

亜集団におけるイベルメクチン対非イベルメクチン使用者の比較

表8, ,9は、イベルメクチン使用者とイベルメクチン非使用者の異なる亜集団における死亡率の違いを示しており、各亜集団におけるイベルメクチン使用者と非使用者の死亡率を、それぞれマッチング前とマッチング後で比較している。

表8 マッチング前のイベルメクチン使用者とイベルメクチン非使用者における各特性に応じたCOVID-19死亡率、および各群におけるイベルメクチン使用者と非使用者の間の死亡率

	イベルメクチンユーザー				非イベルメクチンユーザー				ユーザーと非ユーザー
変数	N（n = 4,311）	イベルメクチン使用者の死亡率（％）	未調整のCOVID-19死亡リスク比（95％CI）およびp値[p]	多変量調整されたp値	N（n = 3,034）	非イベルメクチン使用者の死亡率（％）	未調整のCOVID-19死亡リスク比（95％CI）およびp値[p]	多変量調整されたp値	イベルメクチン使用者と非使用者を比較したCOVID-19死亡リスク比（95％CI）[p値]
年			[<0.0001]	<0.0001			[<0.0001]	<0.0001
<30歳	886	0（0.0％）			844	1（0.1％）			0.32（0.01-7.78）[0.48]
31〜49歳	2,119	2（0.1％）			1,572	10（0.6％）			0.15（0.03-0.68）[0.014]
> 50歳	1,304	60（4.6％）			608	68（11.2％）			0.41（0.30-0.57）[<0.0001]
セックス			[0.044]	0.14			[0.15]	0.012
女性	2,359	26（1.1％）			1,624	36（2.2％）			0.50（0.30-0.82）[0.006]
男	1,952	36（1.8％）			1,410	43（3.1％）			0.60（0.39-0.94）[0.024]
人種			0.55	0.079			–	0.74
白人	3,245	48（1.5％）			2,192	62（2.8％）			0.52（0.36-0.76）[0.0007]
アフリカ系ブラジル人	109	3（2.7％）			100	4（4.0％）			0.69（0.16-3.00）[0.62]
混合	901	10（1.1％）			682	12（1.8％）			0.63（0.27-1.45）[0.28]
アジア系ブラジル人	56	1（1.8％）			60	1（1.7％）			1.07（0.07-16.7）[0.96]
2型糖尿病			5.94（3.16-11.2）[<0.0001]	0.089			12.0（7.35-19.5）[<0.0001]	0.024
はい	151	11（7.3％）			63	16（25.4％）			0.29（0.14-0.58）[0.0006]
番号	4,160	51（1.2％）			2,971	63（2.0％）			0.58（0.40-0.83）[0.003]
高血圧			4.82（2.84-8.18）[<0.0001]	0.97			8.95（5.79-13.8）[<0.0001]	0.29
はい	362	19（5.2％）			166	28（16.9％）			0.33（0.19-0.57）[0.0001]
番号	3,949	43（1.1％）			2,868	51（1.8％）			0.61（0.40-0.91）[0.017]
心血管疾患			5.30（1.73-16.2）[0.003]	0.40			5.40（1.46-20.0）[0.012]	0.87
はい	41	3（7.3％）			15	2（13.3％）			0.55（0.10-2.97）[0.49]
番号	4,270	59（1.4％）			3,019	77（2.6％）			0.56（0.40-0.78）[0.0007]
喘息			3.52（0.51-24.1）[0.20]	0.34			6.47（1.07-39.2）[0.042]	0.59
はい	20	1（5.0％）			6	1（16.7％）			0.30（0.02-4.11）[0.90]
番号	4,291	61（1.4％）			3,028	78（2.6％）			0.55（0.40-0.77）[0.0004]
COPD			20.5（6.19-67.9）[<0.0001]	0.068			6.47（1.07-39.2）[0.042]	0.69
はい	7	2（28.6％）			6	1（16.7％）			1.71（0.20-14.5）[0.62]
番号	4,304	60（1.4％）			3,028	78（2.6％）			0.54（0.39-0.75）[0.0003]
その他の肺疾患			7.05（1.08-46.0）[0.041]	0.26			9.70（1.75-53.7）[0.009]	0.16
はい	10	1（10.0％）			4	1（20.0％）			0.40（0.03-4.96）[0.48]
番号	4,301	61（1.4％）			3,029	78（2.6％）			0.55（0.39-0.77）[0.0004]
がん（あらゆる種類）			7.20（1.89-27.5）[0.004]	0.62			3.23（0.49-21.4）[0.22]	0.96
はい	20	2（10.0％）			12	1（8.3％）			1.20（0.12-11.9）[0.88]
番号	4,291	60（1.4％）			3,022	78（2.6％）			0.54（0.39-0.76）[0.0003]
現在の喫煙			2.25（0.56-8.99）[0.25]	0.51			0.81（0.12-5.73）[0.84]	0.58
はい	63	2（3.2％）			47	1（2.1％）			1.49（0.14-16.0）[0.74]
番号	4,248	60（1.4％）			2,987	78（2.6％）			0.54（0.39-0.75）[0.0003]
MIの歴史			2.87（0.19-43.8）[0.44]	–			9.71（1.75-53.8）[0.009]	0.49
はい	11	0（0.0％）			4	1（25.0％）			0.14（0.01-2.87）[0.20]
番号	4,300	62（1.4％）			3,030	78（2.6％）			0.56（0.40-0.78）[0.0006]
脳卒中の歴史			13.0（3.63-46.8）[0.0001]	0.72			16.1（7.31-35.6）[<0.0001]	0.15
はい	11	2（18.2％）			10	4（40.0％）			0.45（0.11-1.97）[0.29]
番号	4,300	60（1.4％）			3,024	75（2.5％）			0.56（0.40-0.79）[0.0008]

表9 イベルメクチン使用者およびイベルメクチン非使用者における各特性に応じた傾向スコアマッチングによるCOVID-19死亡率、および各群におけるイベルメクチン使用者対非使用者間の死亡率

PSM = 傾向スコアマッチング、CI = 信頼区間、n/a = 該当なし、COPD = 慢性閉塞性肺疾患、MI = 心筋梗塞。

	イベルメクチンユーザー				非イベルメクチンユーザー				ユーザーと非ユーザー
変数	N（n = 3,034）	死（％）	未調整のCOVID-19死亡リスク比（95％CI）およびp値[p]	多変量調整されたp値	N（n = 3,034）	死（％）	未調整のCOVID-19死亡リスク比（95％CI）およびp値[p]	多変量調整されたp値	イベルメクチン使用者と非使用者を比較したCOVID-19死亡リスク比[p値]
年			[<0.0001]	<0.0001			[<0.0001]	<0.0001
<30歳	847	0（0.0％）			844	1（0.1％）			該当なし
30〜50歳	1,573	2（0.1％）			1,572	10（0.6％）			0.20（0.04-0.91）[0.037]
> 50歳	614	23（3.7％）			608	68（11.2％）			0.33（0.21-0.53）[<0.0001]
セックス			0.35（0.14-0.82）[0.017]	0.014			0.73（0.47-1.12）[0.15]	0.012
女性	1,607	7（0.4％）			1,624	36（2.2％）			0.29（0.18-0.46）[<0.0001]
男	1,427	18（1.3％）			1,410	43（3.1％）			0.41（0.24-0.71）[0.001]
人種			[0.33]	0.077			[0.74]	0.74
白人	2,206	17（0.8％）			2,192	62（2.8％）			0.28（0.16-0.46）[<0.0001]
アフリカ系ブラジル人	93	2（2.1％）			100	4（4.0％）			0.54（0.10-2.87）[0.47]
混合	682	5（0.7％）			682	12（1.8％）			0.42（0.15-1.18）[0.098]
アジア系ブラジル人	53	1（1.9％）			60	1（1.7％）			1.13（0.07-17.7）[0.93]
2型糖尿病	–		7.22（2.54-20.5）[0.0002]	0.64			12.0（7.35-19.5）[<0.0001]	0.24
はい	78	4（5.1％）			63	16（25.4％）			0.21（0.07-0.59）[0.003]
番号	2,956	21（0.7％）			2,971	63（2.1％）			0.33（0.20-0.55）[0.098]
高血圧			7.60（3.32-17.4）[<0.0001]	0.99			8.95（5.79-13.8）[<0.0001]	0.29
はい	177	8（4.5％）			166	28（16.9％）			0.28（0.13-0.61）[0.001]
番号	2,857	17（0.6％）			2,868	51（1.8％）			0.33（0.19-0.58）[0.0001]
心血管疾患			15.4（3.94-60.4）[0.0001]	0.90			5.40（1.46-20.0）[0.012]	0.87	–
はい	17	2（11.8％）	–		15	2（13.3％）			0.88（0.14-5.52）[0.89]
番号	3,017	23（0.8％）			3,019	77（2.6％）			0.30（0.19-0.47）[<0.0001]
喘息			8.99（1.30-61.9）[0.026]	0.029			6.47（1.07-39.2）[0.042]	0.59
はい	14	1（6.7％）			6	1（16.7％）			0.43（0.03-5.78）[0.64]
番号	3,019	24（0.8％）			3,028	78（2.6％）			0.31（0.20-0.49）[<0.0001]
COPD	–		43.9（13.2-146.1）[0.0001]	0.042			6.47（1.07-39.2）[0.042]	0.70
はい	6	2（33.3％）			6	1（16.7％）			2.00（0.24-16.6）[0.52]
番号	3,028	23（0.8％）			3,028	78（2.6％）			0.30（0.19-0.47）[<0.0001]
その他の肺疾患			該当なし	0.89			9.70（1.75-53.7）[0.009]	0.16
はい	4	0（0.0％）			4	1（20.0％）			該当なし
番号	3,030	25（0.8％）			3,029	78（2.6％）			0.30（0.19-0.47）[<0.0001]
がん（あらゆる種類）			該当なし	0.85			3.23（0.49-21.4）[0.22]	0.96
はい	10	0（0.0％）			12	1（8.3％）			該当なし
番号	3,240	25（0.8％）			3,022	78（2.6％）			0.32（0.20-0.50）[<0.0001]
現在の喫煙			2.59（0.36-18.8）[0.35]	0.68			0.81（0.12-5.73）[0.84]	0.57
はい	48	1（2.1％）			47	1（2.1％）			0.97（0.06-15.2）[0.99]
番号	2,986	24（0.8％）			2,987	78（2.6％）			0.31（0.20-0.48）[<0.0001]
MIの歴史			該当なし	0.91			9.71（1.75-53.8）[0.009]	0.49
はい	4	0（0.0％）			4	1（25.0％）			該当なし
番号	3,030	25（0.8％）			3,030	78（2.6％）			0.32（0.20-0.50）[<0.0001]
脳卒中の歴史			23.9（6.40-89.3）[<0.0001]	0.90			16.1（7.31-35.6）[<0.0001]	0.15
はい	11	2（18.2％）			10	4（40.0％）			0.45（0.10-1.97）[0.29]
番号	3,023	23（0.8％）			3,024	75（2.5％）			0.32（0.20-0.50）[<0.0001]

マッチングなしの分析

マッチング前（表（表8）,8）の未調整値では、イベルメクチン使用者、非使用者ともに、危険因子は、加齢（ともにp＜0.0001）、T2D（ともにp＜0.0001）、高血圧（ともにp＜0.0001）、CVD（p＝0. 003、p＝0.012）、COPD（p＜0.0001、p＝0.042）、その他の肺疾患（p＝0.041、p＝0.009）、脳卒中の既往（p＝0.0001、p＜0.0001）があった。イベルメクチン使用者では、男性性とがんが危険因子であった（それぞれ、p＝0.044、p＝0.22）。心筋梗塞の既往はイベルメクチン非使用者の危険因子であった（p＝0.009）。

変数を調整した後に残った独立した危険因子は、イベルメクチン使用者と非使用者の両方で加齢（p＜0.0001）、非使用者では男性性（p＝0.012）、イベルメクチン非使用者ではT2D（p＝0.024）であった。

イベルメクチン使用者の死亡率は，31～49歳（RR，0.15，95％CI，0.03～0.68，p＝0.014），50歳以上（RR，0.15，95％CI，0.03～0.68，p＝0.014）で非使用者より統計的に低かった。 014）、50歳以上（RR, 0.41; 95% CI, 0.30-0.57; p < 0.0001）、性別：男性（RR, 0.60; 95% CI, 0.39-0.94; p = 0.024）、性別：女性（RR, 0.50; 95% CI, 0.30-0.82; p = 0.006）、白人（RR, 0. 52; 95% CI, 0.36-0.76; p = 0.0007）、T2D患者（RR, 0.29; 95% CI, 0.14-0.58; p = 0.0006）、高血圧患者（RR, 0.33; 95% CI, 0.19-0.57; p = 0. 0001）、高血圧症、T2D、COPD、喘息、その他の肺疾患、CVD、MI歴、脳卒中歴、非喫煙者を持たない被験者（RR、0.54-0.61、95％CI、0.19-0.91、p＝0.0003～0.017）。

イベルメクチンの使用による死亡率の相対的低下は、主要な共通の併存疾患を有する者でより顕著であった。例えば、T2D（T2Dを有する被験者で71％の低下、T2Dを有しない被験者で42％の低下）、高血圧（COVID-19死亡率で高血圧を有する被験者で67％の低下、高血圧を有しない被験者で39％の低下）、喘息（COVID-19死亡率で高血圧を有する被験者で70％の低下、喘息を有しない被験者で39％の低下）などであった。喘息（COVID-19による死亡率は、喘息のある被験者では70％減少、喘息のない被験者では45％減少）、心筋梗塞の既往（COVID-19による死亡率は、心筋梗塞の既往のある被験者では86％減少、心筋梗塞の既往のない被験者では44％減少）の順であった。死亡リスクの低減率は、女性（50％）が男性（40％）よりも高く、白人（48％）が混血人（37％）およびアフロブラジル人（31％）よりも高く、30～50歳（85％）が50歳以上（59％）よりも高かった。しかし、絶対的なリスク低減効果は、30～50歳（0.5 p.p.）および30歳未満（0.1 p.p.）よりも50歳以上（6.6 p.p.）の方が高かった。

傾向スコアマッチング解析

表9は、イベルメクチン使用者とイベルメクチン非使用者の亜集団における傾向スコアマッチングによる死亡率を記載し、さらに各特性についてイベルメクチン使用者と非使用者を比較したものである。図3は、マッチング後の亜集団におけるCOVID-19死亡率を示している。マッチング後のイベルメクチン非使用者の死亡率、リスク比、p値は、マッチング前と変わらない。イベルメクチン使用者では、加齢（p＜0.0001）、男性性（p＝0.017）、T2D（p＝0.0002）、高血圧（p＜0.0001）、CVD（p＝0.0001）、喘息（p＝0.026）、COPD（p＝0.0001）、脳卒中の既往（p＜0.0001）という値が得られた。その他の肺疾患，癌，心筋梗塞の既往のあるイベルメクチン使用者には死亡例はなかった。

図3 亜集団における傾向スコアマッチングされたCOVID-19死亡率

PSM後、イベルメクチン使用者とイベルメクチン非使用者の死亡率の比は、30歳以上の被験者ではイベルメクチン使用により死亡率が統計的に減少した（30～50歳；RR, 0. 20; 95% CI, 0.04-0.91; p = 0.037; >50歳; RR, 0.33; 95% CI, 0.21-0.53; p < 0.0001)、男女ともに（男性；RR, 0.41; 95% CI, 0.24-0.71; p = 0.001; 女性；RR, 0.29; 95% CI, 0.18-0. 46；p＜0.0001）、白人（RR、0.28；95％CI、0.16-0.46；p＜0.0001）、T2D患者（RR、0.21；95％CI、0.07-0.59；p＝0.003）、高血圧症患者（RR、0.28；95％CI、0.13-0.61；p＝0. 001）、高血圧、T2D、COPD、喘息、その他の肺疾患、CVD、心筋梗塞の既往、脳卒中の既往、非喫煙者を持たない被験者（RR、0.30-0.32、95％CI、0.19-0.58、p＜0.0001、ただし、糖尿病を持たない場合はp＝0.098）を対象とした。

マッチング後、イベルメクチンの使用による死亡リスクの相対的減少率は、T2Dの被験者（T2Dの被験者とT2Dでない被験者でそれぞれ79％と67％の減少）と高血圧の被験者（高血圧の被験者と高血圧でない被験者でそれぞれCOVID-19死亡率の72％と67％の減少）でわずかに高かったが、他の併存疾患ではなかった。絶対的なリスク低減効果は、COVID-19に感染した被験者1,000人に対して75人が救われた50歳以上（7.5 p.p.）の方が、30～50歳（0.5 p.p.、COVID-19感染者1,000人に対して5人が救われた）および30歳以下（0.1 p.p.、COVID-19感染者1,000人に対して1人が救われた）よりも高かった。

感染率算出のためのプロトコル変更

これまで，イベルメクチン非使用者の算出にはイタジャイ市の全人口を対象としていたため，非使用者の数が誤って増加し，その結果，イベルメクチン非使用者の感染率が誤って減少した。また、18歳未満の被験者や他都市からの参加被験者は、イタジャイ市の統計には反映されないため、除外した。図図44に修正内容をまとめた。

図4 COVID-19で報告されたイベルメクチン予防による感染率低下の修正

備考

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著者は、競合する利益が存在しないことを宣言している。

ヒトの倫理

本研究の参加者全員から同意を得た、または放棄した。国家研究倫理委員会（CONEP）が4.821.082の承認を出した。プロスペクティブに収集されたデータの今回のレトロスペクティブ分析は，国家研究倫理委員会（CONEP）により，プロジェクト番号CAAE：47124221.2.0000.5485，番号4.821.082で承認された。研究デザイン、IRBの承認、データ分析は、自主的な予防プログラムの終了後に行われたが、すべてのデータは、ブラジル・サンタカタリーナ州のイタジャイ市で展開された、2020年7月から2020年12月までの政府によるイベルメクチンを用いたCOVID-19予防プログラム中に発生したすべての事象をレジストリに報告することが義務付けられており、リアルタイムでプロスペクティブに収集された。