Genetic Variation, Diet, Inflammation, and the Risk for COVID-19
2021年2月2日
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33530084/
要旨
SARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19は、軽度の倦怠感から命に関わる肺炎、「サイトカインストーム」、多臓器不全に至るまで、様々な症状を特徴としている。COVID-19の発現は、サイトカインストーム、すなわち、サイトカインの強力な放出を誘発するウイルスの複製を促進し、免疫系を変調させて炎症の亢進をもたらす可能性がある。
今日の食生活はオメガ6系脂肪酸が多く、オメガ3系脂肪酸が不足している。オメガ6系脂肪酸が親炎症性・血栓性であるのに対し、オメガ3系脂肪酸は親炎症性・血栓性が低い。さらに、オメガ3脂肪酸は、強力な抗炎症剤である特殊な脂質メディエーター、すなわちレゾルビン、プロテキン、およびマレシンを作る。進化の過程で、1-2/1オメガ-6/オメガ-3の比率でオメガ-6とオメガ-3脂肪酸の間のバランスがあったが、今日ではこの比率は16-20/1オメガ-6/オメガ-3であり、プロ炎症状態につながる。
さらに、FADS1,FADS2,ELOV-2,ELOV-5の遺伝的変異は、長鎖多価不飽和脂肪酸（PUFAs）のより効率的な生合成、例えばリノール酸（LA）からアラキドン酸（ARA)および（α-リノレン酸）（ALA）からエイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）への生合成をもたらし、ARAのレベルの上昇につながる。
米国の食事にはすでにオメガ6脂肪酸が多く含まれているため、FADSハプロタイプ（ハプロタイプD）由来の人におけるARAの生合成の増加は、ロイコトリエン、トロンボキサン、C反応性タンパク質（CRP）の産生の増加につながり、最終的にはインターロイキン（IL）-1,IL-6,腫瘍壊死因子（TNF）などのサイトカインのレベルの上昇につながり、COVID-19に対する感受性を高める可能性がある。
アフリカ系アメリカ人の約80%、ヒスパニック系アメリカ人の50%、およびヨーロッパ系アメリカ人の45%がFADSハプロタイプDを有しており、効率的な代謝を行っているため、これらの集団のCOVID-19に対する脆弱性が高いことが説明できる。
したがって、アフリカ系アメリカ人とヒスパニック系アメリカ人がCOVID-19に対してより感受性が高いもう一つの理由は、今日の環境と食生活ではもはや有益ではないハプロタイプDの頻度が高いことである。遺伝的変異は、医師や他の医療専門家による精密栄養学の実践にとって重要であるため、疾患の発症や治療に関するすべての研究において考慮されなければならない。
この解説の目的は、集団内の遺伝的変異の重要性、および疾患の発生における食事との相互作用を強調することである。様々な集団集団における遺伝子の頻度の違い、および栄養素との相互作用は、COVID-19の発症における健康格差に寄与する要因の中で考慮されなければならない。バランスのとれたオメガ6/オメガ3の比率は健康に不可欠である。医師は患者の脂肪酸を測定し、オメガ6脂肪酸を多く含む食品の摂取量を減らし、果物や野菜とともにオメガ3脂肪酸の摂取量を増やすことを推奨すべきである。
遺伝的変異、食事、炎症、COVID-19のリスク
コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、制御が困難なパンデミックである。ウイルスを保有する患者は無症状の場合もあれば、中等度から重度の咳、発熱、息切れを伴う場合もある。より重症の場合、合併症には急性呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック、および死亡が含まれることがある[1]。これらの合併症は、「サイトカインストーム」として記述されてきたものに関係していると考えられており、ウイルスの複製は、サイトカインおよびその他の免疫関連の刺激の異常に強い放出を引き起こし、結果として過炎症を引き起こす [1, 2]。
COVID-19陽性者の割合が高くなり、この病気で入院したり死亡したりする人の数が増えるにつれ、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系、ナバホ族、アジア系少数民族の中でCOVID-19に感染するリスクが高い人の割合が高いことが明らかになっていた。データを収集する際には、パンデミックが始まった当初から人種や民族は含まれていなかったため、アメリカ全土の様々な民族グループの死亡者数の合計という点でデータが正確ではないことを意味している[3, 4]。これらの健康格差の理由を検討し、研究する研究者も出てきた。社会経済的地位（SES)地理的位置、およびさまざまな人種グループ間の健康格差に関連するその他の要因との関係についての研究が登場した [4, 5]。実際、ChowkwanyunとReed [6]は、論文「Racial Health Disparities and COVID-19 – Caution and Content」の中で、人種生物学、人種のステレオタイプを前提とした行動説明、および領土的な米国のスティグマ化を考慮することの危険性について長々と概説している。エリザベス・ウォーレン上院議員（D-MA）とアアンナ・プレスリー下院議員（D-MA）は、人種データのより徹底した収集を要求し、公開書簡で政府を「現在、COVID-19の検査を受け、影響を受けた患者の人種および民族の人口統計学的情報を収集し、公に報告することを怠っている」と批判した[6]。その後すぐに、いくつかの州が人口統計学的詳細を組み込んだデータの収集を始めた。
Karaca-Mandicら[7]は、そのようなデータを報告している12州におけるCOVID-19による累積入院の人種/民族有病率を調査し、この有病率が各州の人口の人種/民族構成とどのように異なるかを比較した。これらのデータによると、黒人、ヒスパニック系、アメリカンインディアン、アラスカ先住民のCOVID-19による入院が不均衡に多いことが示されている。疾病対策予防センター（CDC（アメリカ疾病予防管理センター））が 2020年5月から8月の間にCOVID-19で死亡した11万4,000人以上の米国人について新たに分析したところ、24%がヒスパニック系またはラテン系であることが判明した。アメリカ人のわずか12.5%が黒人であるが、この4ヵ月間のCOVID-19の全死亡者のほぼ19%を黒人が占めている[8]。アフリカでは、アフリカ系アメリカ人と似たような遺伝的変異があるにもかかわらず、症例や死亡例は少ない[9]が報告されているが、これはおそらく、人口の割合が米国よりも若く、食生活がオメガ6脂肪酸や超加工食品の割合が高くないことに起因していると考えられる。
紀元前5世紀には、ヒポクラテスは、全体的な健康は、環境要因の数と遺伝子の相互作用に依存することを指摘した。栄養や食事は、遺伝子と相互作用する最も重要な環境因子である。世界中の人間には膨大な遺伝的変異がある[10]。それは、私たち一人一人をユニークなものにしているのは、この遺伝的変動である。遺伝学が変異を扱うことを認識し、疾患に対する遺伝学的アプローチの基本的な側面は、人間の変異、その性質と範囲、その起源と維持、家族や集団におけるその分布、環境因子（特に食事）との相互作用、および正常な発達と恒常性のためのその結果の理解である。
この解説では、以下のような問題に焦点を当てている。(1) COVID-19への感受性を増加させる可能性のある炎症性状態の発達における遺伝的変異と食事の進化的側面の相互作用、および(2) アフリカ系アメリカ人とヒスパニック系アメリカ人のCOVID-19への感受性の増加を説明する可能性のある低悪性度炎症の慢性状態としての肥満、おそらく彼らの遺伝的素因とオメガ6脂肪酸と果糖の高摂取量に起因する可能性がある。
ダイエットとオメガ6/オメガ3脂肪酸バランスの進化的側面
過去1万年の間に私たちの遺伝子は変化していないが、大きな変化は、第二次世界大戦をきっかけにオメガ6脂肪酸を豊富に含む油の摂取量が大幅に増加し、世界的なオメガ3欠乏症を引き起こしたことで、75年前に始まった私たちの食糧供給において行われた[11]と、単純な糖類、特に果糖である。動物は現在、体重をより早く増加させるために、主にトウモロコシを中心とした穀物飼料（対牧草飼料）を与えられている。トウモロコシはリノール酸（LA)すなわちオメガ6脂肪酸を多く含んでいるのに対し、牧草はα-LA（ALA)すなわちオメガ3脂肪酸を多く含んでいる。このような動物の食生活の変化は、トウモロコシを食べさせた鶏の肉、乳製品、卵の組成に影響を与え、ヒトではオメガ-6/オメガ-3の比率が高く、炎症を起こしやすい状態になっていた[12]。これは、特にLAからのアラキドン酸（ARA）の生合成を増加させ、ドコサヘキサエン酸（DHA）を低下させる遺伝的変異体の存在下では、COVID-19に対する感受性を増加させる可能性がある[13]。Schwarzら[13]は、重篤な疾患および死亡率の増加に関連するCOVID-19の危険因子（高齢化、高血圧、糖尿病、肥満など）がリピドームを病理学的に破壊することを示した。この混乱は、重症COVID-19の統一的な特徴である可能性がある。
ヒトの進化の間に、約1/1の比率でLAとALAの摂取量のバランスがあった。LAとALAの両方が人間の健康に不可欠であり、食事から得なければならない。さらに、私たちの遺伝子は、健康のためにこのバランスのとれた比率に反応するようにプログラムされている。肉の組成の変化に加えて、米国の食品供給は、LAを多く含む油、例えば、コーン油63%、ヒマワリ油（74%)ベニバナ油（70%)大豆油（53%）の生産量の増加により、約16/1の高いオメガ6/オメガ3比を持つようになっていた。ヒトにおけるLAおよびALAの生合成経路に関する研究は、LAからのARA、およびALAからのエイコサペンタエン酸（EPA）およびDHAの合成効率を決定するFADS1,FADS2,ELOV-2,ELOV-5の遺伝的変異体の存在を示しており、ARAのレベルをさらに上昇させる[14,15]。ARAからのエイコサノイド代謝産物、ロイコトリエン、トロンボキサンは、免疫系を活性化させ、COVID-19の複製を促すプロ炎症状態に導くが[2, 13, 16]、EPAとDHAに由来するものは、血栓性が低く、炎症性が低い。オメガ6脂肪酸とオメガ3脂肪酸およびそれらの代謝物は相反する性質を持っているため、バランスのとれた比率で摂取することが健康には重要だ。実際、EPAとDHAは、レゾルビンなどの特殊な分解脂質オートアコイドメディエーター（SPM）を産生し、炎症を分解するために使用されており、サイトカインストームと呼ばれる炎症状態を特徴とするCOVID-19の管理において、他の薬剤とともに抗ウイルス剤として使用される可能性がある[17]。LAおよびARAは炎症および脂肪細胞増殖を増加させる。LAを多く含む現在の米国の食生活は、2型糖尿病、高血圧、心血管疾患、癌の一部の形態、関節炎や喘息などの合併症を伴う慢性的な低悪性度炎症や肥満の発生率を高め、そのすべてがCOVID-19の重症度に影響を与えることが判明している[18]。今日、世界は2つのパンデミックと戦っている。1つは慢性低悪性度炎症、すなわち肥満であり、もう1つは急性炎症、すなわちCOVID-19である。
遺伝的変異
過去15年間の研究では、LAからARAへの生合成、およびALAからEPAとDHAへの生合成に関与するFADS1,FADS2,ELOV-2,ELOV-5の遺伝的変異が、世界の様々な地域の集団において異なる分布をしていることが示されている[15, 19, 20]。これらの研究の結果は、18C-PUFAからの長鎖多価不飽和脂肪酸（LC-PUFA）の生合成が個人や集団全体で同じであるという概念に挑戦した[15, 19, 20]。彼らは、オメガ-6およびオメガ-3 LC-PUFAの循環レベルに起因するアフリカ系およびヨーロッパ系の祖先の集団間のFADS1,FADS2,ELOV-2,およびELOV-5の遺伝的差異の頻度に著しい差があることを示した。アフリカ系アメリカ人の約80%がより効率的に18-C PUFAからLC-PUFAsを生合成するFADS対立遺伝子の2コピーを運ぶ、ヨーロッパ系アメリカ人の45%に対して、この遺伝的差異は、アフリカ系アメリカ人とヨーロッパ系アメリカ人の間の循環におけるLC-PUFAsのレベルの変動の大部分を説明し、ARAの（最大28%まで）より高いレベルは、COVID-19のリスクを増加させる可能性があるproinflammatoryサイトカインの産生を増加させることができる[15,19,20]。北極圏およびネイティブアメリカンの祖先を持つ人々、およびヨーロッパおよびアジアの人口の約45%は、LC-PUFAの生合成経路の効率が低い [21]。
脂肪酸生合成と代謝の進化的側面に関するAmeurら[22]とChiltonら[23]の研究は、世界中の異なる集団において、FADS先祖(A)ハプロタイプ(ハプロタイプA)とFADS由来(D)ハプロタイプ(ハプロタイプD)の頻度に大きな違いがあり、その結果、LC-PUFA生合成の効率に大きな違いがあることを示した。例えば、効率の悪いハプロタイプAは、ネイティブアメリカンの祖先の97%の人に見られ、アフリカではほとんど見られないことから、ネイティブアメリカンはLAとALAからLC-PUFAを合成する能力がアフリカ人よりも限られていることがわかる。ハプロタイプDの頻度は、アフリカ系アメリカ人では80-85%からヨーロッパや東アジアでは25-50%まで変化する[22, 24]。FADSクラスターの広範な進化は、初期のヒトがアフリカからアメリカ大陸に移動する際に現地の環境に適応したように、LC-PUFA生合成の効率の変化につながった。ハプロタイプDの個体はARAのレベルが高く、より多くの炎症性代謝物および血栓性代謝物を産生し、それによりロイコトリエン、インターロイキン（IL）-2,IL-8,腫瘍壊死因子（TNF）-α、IL-6,およびその他のサイトカインの産生がさらに増加し、COVID-19を引き起こすウイルスの複製をサポートする慢性炎症状態につながる [2, 16]。アフリカ系アメリカ人ではハプロタイプDの頻度が高いため、アフリカ系アメリカ人およびヒスパニック系アメリカ人の方がヨーロッパ系アメリカ人よりも炎症を起こしやすい状態にある（ヒスパニック系アメリカ人集団におけるアフリカ系アメリカ人の混血も同様）;これが、これらの集団のCOVID-19に対する感受性の高さを確かに説明しているかもしれない [25]。
肥満
米国では、成人の42.4%が肥満（BMI≧30）であり、そのうちの50%が黒人と女性である;しかしながら、肥満の有病率は、異なる祖先の集団によって異なる [15, 17, 20, 25-27]。大多数はアフリカ系アメリカ人（約48.4%）で、次いでヒスパニック／ラテン系（約40%）である。ヨーロッパ系アメリカ人は36.4%である。女性は、すべての祖先において男性よりも大きな差を示している。集団間でのこれらの違いの原因に関する研究には、環境要因、ライフスタイル、文化的・社会的習慣などがある。しかし、これらのタイプの研究は、先祖代々の健康格差を部分的に説明している。遺伝的先祖の違いもまた、特定の集団が他の集団よりも肥満になりやすい可能性があると考えられている [28,29]。遺伝的差異に加えて、異なる民族集団の食物摂取量の種類にも差異が存在する。NHANES調査[30]からの最近のデータは、思春期のファストフードの摂取量は、白人（彼らのカロリー摂取量の15%がファストフードからであると)ヒスパニック（18.5%)およびアフリカ系アメリカ人（21.5%）の間で大きく異なることを示した。アフリカ系アメリカ人とヒスパニック系アメリカ人の食生活は、一般的に魚、果物、野菜が不足しており、炎症を起こしやすい超加工食品（オメガ6脂肪酸を多く含む）が多く含まれているのが特徴である。超加工食品は、肥満とオメガ6/オメガ3の比率が11.1:1（対して人類の進化の間の1-2:1）の炎症状態につながる[31, 12]。肥満、高オメガ6脂肪酸摂取量、およびハプロタイプD頻度の組み合わせは、これらの集団の炎症状態を増強し、血管炎およびCOVID-19の壊滅的な影響を受けやすくする[12, 18]。
米国の人口は、17世紀以降、世界中から移民が到着しているため、国籍、民族、および文化のるつぼである。これらの移民集団は、より最近の遺伝的混血を受けており、例えば、アフリカ系アメリカ人は20%までのヨーロッパ系の祖先を持ち、ニューヨーク市のヒスパニック系は50%までのアフリカ系の祖先を持っている[32]。最近の研究では、Vishnuら[33]は、出生国と遺伝的先祖が果たす役割を評価し、前者が男女ともにBMIの変動と肥満のリスクに最も大きな貢献をしていることを発見した。米国で生まれた場合、米国外で生まれた場合に比べて肥満のリスクが1.5倍に増加した。アフリカ系アメリカ人の割合によって決定される遺伝的先祖は、アフリカ系アメリカ人とヒスパニック系アメリカ人の両方で高いBMIと関連していた。著者らは、「全体として、我々の結果は、先行研究の結果と合わせて、遺伝的先祖がBMIと肥満リスクの変動、特に女性の間での変動に寄与しているという証拠を提供している」[33]と結論付けている。
肥満は、過剰なエネルギー摂取とエネルギー支出の減少の結果であるが、すべてのカロリーが肥満への寄与度は同じではない。オメガ6/オメガ3の比率が高いと、LAの大量摂取によるエンドカンナビノイドを介して食欲が増進し、脂肪細胞の産生が増加することで肥満のリスクが高まる[34]。果糖の高摂取も食欲を増加させる。慢性的な炎症状態は、炎症プロセスを開始する白色脂肪細胞のような代謝細胞の数と大きさに影響を与える代謝余剰によって誘導される[35]。
ここ数年、大規模なゲノムワイド関連研究（GWAS）により、BMIに関連する複数の遺伝子座が同定されている。これらの遺伝子座は、肥満に対する全体的な感受性を決定する一般的に分布する変異体から構成されている [36]。GWASのメタ解析では、ゲノムワイドな有意水準でBMIと関連する32の遺伝子座が同定された[37,38]。過去40年の間に、果糖を多く含む糖類加糖飲料（SSB）の摂取量が増加している[39]。清涼飲料水の組成（果糖）は、炎症を促進するさまざまなメカニズムの活性化と関連している。フルクトースは酸化ストレスおよびNF-κBの活性化を促進し、肝臓によるストレス応答および脂質代謝異常を誘発する。研究では、SSBの摂取と肥満のリスクとの関連が示されている[39-44]。縦断的研究では、BMIとの関連が確立されている32の遺伝子座に基づいて計算されたSSBと遺伝的素因スコアとの相互作用が評価された[45]。その結果、脂肪率に対する遺伝的影響は、糖質の摂取量が多い人の方が摂取量が少ない人よりも強いことが示された[45]。
結論と提言
第二次世界大戦以降の比較的短い期間での食糧供給の変化が、世界的に悲惨な結果をもたらしたことは明らかである。私たちの遺伝子は、人類の進化の間、私たちの食生活と一致した食生活に反応するようにプログラムされている。オメガ6脂肪酸の摂取量の膨大な増加、オメガ3脂肪酸の摂取量の減少、および果糖および超加工食品の摂取量の増加は、脳の代謝性疾患の有病率[46]、肥満[47]、およびCOVID-19感染症[15]への感受性および重症度を増加させる可能性のある慢性炎症性[48]の状態をもたらしている。疾患の発症および治療に関するすべての研究において、遺伝的変異を考慮しなければならない。精密栄養学は、ニュートリゲネティクス／ニュートリゲノミクスが先導する栄養学の黄金時代の到来を告げるだろう。今日の食生活はprothromboticとproinflammatoryであり、それはしたがって、進化の間に有益であったが、今日の環境で、現在の食糧供給で有害である遺伝子の高い頻度を持つ集団の恒常性に危険である。
それは、（1）オメガ6脂肪酸を豊富に含む油（例えば、コーン油、ヒマワリ油、ベニバナ油、大豆油など）の摂取量を減らし、（2）オメガ3脂肪酸を豊富に含む油（例えば、キャノーラ油、亜麻仁油、亜麻仁油、大豆油など）の摂取量を増やすことによって、オメガ6とオメガ3脂肪酸のバランスのとれた食品供給が不可欠である。(3) 一価不飽和油（オリーブオイル、ヘーゼルナッツオイル、マカダミアナッツオイル）の摂取量を増やし、(4) オメガ6/オメガ3の比率が4:1を超える超加工食品の摂取量を減らす。慢性的な低炎症を減少させ、COVID-19に罹患するリスクを減少させるであろう炎症性免疫システムを正常／無炎症状態に維持するためには、医師やその他の健康専門家が患者の赤血球膜リン脂質中のオメガ-6／オメガ-3脂肪酸を測定し、健康的なオメガ-6／オメガ-3比率を確保することが不可欠である。
健康的な栄養、すなわち、オメガ6とオメガ3脂肪酸のバランスがとれていて、果物、野菜、種子、ナッツ類、穀物、魚、赤身の肉などが豊富に含まれていれば、十分なタンパク質、ビタミン、ミネラル、抗酸化物質を摂取することができる。適切な食事（オメガ6/オメガ3脂肪酸のバランスのとれた摂取量）と運動、そして薬、そして最終的にはワクチンとともに、COVID-19のパンデミックを克服することができるはずである。
アルテミスP.シモプーロス