SARS-CoV-2感染症対策としての腸内フローラの可能性

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要旨

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるコロナウイルス疾患2019（COVID-19）は、世界的に急速に蔓延し、人の健康を深刻に脅かしている。COVID-19患者は、典型的な肺感染症の症状に加えて、消化器症状および／または腸内フローラ異常症を有することが報告されている。

健康な腸内フローラは、宿主の免疫恒常性を調節することで、肺および全身の健康維持に密接に関係していることが知られている。
また、「腸-肺軸」の役割も十分に論じられてきた。

本レビューは、腸内フローラがSARS-CoV-2による宿主の消化管反応や異常な免疫反応の媒介因子の一つである可能性を示唆するものであり、プロバイオティクスや個別化された食事を通じた腸内フローラの組成や代謝物の割合の改善は、COVID-19の予防と治療のための潜在的な戦略となり得る。

この戦略を決定するために、より多くの臨床試験やエビデンスに基づいた医療試験が開始される可能性がある。

序論

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるコロナウイルス病2019（COVID-19）は、2019年12月に初めて報告された（Wu et al. それ以来、この病気は世界的に急速に広がり、世界保健機関（WHO）によって世界的なパンデミックと宣言されている。

2020年5月25日現在、5,307,298人の確定症例があり、その中には342,070人の死亡者が含まれている（WHO、2020；Zhu et al. その強い感染力、予後不良、有効な/標的薬の欠如を考慮すると、COVID-19の潜在的な予防および治療戦略を早急に開発する必要がある。

宿主免疫防御の損傷および炎症性サイトカインの過剰産生である「サイトカインストーム」は、COVID-19患者の健康状態の悪化およびさらには死の重大な原因であると考えられている。

宿主の免疫応答および炎症応答の調節において腸内フローラおよびその代謝物が果たす重要な役割を考えると、COVID-19および関連疾患（例えば、ウイルス性および／または細菌性肺炎、急性呼吸器感染症、またはインフルエンザ）の予防および治療のための腸内フローラの調節の見通しは、科学界からかなりの注目を集めている。

腸内フローラを標的としたCOVID-19の予防および治療のための潜在的な戦略を開発するために、我々は主に、宿主の腸内マイクロエコロジーに対するSARS-CoV-2の影響、およびCOVID-19および関連疾患を有する患者における免疫応答および炎症応答を腸内フローラが調節する可能性のあるメカニズムに焦点を当てた。特に、「腸-肺軸」の役割と、COVID-19の予防・治療に対する腸内フローラの効果に関するいくつかの間接的なエビデンスがここで強調されている。

COVID-19患者における腸管微小生態系疾患の臨床症状とその機序の可能性

COVID-19の主な臨床症状は、発熱、咳嗽、急性呼吸窮迫症候群である。
しかしながら、下痢、吐き気および嘔吐、腹痛、食欲不振などの消化器症状は、増加するCOVID-19患者において報告されている。

興味深いことに、消化器症状を有するCOVID-19患者は、より重篤な疾患を有し、これらの症状は、重篤な呼吸器疾患の発症を予測するために使用され得る。COVID-19患者の中には、ラクトバチルスおよびビフィドバクテリウムのレベルが低下した微生物異常症も見られたことは注目に値する；Clostridium hathewayi、Clostridium ramosum、およびCoprobacillusの豊富さは正の相関を示したが、Faecalibacterium prausnitziiの豊富さは疾患の重症度とは逆相関を示した。

SARS-CoV-2は、スパイクタンパク質とヒトアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）との相互作用を介してヒト細胞を識別し、侵入することができる（Wu et al. ACE2は、肺組織だけでなく、食道および腸管上皮上にも発現している；これが、SARS-CoV-2が宿主の消化管を攻撃し、腸内フローラの異常症および消化管症状をもたらす基礎となっている。

さらに、いくつかの研究では、下痢患者の便サンプルからSARS-CoV-2およびその核酸が分離されたことが報告されている。これらの証拠は、SARS-CoV-2が患者の消化管に潜伏し、糞便-口腔ルートを介して感染し、消化管および腸内フローラの健康に影響を与える可能性を示唆している。

ACE2は、レニン-アンジオテンシン系の負の調節因子であり、血圧の恒常性維持および塩分と体液のバランスを維持するために重要である；そしてACE2は、心臓、腎臓、および肺を含むいくつかの器官における病理学的変化において局所的な調節効果を有する。腸内フローラとACE2との関連も以前に報告されている：ACE2の欠乏は、マウスモデルにおいて局所的なトリプトファン恒常性の重大な障害を引き起こし、これは腸内マイクロバイオームおよび炎症に対する感受性を変化させる可能性がある。

ACE2はまた、腸管上皮細胞上のアミノ酸トランスポーターと結合することで栄養素の吸収を調節することができ、これは、SARS-CoV-2がタンパク質栄養素と競合し、腸管上皮上のACE2を介してその吸収を妨害する可能性を示唆している。Cole-Jeffreyらは、心肺障害に対するACE2の保護作用が、消化管および腸内細菌叢に対する作用によって媒介され得ることを示した。

また、最近の研究では、マウス腸内でACE2発現をダウンレギュレートすることができるいくつかの特定の腸内微生物、例えば、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides dorei、およびBacteroides massiliensisが、患者の糞便サンプル中のSARS-CoV-2負荷と逆相関していることが報告されている。健康な腸内フローラが、宿主の免疫恒常性および消化管の健康を維持する上で重要な役割を果たしていることが知られている。

消化管症状およびSARS-CoV-2によって誘導される免疫恒常性の変化は、腸内細菌叢によって一部は媒介されているのではないかと推測される。腸内フローラを標的とすることでSARS-CoV-2感染症と戦うための戦略が考えられる。

腸内フローラを標的としたSARS-CoV-2感染症との戦いのための戦略が考えられる。

腸内フローラと腸-肺軸

腸内細菌叢は宿主の健康に広く影響を与え、代謝系、消化器系、さらには呼吸器系疾患を含む様々な疾患と高い相関関係にある。16S rRNAおよびメタゲノミクスシーケンスによって示されるように、ヒトの腸内細菌叢は、細菌、真菌およびウイルスを含む1,000種以上の異なる微生物種を含んでいる。平均して、各宿主は、遺伝学、環境因子、および食生活に応じて、約160の優性細菌種を含む。

ヒト腸内マイクロバイオームは、高度に動的なマイクロエコシステムであり、免疫系と相互作用する。様々な抗原によって誘導された免疫細胞は、リンパ系および／または血液を介して腸と肺の間を移動することができ、その結果、両器官の免疫応答が調節される。
マイクロバイオームと免疫細胞によって媒介される腸と肺の組織間のクロストークは、「腸-肺軸」と呼ばれている。

腸内フローラの障害が肺疾患や呼吸器感染症と関連していることが多くの研究で報告されている。マウスモデルにおいて、ネオマイシン投与後の感受性の高い腸内細菌（例えば、ビフィズス菌）の枯渇は、インフルエンザウイルス感染および肺アレルギー性炎症に対するマウスの感受性を増加させた；そして最近の研究では、致死的なインフルエンザ感染が発生したときに、内因性ビフィズス菌の腸内集団が増加して宿主のインフルエンザに対する抵抗性を増強したことが報告されている。

Bradleyらは、セグメント化された糸状菌の豊富さが、肺へのTh17細胞の移動を刺激し、自己免疫応答を増強し、肺病変を悪化させる可能性があることを示した。
さらに、短鎖脂肪酸（SCFAs）およびリポ多糖類（LPS）などの腸内細菌叢およびその代謝物は、腸管粘膜免疫バリアの一部であり、呼吸器感染症の間、それらの正常な機能を維持する。

粘膜免疫バリアは、何千もの微生物および環境抗原に対する保護を提供し、宿主の全身および肺の免疫機能と密接に関連している。腸粘膜免疫バリアが障害されると、侵入した生物は血液または肺に侵入することができ、これは敗血症および急性呼吸窮迫症候群をもたらし得る。

興味深いことに、肺微小環境の変化。マウスモデルでは、呼吸管のインフルエンザウイルス感染は、腸内細菌叢における腸内細菌の数を増加させる一方で、ラクトバチルスおよびラクトコッカスの数を減少させた。

同様に、マウスの肺へのLPS注射は、肺組織から血液および腸粘膜に入り込んだ細菌が肺組織から来るという、肺微生物叢のアンバランスをもたらした。上述したように、多くのCOVID-19患者もまた、見かけの微生物異常症を呈することが報告されており；そして腸内細菌叢の変化は、COVID-19の感受性および重症度と関連していた。

要約すると、腸内フローラと肺との相互作用、および最適な肺の健康を促進する方法は、さらに研究されるべきである。

「腸-肺軸」に関する現在の知見に基づき、SARS-CoV-2は、便-口腔経路を介してヒトの腸管上皮細胞に直接侵入するだけでなく、腸-肺軸に沿って間接的に腸や腸内細菌叢に影響を与え、腸内細菌叢を標的とすることでSARS-CoV-2による肺病変を予防・治療できる可能性があると考えられる（図1A）。

図1

A）ヒトの肺および腸に対するSARS-CoV-2の悪影響。

SARS-CoV-2は、呼吸器または消化管を介して感染し、肺上皮細胞または腸管上皮細胞のACE2受容体と結合して宿主に直接感染することができる。これは、肺および／または腸組織の損傷および全身免疫応答をもたらす。しかし、肺に最初に感染した後、SARS-CoV-2は粘膜免疫バリアを突破し、「腸-肺軸」に沿って間接的に腸に影響を与えることができ、またその逆も可能である。

腸管組織の損傷、過剰な炎症反応、および免疫応答の機能不全は、腸の微小生態学的障害を引き起こしうる。しかしながら、いくつかの介入（例えば、プロバイオティクス、有益な代謝物、および有害な細菌を排除すること）は、これらの悪影響に対する抵抗力を提供することができる。

腸-肺軸」とは、人体のこれら2つの粘膜部分間のクロストークを指し、血液やリンパの循環を介して行われる可能性がある。

黄色の矢印は 「バリア機能障害の増加 」表している。

赤い矢印は 「SARS-CoV-2感染の副作用 」を表している。

B）プロバイオティクスと有益な代謝物（例えば、短鎖脂肪酸；SCFAs）を肺の感染症や損傷に対して使用するための可能性のあるモデル。

プロバイオティクスやSCFAsなどの代謝物は、M細胞に取り込まれ、樹状細胞を介して抗原としてT細胞に提示され、T/B細胞の増殖と活性化につながる。免疫メディエーターに導かれて、免疫細胞は肺の感染部位に局在化し、抗ウイルス免疫を高め、肺を保護する。

腸内自然リンパ球細胞（ILC2およびILC3）は、リンパおよび血液循環を介して抗ウイルス免疫を増強するために肺に移行することができる（紫色の矢印）。

表面IgAは、腸管関連リンパ組織から肺粘膜表面に産生・輸送され、ウイルスの付着を防ぎ、粘膜バリアを強固にすることができる。

腸内フローラによって産生されたSCFAは、血液を介して肺に輸送され、抗炎症の役割を果たし、肺粘膜バリアを強化することができる（緑色の矢印）。

SCFAsはまた、骨髄に輸送され、その造血機能を強化し、樹状細胞や他の免疫細胞の増殖と活性化をさらに促進することができる。
これらの現象は全体として、宿主の抗ウイルス免疫力を高めることができる（赤矢印）。

腸内フローラが宿主の免疫・炎症反応を制御するメカニズムの可能性

腸内フローラは、自然免疫系および適応免疫系の発達と機能を大幅に調節し、免疫細胞のプロおよび抗炎症反応を調整し、免疫の恒常性を維持することで、宿主の様々な疾患に対する感受性に影響を与えると考えられている。

病原性SARS-CoV-2感染症の場合、健康な腸内フローラは、肺や重要な臓器システムに有害となる過剰な炎症反応を防ぐために、最適な免疫システムを維持するために不可欠であると考えられる。
腸内細菌叢は、微生物代謝物と粘膜免疫系を介して、腸-肺軸に沿って宿主の免疫応答と炎症応答を制御している可能性がある（図1B）。

微生物代謝物

多くの微生物代謝物において、酪酸、酢酸、およびプロピオン酸を含むSCFAsは、腸内細菌叢の最も重要な代謝物である。
それらは、全身および肺の免疫応答および炎症応答の調節において極めて重要である。

SCFAsの最も直接的な機能は、腸内pHを低下させ、ムチン産生を増加させることであり、これは病原性微生物の増殖および付着を減少させ、上皮の完全性を改善し、宿主の全身免疫をさらに強化する。SCFAsは、主にヒストン脱アセチル化酵素。

より具体的には、SCFAsは、HDACの阻害を介して、T調節（Treg）細胞、Tヘルパー（Th）1細胞、およびTh17エフェクター細胞の数および機能を増加させ、したがって、腸-肺軸に沿った気道疾患における過剰な炎症および免疫応答を損なうことができる。

多くの研究は、GPCR、特にGPR43、GPR41、およびGPR109Aが、代謝、炎症、および免疫の調節において重要な役割を果たすことを示している。
SCFAsはまた、Ly6c。ブチレートは、GPR109A活性化を介してTreg細胞およびIL-10/18産生T細胞の分化を誘導することが報告されている。

最近の研究では、SCFAsが骨髄、腸、および気道の間のリンクを表すことが示されている。これらの分子は肺では非常に少量で検出されており、肺のマイクロバイオームがそれらを大量に生産せず、循環するSCFAが肺組織に蓄積しないことを示している。

したがって、SCFAsは呼吸器管では無視できるほどの役割を果たしている可能性がある。
しかしながら、代謝された腸管SCFAsは、末梢血循環および骨髄に入り、免疫細胞の発生に影響を与え、その結果、肺にリクルートされ、肺の恒常性および免疫を促進し得る。

SCFAsはまた、骨髄におけるマクロファージおよび樹状細胞（DC）の前駆細胞の生成を促進することができる；食細胞性DCは、肺に入る細胞の大部分を構成し、したがって、T細胞サブセットの機能を高め、アレルギー性気道炎症および呼吸器感染に対する保護機構を誘発する。

SCFAに加えて、共生腸内フローラの多くの代謝産物が宿主免疫に関連することが報告されている。トリプトファンは、アリール炭化水素受容体のリガンドを産生するために乳酸菌によってエネルギー源として使用され得る；この受容体は、腸管リンパ球小胞の器官形成だけでなく、上皮バリアおよび上皮内リンパ球の恒常性維持にも不可欠である。

レチノイン酸は、B細胞によるIgA産生およびトランスフォーミング成長因子βを介したTreg細胞の発達を促進するため、腸管免疫恒常性の維持に重要な役割を果たしている。

ナイアシンは、GPR109Aシグナル伝達を介して大腸マクロファージおよびDCの抗炎症性を促進し、Treg細胞およびIL-10産生T細胞の誘導を可能にすることが報告されている。

LPSは、粘膜免疫応答を増強し、呼吸器インフルエンザAウイルスによる感染に対する改善された抵抗性を提供することができる。

腸内細菌によって産生される乳酸およびピルビン酸は、GPR31シグナル伝達を介してCX3CR1+を発現する小腸単核球の樹状突起の突出を誘導することにより、免疫応答を増強することができる. Clostridium orbiscindensによって産生されるデサミノチロシンは、I型インターフェロン（IFN-1）を介してインフルエンザウイルスに対する保護を提供することが報告されている。

一般的な粘膜免疫系

共通粘膜免疫系（MIS）は、全身免疫の重要な部分であり、感染症に対する最初の防御ラインを形成している。主に粘膜関連リンパ系組織、例えば腸関連リンパ系組織（GALT）や気管支関連リンパ系組織で構成されている。

GALTは、パイエルパッチ（PP）、腸間膜リンパ節（MLN）、および多数のリンパ球が散在する前頭葉扁桃（LP）と腸管上皮から構成される。
また、腸管上皮にはマイクロフォールド。

M細胞は、腸粘膜から抗原を取り込み、DCを介してT細胞に提示し、T細胞サブセットの増殖および活性化をもたらす（Cesta, 2006; Qi et al. さらに、GALTには表面IgA（sIgA）が豊富に存在する。病原性細菌がsIgAと接触すると、病原性細菌は排除されるのに対し、非病原性細菌や有益な細菌は邪魔されずに粘膜表面に留まる。

興味深いことに、これらの免疫細胞および免疫因子は、GALTから血液およびリンパ管を介して気管支関連リンパ組織に移行することができ、呼吸器感染症への抵抗性を提供し、増強する。マウスモデルでは、IL-25を注射した肺で活性化された腸管第2群自然リンパ球細胞（ILC2s）が発見され、肺炎を起こした肺では腸管ILC3sが報告されており、感染症に抵抗する身体を助けることができた。

また、健康な腸内フローラは、呼吸器系インフルエンザウイルス感染後のToll様受容体7（パターン認識受容体の一種）のシグナル伝達を調節する上でも重要な役割を果たしており、マウスの抗生物質治療によるMIS損傷を緩和することが明らかになっている。

全体として、腸内フローラが宿主の免疫応答および炎症応答を調節する可能性のあるメカニズムを理解することは、腸内フローラを標的とすることによるCOVID-19の予防および治療のための別の予備的な理論的基礎を提供する可能性がある。COVID-19患者の免疫を調節する上で腸内微生物が果たす役割をさらに研究するために、さらなる試験を開始する必要がある。

腸内フローラが介在する抗ウイルス免疫の強化

腸内マイクロエコロジーを改善すること（例えば、プロバイオティクスや有益な代謝物を摂取することによって）（表1）は、最適な免疫システムを維持し、過剰な炎症反応の配列を予防しながら、二次的な細菌感染を予防する可能性がある。高繊維食は、腸内および血液中のSCFAのレベルを上昇させることができるFirmicutesおよびBacteroidetesの割合を変化させ、呼吸器性合胞体ウイルス感染による肺障害を減少させることが報告されている。

マウスモデルでは、飲料水に酢酸を補給しても同様の効果が認められた。ラクトバチルス属のプロバイオティクス細菌は、炎症シグナルを増加させることによってマウスの呼吸器免疫応答を刺激し、それによって呼吸器感染症に対する宿主の防御を強化することが示された。

ラクトバチルス・カセイは、肺胞マクロファージの貪食活性と殺傷活性を高め、IgA、IFN-γ、およびTNF-αの発現を増加させ、インフルエンザウイルスとの戦いにおいて宿主を支援した。興味深いことに、ビフィドバクテリウム、ラクトバチルス・パラカセイ、およびラクトバチルス・ラムノサスもまた、ワクチン反応を増強することにより、呼吸器感染症を予防する効果を示した。

最近の研究では、伝統的な漢方薬がCOVID-19を有する患者の回復に有益な効果をもたらす可能性があることが示されており、これは、おそらく、免疫を改善するために腸の微小生態学的バランスを強化することによってである。

注目すべきことに、発表前の研究（査読なし）では、ビタミンD欠乏症患者の間で重度のCOVID-19を発症するリスクが、ビタミンDレベルが正常な患者よりも有意に高いことが示唆された；さらに、ビタミンDは、COVID-19患者によって示されるサイトカインストームを抑制することによって、COVID-19の重症度を低下させる可能性がある。しかしながら、この違いが腸内フローラによって媒介されるかどうかは、さらなる研究が必要である。

それにもかかわらず、我々が既に知っていることは、ビタミンAおよびDが、ILC3sおよびT細胞の正常な機能を維持することにより、腸管バリア機能および粘膜免疫応答を増強することができるということである。全体として、プロバイオティクスおよび腸内フローラの食事介在性調節が免疫に影響を与え得ることは明らかである。COVID-19患者への個別化されたプロバイオティクスおよび食事療法の投与は、回復を加速させ、予後を改善するために考慮される可能性がある。

表1

肺感染症治療のための各種プロバイオティクスおよび製品の投与による免疫・炎症反応の変化

• 種または製品 主な生理作用
• 微生物代謝物
• SCFAs 粘膜バリアの維持
• 抗ウイルス免疫反応の増強
• 抗炎症作用
• レチノイン酸 IgA値の上昇
• Treg細胞の発生
• ナイアシン 抗炎症作用
• マクロファージやDCの活性が高まる
• Treg細胞とIL-10産生T細胞の発生
• DAT IFN-1の増加
• プロバイオティクス
• 乳酸菌 アシドフィルス 炎症シグナルの増強
• 抗ウイルス免疫反応の増強
• Lactobacillus rhamnosus 抗ウイルス免疫反応の増強
• ワクチンの免疫力強化
• Lactobacillus casei 肺胞マクロファージの貪食活性と殺傷活性の向上
• IgA、IFN-γ、およびTNF-αレベルの上昇
• ビフィズス菌 ワクチンの免疫効果を高める
• その他
• ビタミンA・D 腸管バリア機能と粘膜免疫反応の強化
• ILC3とT細胞の正常な機能維持
• 高繊維質の食事 SCFAのレベルの増加
• SCFAs、短鎖脂肪酸；Treg細胞、T調節細胞；ILC3s、第3群自然リンパ系細胞；DCs、樹状細胞。

結論と展望

COVID-19パンデミックは世界的に大きな社会的・経済的負担をもたらしており、この病気に関する研究は残念ながら、まだ非常に予備的な段階にある。本レビューでは、腸内細菌叢が宿主の局所消化管反応と全身免疫反応の両方においてSARS-CoV-2の効果を部分的に媒介している可能性があり、COVID-19の予防と治療の標的となる可能性があるという新たな示唆を与えている。

これは、腸内マイクロバイオータが、重度のCOVID-19を有する個体の異常な炎症状態を決定する血液プロテオミクスバイオマーカーを予測する上で重要な役割を果たしていることを示唆する新たなデータと一致している。さらに、高齢者が有益な微生物（例えば、ビフィズス菌）が敗北する多様性の低い腸内フローラを有するという事実を考慮すると、これは、高齢者がSARS-CoV-2およびより重度のCOVID-19に罹患しやすいという観察と一致している。

腸内細菌叢の構造および機能は、異なるグループの人々のSARS-CoV-2に対する多様な感受性の背後にある潜在的な生物学的メカニズムである可能性がある。しかし、SARS-CoV-2感染が、年齢、民族、地理的な場所が異なる患者の間で腸内微生物群集に影響を与える具体的なメカニズムについては、まだ明らかにされていない。

消化器内科および腸内微生物叢を考慮したSARS-CoV-2感染症の予防および治療戦略は、大きな注目を集めている。2020年2月、中国の国家衛生委員会および国家漢方管理局は、重度のCOVID-19患者におけるプロバイオティクスの使用を提案し、良好な効果が示されている。

既存の間接的な証拠によって示されるように、腸内フローラ組成物およびその代謝物の改善を通じてCOVID-19を予防および治療するための潜在的な戦略がある。これは、免疫機能のバランスを整え、「サイトカインストーム 「を抑制するために、プロバイオティクス、個別化された食事、および伝統的な漢方薬を使用して実行することができる。

腸内ACE2発現をダウンレギュレートすることができるいくつかの特定の腸内微生物もまた、SARS-CoV-2と戦うための潜在的なターゲットとして検討されている。これらの洞察は、SARS-CoV-2およびCOVID-19の理解に新たな次元を加えることになり、また、患者のためのより合理的で個別化された治療計画を設計するのに役立ち、これは医療資源を割り当てる上で大きな意味を持つであろう。

COVID-19でプロバイオティクスを使用する根拠は間接的なエビデンスに基づくものであることは注目に値する。異なる種類のプロバイオティクスおよび／または異なる用量のプロバイオティクスは、通常、宿主に対して異なる生物学的効果を有する。具体的なメカニズムをさらに理解し、COVID-19の予防および治療におけるプロバイオティクスおよび代謝産物を含む個別化された機能性食品の利点を解明するためには、より多くの臨床試験およびエビデンスに基づいた医学的データが必要である。