グリシン / Examine.com

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アミノ酸
Glycine

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グリシンはアミノ酸の一種で、神経伝達物質である。脳内で刺激的な役割と抑うつ的な役割の両方を果たすことができる。サプリメントは睡眠の質を向上させる。

グリシンに関するエビデンスに基づく分析では、151の科学論文を紹介している。

最終更新日 2021年4月15日

1背景情報

1.1歴史

グリシン(Glyと略す)は、1820年にフランスの化学者Henri Braconnotがゼラチンの酸加水分解により発見した条件付必須アミノ酸である[1]。 グリシンは自然界で最も単純なアミノ酸であり、側鎖に水素原子が1個存在する。グリシンはブドウ糖と同じくらい甘いことがわかっていたので、ギリシャ語で甘いという意味のglykysに由来している。

1.2原料

グリシンはコラーゲンの主要なアミノ酸であり、トリペプチド(グリシン-プロリン-Yとグリシン-X-ヒドロキシプロリン、XとYは任意のアミノ酸)の繰り返しの形でコラーゲンのアミノ酸の3分の1を占めている[2][3]。 したがって、グリシンを摂取するには、コラーゲンを含むタンパク質が最適である。しかし、どのようなタンパク源であっても、グリシンの量は様々である。米国農務省の食品成分データベースによると、ほとんどの肉類や魚介類のグリシン含有量は、調理済み食品100gあたり1〜2g、卵は全卵100gあたり0.4g、牛乳は100gあたり0.08gとなっている。

グリシンは体内でも合成される。主な経路はグリシンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ(GHMT)を介したセリンからの合成であり、1日あたり約2.5gのグリシンが生成される[4]。 グリシンはまた、より少量(1日あたり約0.5g)ではあるが、コリン(サルコシンを介して)スレオニンの分解、カルニチンの合成、グリオキシル酸のトランスアミノ化などからも合成される[4]。

1.3物性

グリシンは、無色、無臭、甘味のある結晶性固体で、分子量は75.067g/molである[5]。5]他のアミノ酸と同様に、グリシンは中心の炭素に1つのアミノ基、1つのカルボン酸基、1つの側鎖を持ち、それぞれのアミノ酸をユニークにしている。グリシンの場合、この側鎖は1個の水素原子であり、これがグリシンが自然界で最も単純で小さなアミノ酸である理由である。グリシンは非極性の中性アミノ酸であり、電荷を持たず、水とは相互作用しない。

1.4生物学的活性

グリシンは、生体内で構造的・調節的に多くの重要な役割を果たしている。アミノ酸の一種であるグリシンは、タンパク質の合成、特にコラーゲンの合成に必須の役割を果たしている。コラーゲンの安定性を保つためには、グリシン分子が3番目のアミノ酸ごとに存在しなければならず、グリシンが置換する突然変異は、脆性骨疾患と総称される様々な結合組織疾患を引き起こす[6]。また、グリシンは、酵素の構造と機能に特別な役割を果たしており、酵素の活性部位に柔軟性を与えることで、基質と結合するために必要に応じてそのコンフォメーションを変化させることができる[7][8]。

グリシンは、ポルフィリンやヘム[9]、クレアチン(グリシン+アルギニン+メチオニン)[10]、グルタチオン(グリシン+システイン+グルタミン酸)[11]、プリンなど、いくつかの生物学的に重要な化合物を合成するための前駆体である[12]。 さらに、グリシンは胆汁系に排泄される前に、タウリンとともに胆汁酸と結合し、脂質の消化・吸収に中心的な役割を果たしている[13]。

最後に、グリシンは体全体で重要なシグナル伝達分子である。グリシンは、脳や脊髄において抑制性と興奮性の両方の神経伝達物質として作用し、反射の調整、感覚信号の処理、痛みの感覚などに関与している[14]。 抑制性の機能は、グリシンがグリシン特異的受容体に結合することによる直接的な効果によるものである[15]のに対し、興奮性の機能は、グルタミン酸とN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体によって媒介される。 [16][17]神経系以外では、グリシンは白血球やマクロファージの細胞膜のクロライドチャネルに結合し、カルシウムの流入を抑制することで、免疫調節や炎症に関与している[18]。

グリシンは、タンパク質の合成、特にコラーゲンの合成、ヘム、クレアチン、グルタチオン、プリン体の生合成に必要なアミノ酸である。また、グリシンは、抑制性および興奮性の神経伝達物質としての機能、免疫系のシグナル分子としての機能、一部の酵素の正常な機能に必要な機能、脂質の消化・吸収における役割を果たしている。

1.5欠乏症

グリシンは、人間が代謝に必要な量のグリシンを合成することができないため、条件付き必須アミノ酸である。 平均的な成人ヒト(体重70kg、30〜50歳、座り仕事)は、コラーゲン(12g/日)非コラーゲン性タンパク質(1g/日)およびポルフィリン(240mg/日)プリン(206mg/日)クレアチン(420mg/日)グルタチオン(567mg/日)胆汁酸塩(60mg/日)などの重要な化合物を合成するために、1日あたり約15gのグリシンを必要とする[4]。 しかし,グリシンの合成量は1日あたり約2.5グラムに制限されており,人間が1日の代謝要求を満たすためには約12グラムの食事性グリシンが必要であることが示唆されている[4]。

この問題は,主にGHMTが触媒する反応の化学量論に起因する。この反応では,グリシンとテトラヒドロフォレート(THF)の代謝需要の違いにかかわらず,グリシンとTHFが等モルで生成される必要がある[19]。

L-セリン+THF↔5,10メチレン-THF+グリシン+H2O

5,10メチレン-THFに関しては、グリシンがグリシン開裂系(CVS)を介してその生成に転用できるため、合成に制約はない[20]。 しかし、この反応は熱力学的に不可逆であり、5,10メチレン-THFはしたがってグリシンを生成することはできない。むしろ、5,10メチレン-THFは、まず5-メチルTHFに変換され、そのメチル基を供与してTHFを再生し、GHMTを介してグリシンを生成する必要がある。したがって、GHMTによるグリシンの生成は、体内のメチル化反応の速度に依存することになる[19]。

また、グリシンの重要性を示す証拠として、窒素バランスの研究が挙げられる。健康な若い男性を対象とした対照給餌試験では、総タンパク質摂取量を1.5g/kg(グリシン3.8g)から0.6g/kg(グリシン1.5g)に減らしても、デノボ・グリシン合成率には影響しなかったが、これらの量のタンパク質を必須アミノ酸のみで供給すると、デノボ・グリシン合成が大幅に減少したことが報告されている(1.5g/kgで37%,0.6g/kgで66%)。 21] 同じ研究室による以前の研究では、総タンパク質摂取量を1.5g/kg(グリシン3.8g)から0.4g/kg(グリシン1.0g)に減らすと、若年男性では約40%、高齢男性では約33%のデノボ・グリシン合成量の有意な減少が見られたと報告されている[22]。 これらの研究は、特に総タンパク質摂取量が少ない場合には、食事のアミノ酸組成がグリシン代謝に影響を与えることを示唆している。もしグリシンが本当に必須でないのであれば、体内での合成は食事の量に依存しないはずである。

人間のグリシン合成量と必要量の不均衡は、進化の観点から説明されている[23]。コラーゲンは動物界で最も豊富なタンパク質であり、体の大きさに比べて必要量の少ない小動物が最初に登場した。そのため、グリシンの合成は生命にとって満足のいくものだった。しかし、大型動物は新しい代謝経路を進化させた形跡がほとんどないため、コラーゲンの必要量が大幅に増加したにもかかわらず、それに適していない制御システムを受け継いだ。

この進化論的説明では、グリシン生合成の制約は、どんな大型動物にも当てはまることになる。特に、変形性関節症は、野生でも飼育下でも、現代の様々な哺乳類で記録されている[24]。 ゾウ[25]やサイ[26]、チンパンジー、ゴリラ、ボノボなどの類人猿[27]、ネアンデルタール人などで、骨格や関節の疾患が見つかっている。 また、家畜の成長、コラーゲンの生成、骨格筋の発達、窒素の保持、ムチンの生成、免疫機能、抗酸化力などを高めるために、家畜の飼料にグリシンが添加されている[29]。

グリシンがコラーゲン生成に不可欠な役割を果たしていることを考えると、加齢に伴って動物や人間に骨格や関節の疾患が現れるのは、ブルース・エイムズのトリアージ理論の一例である可能性がある[30]。 進化の観点からは、グリシンの制約は生存や繁殖に影響しないため、排除しようとする選択圧は低いと考えられる。しかし、慢性的なグリシンの欠乏は、コラーゲンのターンオーバーや非本質的な代謝プロセスのダウンレギュレーションにより、生活の質に影響を及ぼす可能性がある。

1日10gの食事性グリシンを摂取すると、現在のグリシン濃度と比較して、II型コラーゲン合成率の200%増加に関連するレベルまで血清濃度を高めることができる[31]。

ヒトにおける証拠は、グリシンの不足がグルタチオンの状態にも影響を与えることを示唆している。グルタチオンは、グルタミン酸、システイン、グリシンというアミノ酸から作られる。グルタミン酸とシステインが結合してγ-グルタミルシステインとなり、さらにグリシンと結合してグルタチオンとなる。また、安息香酸を用いて体内のグリシンを枯渇させた場合[33]や、健康な成人にグリシンを含まない食事を与えた場合にも、尿中の5-オキソプロリン濃度の上昇が確認されている[34]。 [34] 一方、グリシンを補給すると、尿中の5-オキソプロリン濃度が低下し、グルタチオンの状態が上昇することが示されている[35] 。これらの研究を総合すると、グルタチオンの生成と利用はグリシンの状態に敏感であり、グリシンの利用が制限されている状況下では最適ではない可能性があることを示している。したがって、慢性的なグリシン不足は、身体の酸化ストレスへの曝露に長期的な影響を及ぼす可能性がある[36]。

重要なことは、グリシンが不足している場合、グリシンが関与するどの代謝プロセスが優先されるのかが不明であることである。したがって、尿中に5-オキソプロリンが存在しないことは、それ自体がグリシンの状態が十分であることを示すものではなく、グリシンの状態がグルタチオンの生成をサポートするのに十分でないことを示すものである。コラーゲン合成などの他の代謝経路に影響を及ぼすグリシン不足が依然として存在する場合、5-オキソプロリンレベルが正常であると考えられる可能性がある。

それにもかかわらず、尿中の5-オキソプロリン濃度は、グルタチオン合成をサポートするのに十分なグリシンを摂取していない集団を特定する方法として役立つ[37]。 [38] 早産児は満期産児に比べて尿中の5-オキソプロリン濃度が高く[39]、窒素バランスの研究では、早産児の除脂肪組織の成長率を十分に確保するためにはグリシンの補給が必要であることが示唆されている[40]。

グリシンはヒトにとって条件付きの必須アミノ酸である。食事での必要量は1日あたり約12gと推定されている。グリシンの不足は生命を脅かすものではないが、慢性的な不足はコラーゲンのターンオーバーやグルタチオンの状態に悪影響を及ぼす可能性があり、その結果、酸化ストレスのレベルが上がり、骨格や関節の病気にかかるリスクが高まると考えられている。

2.安全性

2.1毒性

ラットにおいて、ヒト換算量(HED)[41]の0.5g/kgのグリシンを2週間毎日補給したところ、海馬と小脳のグリア細胞の形態に病的な変化は見られなかった[42]。 また、追跡調査では,0.8g/kg(HED)のグリシンを毎日補給しても脳の形態に病的な変化は見られなかったと報告されている。 しかし、大脳皮質と海馬でクラスBのN型カルシウムチャネルの発現が減少した[43]。 著者らは、これはグリシンの利用可能性の増加に対する正常な生理的適応であると推測している。

臨床試験では,0.5g/kg体重を8週間[44],0.8g/kgを6週間という用量で安全に使用されている[45][46][47]。 ある症例報告では,0.8g/kgを5年間補給した場合の安全性が報告されている[48]。

0.8g/kg体重(80kgの成人で1日64g)までのグリシン補給では、毒性は観察されていない。

2.2副作用および有害事象

肥満の成人10人が3回の食事のたびに5gのグリシンを補給した研究では、グリシンの補給は大きな副作用もなく良好な忍容性を示した[49]。

それ以前の研究では、寝る前の空腹時に1日9gのグリシンを投与した12人の健康な成人において、軽度の腹痛や軟便などの軽度の消化器症状が報告された。また、9gのグリシンを3回の食事ごとに摂取しても、日中の眠気は生じなかった[50]。

グリシンは忍容性が高く、食事と一緒に摂取しても昼間の眠気を起こさないが、空腹時に9gを摂取すると軽い腹部不快感を起こすことが指摘されている。

3薬物動態学

3.1送達

グリシンは遊離アミノ酸またはペプチドの構成成分として小腸全体に吸収されるが、最も吸収されるのは十二指腸と空腸上部である[51]。 遊離アミノ酸としてのグリシンは2つの輸送系を介して吸収されるが、1つの輸送系はすべての中性アミノ酸が使用するものである[52]。 もう1つの輸送系はプロリン、アラニン、サルコシンも輸送するイミノ酸キャリアー(誤字ではない)である[53][54]。

グリシンは、他の1つのアミノ酸(ジペプチド)または2つの他のアミノ酸(トリペプチド)と結合したペプチドの形で吸収されることもある。ペプチドの吸収は、遊離アミノ酸とは異なる輸送システムに依存し、より迅速に吸収される[55][56][57]。 グリシル-L-プロリンのようにペプチドがそのまま循環するものもあるが[57]、ほとんどのペプチドは循環に放出される前に腸細胞内の酵素によってアミノ酸に分解される[51][58]。

健康な成人が遊離のグリシンを摂取した場合、血漿中のグリシン濃度は約45-60分でピークに達し、3-4時間後には空腹時のレベルに戻る[59][60] ペプチドの形でグリシン(ジグリシンまたはトリグリシン)を摂取した場合、血清中のグリシンのピークはより大きく(空腹時のレベルより9-12倍対7倍の増加)より急速に(30-45分対45-60分)なる。 59] II型糖尿病の成人では、健康な成人に比べてグリシンの吸収がわずかに低下する[61] 全身性細菌感染症の成人では、グリシンの吸収が有意に増加するが[62] 、ジグリシンの吸収には影響がない[63] 。

ブドウ糖と一緒にグリシンを摂取すると、2時間後のピークグリシン濃度および総血清グリシン濃度がわずかに低下する[60]。 ブドウ糖およびガラクトースはともにグリシン[64][65]の吸収を阻害することが示されており、さらにジグリシンの吸収を阻害することも示されている[66]。 この相互作用は、ブラシボーダー膜における糖とアミノ酸の間のアロステリックな相互作用によるものと考えられる[67]。 この観察結果が人間の栄養学において実用的な価値を持つかどうかは不明であるが、タンパク質摂取量が限界に達している高炭水化物食の生活をしている人々にとっては重要であることが示唆されている[68]。

血清中のグリシン濃度は摂取後30〜60分でピークに達するが、グリシンをペプチドとして摂取した場合の方が、遊離アミノ酸として摂取した場合よりも、より大きく迅速なピークとなる。全身感染症の人では吸収が促進され、II型糖尿病の人では吸収が低下する。ブドウ糖はグリシンの吸収を阻害するが、実用上の重要性は低いと考えられる。

3.2代謝

グリシンの異化は、ミトコンドリアのグリシン切断酵素系(GCS)による脱炭酸と脱アミノ化、およびセリンヒドロキシメチルトランスラーゼ(SHMT)によるセリンへの変換という2つの主要経路で行われる[1]。 これらの経路がグリシン代謝において優位であることは,同位体トレーサーを用いた研究で明らかになっており,摂取したグリシンの約54%がセリン,20%が尿素,15%がグルタミンおよびグルタミン酸アミノ窒素,7%がアラニン,3-8%が枝鎖アミノ酸(BCAA)であるプロリン,オルニチン,メチオニンになると報告されている[69]。

この2つの経路は互いに複雑に関連している。GCSは,テトラヒドロ葉酸(THF)とグリシンを用いて,5,10-メチレン-THFとアンモニアを生成する。SHMTは、5,10-メチレン-THFとグリシンを用いて、THFとセリンを生成する[1]。

グリシンの異化におけるGCSの重要性は、ヒトにおけるGCSの欠損によって明らかに示されており、その結果、血清グリシン濃度が極めて高くなり、グリシン脳症(非ケトーシス性高グリシン血症とも呼ばれる)と呼ばれる関連する神経障害が生じる[70][71]。グリシン切断系が触媒する反応は試験管内試験では可逆的であるが、ヒト複合体の活性が欠損すると高グリシン血症になることから、生体内での反応はグリシン分解の方向に主に進むことが示唆される。

また、少量のグリシンは、ポルフィリン、プリン、クレアチン、グルタチオン、胆汁酸塩の合成など、さまざまな経路で使用される[4]。 グリシンは、タンパク質の合成においても中心的な役割を果たしており、特にコラーゲンでは、タンパク質の一次構造の3番目のアミノ酸に相当する[3]。

グリシンは、グリシン切断酵素系によって分解され、セリンに変換されたり、タンパク質、ポルフィリン、プリン、クレアチン、グルタチオン、胆汁酸塩などの生合成に利用される。

4神経科学

4.1動態

グリシンはグリシントランスポーター-1(GlyT1)を介して細胞内に取り込まれるが、このトランスポーターはグリシンとセリンのシナプス濃度を決定する役割を持っているようで[74][75]、その阻害は(グリシンのシナプス濃度を上昇させることで)NDMAのシグナル伝達を増強する[76]、さらにGlyT2として知られる第二のトランスポーターによって取り込まれる可能性がある。 [75] アラニン-セリン-システイントランスポーター-1(AscT1)もまた、グリア細胞への取り込みを調節することで、グリシンとセリンのシナプス濃度の調節に役割を果たしているかもしれない[77][78]。

グリシンを細胞内に取り込むトランスポーターはいくつかあり、それらはシナプスのグリシンのレベルを制御する役割を持っているようだ

4.2グリシンの神経伝達

グリシン自体は(GABAやアグマチンに似た)独自のシグナリングシステムを持つ神経伝達物質である[79]。このシステムは抑制性でGABA作動性システムと一緒に働くが、聴覚脳幹[80][81]や舌下核[82]ではグリシンの抑制性を好む方向に発達的にシフトしているようであり、グリシン神経伝達は視床[83]や小脳[84]、海馬でも関連性があることが示されている。 [85][86]このシステムとその受容体は、研究用医薬品であるストリキニーネ[87]によって遮断され、グリシンがその受容体を活性化すると、結果として塩化物(Cl-)イオンの流入が起こり、二次的に活動電位を困難にする抑制効果が生じる[88][75]。

4.3グルタミン酸系神経伝達

NMDA受容体(グルタミン酸受容体のサブセット)は、2つのグリシン結合ユニット(GluN1サブユニット)とグルタミン酸結合ユニット(GluN2)からなる4量体の傾向があり[89][90][91][92]、GluN1サブユニットには8つのスプライス・変異体が存在することから、グリシンはグルタミン作動性神経伝達に関与している。 93] GluN1受容体では,シグナル伝達を誘導するためにグリシン(D-セリンも使用可能)とグルタミン酸の両方が必要であり、このため,これらのグルタミン酸受容体は「グリシン依存性」、グリシンは「コアゴニスト」として知られている[94][95]。

100μM以上(30μMでは効果がない)ではNDMAのシグナル伝達が増強されるようであり、1,000μMまでは濃度依存的に増加するようである[96]。これはグリシンの結合部位が効率的な緩衝システムにより不飽和になっていることによると考えられている[97][98]。

4.4記憶と学習

海馬には、神経細胞の興奮を抑制する作用を持つ機能的なグリシン受容体(グリシン系)が発現しているようで[99][100]、その多くはシナプス外に位置しているが[101]、シナプシンと共局している。 [102] 海馬細胞はニューロンの活性化に伴ってグリシンを放出することもでき[103][104][86]、グリシンはグルタミン酸と一緒にこれらのニューロンのシナプス前に貯蔵されているようである[85]。

グリシンは海馬を介したシグナル伝達に関与しており、ここではグリシン系とグルタミン系の両方が関与している可能性があると考えられている。

4.5生体エネルギー

ラットにグリシンを脳室内注射すると、NDMA受容体を介して作用し、酸化的変化[105]を引き起こし、クエン酸合成酵素やNa+/K+ ATP合成酵素などの様々な酵素に悪影響を与えるとともに、複数の複合体で電子輸送鎖を障害することにより、生体エネルギー機能障害[105][106]を誘発することができる。[105][106]同様の観察はD-セリン[107]やイソ吉草酸[108]を注射した場合にも見られ、グルタミン受容体拮抗薬[105]や抗酸化剤[105]、クレアチンなどによって保護される[108]。

4.6統合失調症

安定した抗精神病薬治療を受けている統合失調症患者を対象に、1日800mg/kgのグリシンを6週間摂取させたところ、陰性症状が23+/-8%減少し、認知症状や陽性症状には少ないながらも治療効果があったと報告されている[109]。

4.7強迫性障害

強迫性障害と身体醜形障害を併発している人が、統合失調症の臨床試験で使用されている用量である800mg/kgグリシンを1日1回摂取したところ、5年間で症状が大幅に軽減されたという事例がある[110]。

4.8睡眠と鎮静

睡眠の1時間前に3gのグリシンを女性被験者に投与し たところ、プラセボに比べて朝の疲労感が軽減され、自己申告による睡眠の質が改善されたようである[111]。 その後、睡眠に不満を申告している健常者に3gのグリシンを投与し、睡眠ポリグラフによる脳波検査を行ったと ころ、グリシンは睡眠潜時の短縮や徐波睡眠に到達する時間の短縮など、主観的な睡眠の質を改善したことが報告さ れた(レム睡眠や全体的な睡眠構造に影響はない)。 後者の研究では、自己申告した睡眠の改善と関連して、日中の認知能力の向上も確認された[112]。また、睡眠の1時間前にグリシン3gを摂取した場合(軽度の睡眠障害がある人)翌日の疲労を軽減することができたが、3日後には有意ではなくなったが、パフォーマンスタスク(精神運動性の活力)は一貫して向上したことが再現された[113]。

低用量のグリシン補給は、睡眠潜時(眠りにつくまでの時間)の短縮と翌日のパフォーマンスの向上に関連して、熟睡したという主観的な感覚を改善するように見えるが、主観的な感覚は1日程度しか持続しないのに対し、パフォーマンスの効果は持続する。

5心血管の健康

5.1心臓の機能

心筋細胞はグリシン依存性のクロライドチャネルを発現しており、グリシン(500mg/kg腹腔内)の投与は、ラットに心筋虚血再灌流傷害を与えた際の梗塞サイズを21%有意に減少させることが示された。この効果は、コントロールと比較して、グリシン前処理動物における心室駆出率および分画短縮の増加と関連していた[114]。

5.2体液性

グリシンは試験管内試験(1-10 mM)で用量依存的に血小板凝集を抑制し、グリシンを2.5-5%含む飼料を与えたラットでは出血時間を2倍にすることが指摘されている[115]。

5.3心血管疾患リスク

ノルウェーの成人4109人のコホートを7.4年間追跡調査した結果、血漿中のグリシン濃度は心臓発作のリスクを11%減少させることと有意に関連していた[116]。 グリシンと心臓発作の逆相関は、血清アポB、LDLコレステロール、またはアポA-1レベルがコホート平均を上回る患者でより強かった。

グリシンは、グリシンN-メチル化酵素(GNMT)を介してサルコシンにメチル化される。GNMTは、主に肝臓と腎臓に存在するが[117]、大動脈内皮細胞にも存在する[118]。GNMTを遺伝的に欠失させたマウスでは、動脈硬化病変、脂質異常症、炎症の発生を悪化させ、逆コレステロール輸送を阻害し、酸化LDL粒子と泡沫細胞の蓄積を増加させることが報告されている[118]。

6糖代謝

6.1インスリン感受性

いくつかの研究で、主に欧米の糖尿病ではない成人を対象に、血清グリシン濃度の高さとインスリン感受性の高さとの間に有意な関連があることが報告されている。インスリン感受性は、高インスリン血症-高血糖クランプ[119][120]、HOMA指数[121][122][123]、経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)[124]、インスリン抑制試験などを用いて評価された[125]。

しかし、血清グリシン濃度の変化は、因果関係があるというよりも、インスリン抵抗性の発現による副作用である可能性が高い。ヨーロッパの成人を対象とした2つのメンデルシアン無作為化研究では、インスリン感受性と遺伝的に決定された血清グリシン濃度との間に有意な関連性がないことが報告されている[126][127]。 2つの研究では、ヨーロッパのコホートにおけるCPS1遺伝子のSNP rs715が調査された。一方の研究では,高インスリン血症-血糖クランプとインスリン抑制試験の両方を用いてインスリン感受性を評価しており[126],もう一方の研究ではHOMA-indexを用いてた[127]。

さらに、糖尿病予備軍またはII型糖尿病の肥満成人を対象とした3ヶ月間のインスリン増感剤療法(ピオグリタゾン45mg/日+メトホルミン1g/日2回)では、プラセボと比較して血清グリシン濃度が有意に上昇した[128]。

最後に、メタボリックシンドロームの基準を1つ以上持つ10人の肥満成人(42~58歳)を対象とした修士論文プロジェクトでは、3回の食事ごとに5gのグリシンを4週間(1日15g)摂取しても、HOMA-IRやMatsuda-indexに有意な影響を与えなかったことが報告されている[129]。

血清グリシン濃度の低下はインスリン抵抗性と関連する。しかし、メンデリアンランダム化研究や対照試験では、低グリシンレベルは、インスリン抵抗性の発症に関与するというよりは、インスリン抵抗性によって引き起こされることが示唆されている。

6.2血糖値とインスリン

血清グリシンレベルは、耐糖能正常および障害のある成人における経口ブドウ糖負荷試験後の食後2時間のグルコースレベルの低下と関連している[130]。 さらに、8人の高齢者(60~75歳)を対象とした臨床試験では、100mg/kgグリシン(8g/日)および100mg/kgシステイン(NACとして)を2週間補給した後、空腹時グルコースが有意に低下した(12%;106から94mg/dL)ことが報告されている[131]。

9人の健康な成人を対象とした小規模な研究では、25gのグルコースと無脂肪質量1kg(3.6~5.4g)あたり75mgのグリシンを摂取すると、グルコースのみの場合と比較して、ピークグルコースが15%(105 vs 124 mg/dL)2時間にわたる総グルコース反応が50%有意に減少したことが報告された[60]。 総インスリン反応は条件間で差がなかったが、インスリンのピークは低く、わずかに遅れる傾向があった。グリシンのみを摂取した場合、水と比較して、インスリンレベルが有意に、しかしわずかに増加し、血糖値はわずかに低下した。

同じ研究室による追跡調査では、グリシンを無脂肪質量1kg(5.3-8.7g)あたり130mgのロイシンと組み合わせた場合にも同様の観察結果が得られた[132]。 すなわち、グリシンとロイシンを25gのグルコースと一緒に摂取した場合、グルコース単独の場合と比べて、グルコースのピーク値が11%(111 vs 125 mg/dL)2時間にわたる総グルコース反応が66%減少した。しかし、今回は、ピークインスリンには変化がなく、総インスリン反応が24%と有意に増加した。グリシン+ロイシンを単独で摂取した場合、水と比較して、インスリンレベルは有意に、しかしわずかに増加し、血糖値はわずかに低下した。

食後の血糖値を下げるグリシンの効果は、インスリンの分泌を促進することによるものと考えられる。グリシンはグルカゴン様ペプチド1(GLP-1)の放出を増加させることが報告されており[133]、グルコースを介したインスリン分泌を増強させる。また、グリシンは高血糖クランプの30分前に5グラムを摂取すると、高血糖に対するインスリン反応を有意に増加させることが報告されている[134]。

適度な量のグリシン(3-5g)を食事と一緒に摂取すると、食後のグルコース反応が減少するように見えるが、これはおそらくGLP-1を介したインスリン反応の増強によるものであろう。

6.3グリケーション

II型糖尿病のラットモデルにおいて、グリシンの補給は、HbA1c、血清および眼の水晶体中のAGE(advanced glycation end-product)濃度、白内障の重症度を有意に減少させることが示された[135]。 グリシンは、ヒト水晶体タンパク質の糖化を減少させることが試験管内試験で報告されている[136][137]。

グリシンは、II型糖尿病の動物モデルにおいて、HbA1cと眼球の水晶体の糖化を減少させる。

6.4糖尿病

II型糖尿病患者は、健康な対照者に比べて、尿中グリシン排泄量[138]が有意に多く、血清グリシン濃度[139]が低い。血清グリシン濃度が高いことは、生活習慣因子およびメタボリックシンドローム基準を調整した後でも、II型糖尿病の発症リスクの低下と関連している[140][124]。

コントロールされていない糖尿病の成人12名を対象とした研究では、赤血球のグリシン濃度が健康な対照者に比べて有意に低く(-22%)体重1kgあたり100mgのグリシンを14日間毎日補給することで回復したことが報告されている[141]。ただし、空腹時の血糖値やHbA1cには有意な効果はなかった。血糖値の効果を観察するには、2週間という期間が短すぎたのかもしれない。

一方、II型糖尿病の男女74名を対象とした二重盲検無作為化比較試験では、1食あたり5gのグリシンを3ヶ月間(1日15g)補給した結果、プラセボと比較してHbA1cが有意に低下し(絶対的変化率-1.4%対-0.4%)空腹時血糖値(-23%対-10%)とHOMA-IR(-9%対-2%)もほぼ有意に低下したことが報告されている[142]。

2型糖尿病患者において、1食あたり5g(1日15g)のグリシンを3ヶ月間摂取することで、血糖コントロールに効果があることが報告されている。
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7ホルモンとの相互作用

7.1成長ホルモン

健康な男女において、22.5gのグリシンを単回ボーラスで摂取すると、摂取後180分まで成長ホルモン濃度が有意に上昇することが報告されている[143]。 最大の上昇は、90分後に基礎レベルの3.6倍となり、180分後にも60%の有意な上昇が見られたと報告されている。成長ホルモンの増加は、グリシンを摂取してから5分以内に60%の増加が観察され、急速な立ち上がりを見せた。

8器官系との相互作用

8.1膵臓

グリシンは膵臓のα細胞(グルカゴン調節などの内分泌反応を媒介する細胞[144])にグリシン受容体が発現しており、これらの細胞に作用するとグルカゴンの分泌を促進するようで、閾値は300-400μM、最大刺激量は1.2mMで4倍の分泌に達する[145]。

グリシンは試験管内試験ではインスリン分泌と相互作用しない[145]。

9栄養素と栄養素の相互作用

9.1ミネラル

グリシンは、亜鉛やマグネシウムなどのミネラルと「ジグリシン酸」キレートとして結合することがあり、ミネラルがそのままの形でペプチド輸送体を介して吸収されることを可能にし[146][147]、上部腸でのミネラルの遊離型に比べて吸収が促進される傾向がある[148]。 ペプチド輸送体を介した吸収は、ほとんどのアミノ酸にも及ぶが、ジグリシンは加水分解されずに吸収される傾向があり[149]、効率的な輸送体となる。トリグリシンも同様に吸収されるが、グリシン4分子が加水分解されてジグリシン2分子になる[150]。

さらに、グリシンは最小のアミノ酸であるため、重いアミノ酸と比較してグリシンをキレート剤として使用した場合、サプリメントの全体的な分子量は低くなる[151]。

2つのグリシン分子がジペプチドの形で結合したもの(ジグリシネート)は、ミネラルサプリメントの吸収を高める方法として使用されることがあるが、これはジペプチドに結合した場合にのみ、異なるトランスポーターのセットから吸収されるためである。

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