イベルメクチンに関するよくある質問 ピエール・コーリー博士とポール・マリク博士による回答(FLCCCアライアンス)

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一般記事-IVMイベルメクチン
Frequently Asked Questions on Ivermectin

answered by Dr. Pierre Kory and Dr. Paul Marik (FLCCC Alliance)

ピエール・コーリー博士とポール・マリク博士による回答(FLCCCアライアンス)

https://covid19criticalcare.com/i-mask-prophylaxis-treatment-protocol/faq-on-ivermectin/

2021年1月31日アップデート


イベルメクチンについて多くの質問が寄せられている。以下では、私たちが受け取った最も一般的なものに対する詳細かつ包括的な回答を提供している。何よりもまず第一に、多くの人は次のように単純に疑問視している。「イベルメクチンは本当に、あなたが言ったようにCOVID-19病の全フェーズを予防し治療することができるのか?それは真実にしては都合が良すぎる – またもや」

この質問に対する答えは、イベルメクチンが40年前に開発されて以来、すでに世界の健康に歴史的な影響を与える能力を実証しており、複数の大陸で寄生虫疾患の「パンデミック」の根絶していることにつながっていく。このような影響により、イベルメクチンの発見者は2015年のノーベル医学賞を授与した。

さらに最近では、イベルメクチンの深遠な抗ウイルス性および抗炎症性が確認されている。特にCOVID-19では、そのいくつかの抗ウイルス特性の1つは、スパイクタンパク質に強く結合し、ウイルスが細胞内に侵入するのを防ぐことであることが研究で明らかになっている。これらの効果は、炎症を制御するためのその複数の能力とともに、両方の顕著な肯定的な試験結果がすでに報告されており、COVID-19の根絶を介することで再び過去と同様の歴史的な影響を達成するイベルメクチンの安定した性質を説明している。

COVID-19の予防と治療におけるイベルメクチンの使用を支持する新たなエビデンスのレビュー」(PDF;レビューの全文はこちら)の1ページの要約も読んでほしい。

https://covid19criticalcare.com/wp-content/uploads/2020/11/FLCCC-Ivermectin-in-the-prophylaxis-and-treatment-of-COVID-19.pdf

COVID-19におけるイベルメクチンの臨床試験エビデンス 1ページのまとめ
One Page Summary of the Clinical Trials Evidence for Ivermectin in COVID-19 イベルメクチンは、その発見により2015年にノーベル賞を受賞した抗寄生虫薬で、非常に強力な抗ウイルス作用と抗炎症作用が実験室での研究で証明されている。過去4ヶ月の間に、世界中...
COVID-19 の予防および治療におけるイベルメクチンの有効性を示す新たなエビデンスのレビュー 12月14日
Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19 Pierre Kory, MD 1*, G. Umberto Meduri, MD2†, Jo...

記事のコンテンツ

ウイルスを殺すために必要な組織濃度を達成するために患者が大量に服用しなければならない場合、イベルメクチンはどのようにして効果を発揮するのであろうか?

イベルメクチンの抗ウイルス活性が達成不可能な組織濃度に依存しているという理論は、以下のように誤っている。

  • オーストラリアのモナッシュ大学のCalyらによる細胞培養研究では、非常に高濃度のイベルメクチンが使用されたが、これはヒトモデルではなかった。ヒトはイベルメクチンと協調して働く免疫系と循環系を持っているため、ヒトで必要とされる濃度は実験室の細胞培養で使用される濃度とはほとんど関係がない。さらに、薬剤への長時間の曝露は、短期の細胞モデル曝露における投与量の数分の一程度を必要とする可能性が高い。
  • イベルメクチンが抗ウイルス効果を発揮すると考えられるメカニズムは複数あり、最も可能性の低いメカニズムは、上記のモナッシュの研究で理論化されたインポーチンの遮断であると考えられている。これらの他のメカニズムは、超生理学的な用量や濃度を必要としないと考えられており、以下のようなものがある。
  1. イベルメクチンとSARS-CoV-2スパイクタンパク質の宿主受容体結合領域との競合的結合により、ACE-2受容体への結合を制限する。
  2. SARS-CoV-2 RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)への結合、それによってウイルス複製を阻害する(Swargiary, 2020)。
  3. 複製するためにウイルスによって必要とされる複数の必須構造タンパク質および非構造タンパク質に結合/干渉する。
  • イベルメクチンが有効であるためには超生理学的な組織濃度が必要であるという理論は、イベルメクチンの標準用量を使用しながらも、感染率、悪化、および死亡率を減少させるという大きな臨床的影響を報告した現在の24の対照臨床試験によって最大限に強く反証されている。

主治医(PCP)はイベルメクチンを処方してくれない。どこで処方箋を入手できるか?

イベルメクチンの使用が国内または国際的なCOVID-19治療ガイドラインに正式に採用される前のこの時期に、イベルメクチンの処方箋を入手することが困難であることを理解し、同情している。しかしながら、これらの治療ガイドラインは近い将来に更新されることを期待している。また、COVID-19におけるイベルメクチンに関する当社の科学的レビュー原稿は、現在、米国の著名な医学雑誌で査読を受けており、査読に合格して掲載されれば、イベルメクチンへのアクセスがより普及することを期待している。しかし、予防・治療薬としてのイベルメクチンの使用がより広く受け入れられ、推奨されるようになるまでは、多くの医師が処方に消極的になることが予想される。私たちが提案できるのは、以下のようなアプローチだけだ。

  • 主治医に相談してほしい。主治医がデータに納得できない場合は、FLCCCアライアンスのウェブサイトまたはOSFのプレプリントサーバーからできる私たちの原稿を共有してほしい。ガイドラインが更新されるか、原稿が出版されるまでは、イベルメクチン治療の採用を避けたいと考える人が多いことをご理解いただきたい。
  • 2つ目の選択肢は、こちらの遠隔医療相談に対応している医師のいずれかを試してみることである。Drs Prescribing Ivermectin. https://www.exstnc.com/ 診察前に診察料金を確認してほしい。私たちは、いくつかの医師が法外な料金を請求しているという報告を受けている。
  • 現地で提供できる量よりも多くの薬を希望する場合は、カナダキング薬局(www.canadianpharmacyking.com)でまとめて注文することができるが、処方箋が必要になる。

FLCCCアライアンスに専門家のアドバイスや相談を依頼することはできるか?

依頼が非常に多く、FLCCCアライアンスを構成する専門の臨床医の数が限られているため、医師はCOVID-19の患者さんの個別の専門的な相談の依頼には応じることができない。また、当院が直接管理していない患者さんへの治療の提案はできない。しかし、COVID-19の治療に関する専門知識や指針を、患者さん、ご家族、医療従事者の皆さんに提供することは可能である。相談の依頼の大半は標準治療に失敗した患者さんのものであることを考えると、関心のある方は、FLCCCアライアンスによるCOVID-19の管理に関するガイド(#24,p.19)の「サルベージ療法」のセクションをご覧になることをお勧めする。

我々はまた、COVID-19呼吸器疾患がウイルス性肺炎ではなく、むしろ「組織性肺炎」であることを認識することの重要性を強調する。このことについては、「SARS-CoV-2組織性肺炎」に関する論文(www.bmjopenrespres.bmj.com)

最後に、我々は、この治療法を支持する多くのエビデンスベースをまとめ、レビューした添付文書にあるように、どのような病期のCOVID-19患者にもイベルメクチンを投与することを推奨している。

イベルメクチンはワクチンと干渉する?

新しいワクチンとの関連でのイベルメクチンの重要性に関する私たちの理解では、イベルメクチンの予防接種は、ワクチンを必要とするすべての人が利用できるようになるまでの間、ワクチン接種の補完的な橋渡しと考えるべきだと考えている。

現時点では、ワクチンの専門家と話した結果、イベルメクチンの予防接種がワクチンの有効性や免疫反応を阻害するとは考えていないが、この疑問に具体的に答える決定的なデータが存在しないことを認識しなければならない。しかし、ワクチンからの最大の免疫力は2回目のワクチン接種から 2週間後にしか得られないことを考えると、この時点までは隔週でイベルメクチンを摂取するのが合理的だ。

イベルメクチンは安全か?

1975年に発見されたイベルメクチンは、中央アフリカ、中南米、インド、東南アジアの風土病地域におけるオンコセルカ症(河川失明症)リンパ系フィラリア症、疥癬の減少に世界的な影響を与えたことから 2015年のノーベル医学賞を受賞した。 それ以来、WHOの「必須医薬品リスト」に登録され、現在では40億回以上の投与が行われている。

数多くの研究で有害事象の発生率が低いことが報告されているが、その大半は軽度で一過性のもので、主に寄生虫の死に対する身体の炎症反応に起因するもので、かゆみ、発疹、リンパ節の腫れ、関節痛、発熱、頭痛などが含まれている。5万人以上の患者を含む試験の結果を組み合わせた研究では、重篤なイベントが発生したのは1%未満で、主にロアロア感染患者への投与に関連している。

また、医薬品標準規格であるLexicompによると、イベルメクチンとの併用が禁忌とされているのは抗結核ワクチンとコレラワクチンの同時投与のみであり、抗凝固剤であるワルファリンは投与量のモニタリングが必要であるとされている。

もう一つの特別な注意点は、タクロリムスやシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤や免疫抑制剤シロリムスを服用している免疫抑制患者や臓器移植患者がイベルメクチンを服用している場合、薬物レベルに影響を与える相互作用が存在することを考慮して、薬物レベルのモニタリングを綿密に行う必要がある。

薬物相互作用のより長いリストは、www.drugs.com/ivermectin.html のデータベースに掲載されており、ほとんどすべての相互作用がイベルメクチンの血中濃度の上昇または低下につながる可能性がある。イベルメクチンの高用量を増量しても耐性があり、副作用がないという研究結果があることから、毒性はないと考えられるが、血中濃度の低下による有効性の低下が懸念される。最後に、イベルメクチンは妊婦、小児、乳児に安全に使用されている。

イベルメクチンは急性または慢性の肝臓病の患者に投与できるか?

肝臓病に関しては、イベルメクチンは忍容性が高く、肝臓障害(使用の後1ヶ月で急速に回復した)が1例だけ報告されている。イベルメクチンは急性肝不全や慢性肝障害との関連はない。さらに、肝疾患のある患者では投与量の調整は必要ない。

効果のない別の治療法を採用する前に、イベルメクチンの効果を「証明」するために、大規模な前向き二重盲検プラセボ対照試験を行うべきではないであろうか?

そのような研究が現在の時点で実施することが非倫理的である可能性が高いいくつかの理由がある。私たちは、さらなる研究が可能であり、また行われるべきであることに同意するが、以下の理由からランダム化比較試験は避けるべきである。

  • 現在、3,000人以上の患者が多数の無作為化比較試験に参加しており、重要な臨床的転帰において、全体的な有益性のシグナルは、信頼区間が狭く、強く肯定的であった。このことから、プラセボを用いた医学研究試験において、COVID-19に関連する過剰な罹患率や死亡率を考慮すると、被験者に重大な危害を及ぼす可能性は容認できないほど高いと考えられる。
  • さらに、COVID-19の治療に焦点を当て、UNITAIDが率いるWHO ACT Accelerator Program(https://www.who.int/initiatives/act-accelerator/about)のサブセクションは、COVID-19を対象としたすべての有効なイベルメクチン試験のグローバルなシステマティックレビューとメタアナリシスを特定し、実施するために研究コンサルタントを雇っている。コンサルタントは、今後4週間以内にいくつかの追加の大規模臨床試験の結果が得られると予想しており、これらの試験で十分な患者データが蓄積され、2021年1月中にCOVID-19におけるイベルメクチンの使用の可否について結論と勧告を出すことができると予測している。
    コンサルタントによる予備的な分析結果は、最近国際研究会議で発表され、その時点で入手可能なすべての試験結果は、COVID-19におけるイベルメクチンの有効性を強く支持するものであった。もし来月に予想される試験データの量に基づいて、WHOがCOVID-19におけるイベルメクチンの使用を推奨するとしたら、その後に予定されているプラセボ対照試験はすべて中止されなければならないだろう。

ほとんどの臨床試験はデザインや実施が悪く、バイアスのリスクが高いのではないであろうか?

すべての臨床試験は、その設計と実施においてバイアスのリスクに悩まされており、コクラン・リスク・オブ・バイアス2.0ツールでは、試験のバイアスを「多少の懸念、低、中程度、高、または深刻」のグレードで評価している。著者の1つのグループは、多くの試験を中等度から重度のバイアスのリスクがあると評価しているが、これらの試験のメタアナリシスを行うことで、個々の試験のバイアスにもかかわらず、より正確に真の効果を検出することができる。

我々を含む複数のグループがこれらの試験のメタアナリシスを行っており、すべてのグループが試験間で一貫した有益性を見出している。実際、様々な施設や国、試験規模や病期からのランダム化対照試験と観察対照試験の両方から得られた試験結果の一貫性は、有益性の推定値の妥当性をさらに高めるものである。我々のレビュー原稿で実施された予防試験と治療試験の両方のメタアナリシスに加えて、2つの大規模なメタアナリシスへの参照/リンクは以下に記載されている。

  • FLCCCアライアンスによるCOVIS-19のイベルメクチンに関するレビュー – covid19criticalcare.com/flccc-ivermectin-in-the-prophylaxis-and-treatment-of-COVID-19.com – この研究では、イベルメクチンの予防と治療の両方の試験のメタアナリシスを行っている。
  • ivmmeta.com – この研究グループのメタアナリシスでは、イベルメクチンがCOVIS-19に有効でない確率は6,700万分の1であると計算されている。
  • イベルメクチンについては、フランスのリヨン大学の毒物薬理学部:www.metaevidence.org。

COVID-19の米国の患者数が大きく、急速に増加していることを考えると、大規模な無作為化比較試験を迅速に実施することはできないのだろうか。

症例数の増加、病院のベッド数の減少、死亡者数の増加と「戦争中」に「完璧な臨床試験」を待つという「平時」のプロセスは、非論理的であり、また、上記のように非倫理的である。医療におけるすべての治療上の意思決定には、暗黙のうちにリスクとベネフィットの計算が必要だ。死亡率と感染率の一貫した低下につながることが繰り返し示されている安全で低コストで広く入手可能な医薬品を検討する場合、「完全な」または「確実な」データを待っている間にこの治療法の採用を延期することは、安全で低コストの治療法を採用するリスクが低い場合に比べて、過剰な害を引き起こす可能性がはるかに高くなる。

繰り返しになるが、利用可能な最低24の対照試験の結果に基づいて、イベルメクチンが有効でない確率は、上記のCovid19研究グループによると6,700万分の1である。イベルメクチンは、同様に正確な結論を出すことができる、よく計画された観察試験で研究される可能性があるし、今後も研究されるであろう。

 

米国では、歴史的に経済的にも公衆衛生的にも悪影響を及ぼす人道的な災害へとさらに下降し続ける可能性は、単に現在の現実である。現在の公衆衛生危機の状況を考えると、現在の標準的な、過度に厳格なエビデンスに基づく医療のパラダイムの代わりに、治療上の利益と安全性の計算を利用したヒューマニストのプラグマティズムが強調されなければならない。

さらに、イベルメクチンの配布キャンペーンが行われている地域では、これらの取り組みが開始された直後に、症例数と症例死亡率の両方が急激に減少したという多くの慎重な分析結果が報告されており、COVID-19の予防と治療にイベルメクチンを直ちに採用するという決定の妥当性と健全性をさらに支持している。

効き目がないかもしれない別の薬を広く採用する前に、より多くのデータを待つべきではないだろうか?

24の対照試験から一貫した高い有効性と安全性と死亡率の利益を示す現在入手可能なデータに基づいて、この時点でリスクと利益の判断を下すことは、現在採用されている治療薬のすべてが以下のいずれかの状況で採用されたことを考えると、COVID-19に採用されているすべての治療薬を採用するために使用された根拠の強さと妥当性をはるかに上回るであろう。

  • 測定された臨床的影響は弱い(レムデシビル、モノクローナル抗体、 回復期血漿)。
  • 高コスト(レムデシビル、モノクローナル抗体、回復期血漿、ワクチン)。
  • 重大な副作用(レムデシビル、ワクチン)。
  • 使用を支持するための弱い、相反する、または存在しないエビデンスベース(レムデシビル、モノクローナル抗体、回復期血漿)。
  • 競合する治療ガイドライン(remdesivir – WHOとNIH(アメリカ国立衛生研究所)の推奨事項が競合)。
  • 非査読研究(レムデシビル、モノクローナル抗体、回復期血漿)。
  • より広い科学的レビュー(ワクチン)のために利用可能なプレプリント研究データの欠如。

イベルメクチンがCOVID-19に効果的なのであれば、なぜ国の治療ガイドラインにイベルメクチンを採用していないのであろうか?

複数の国や地域が正式に治療ガイドラインにイベルメクチンを採用しているが、FLCCCアライアンスがまとめた新たなデータに基づいて、いくつかの国や地域が最近採用したばかりである。

その例としては以下のようなものがある。

  • マケドニア – 2020年12月23日
  • ベリーズ – 2020年12月22日
  • インド北部のウッタル・プラデーシュ州(人口2億1000万人の州)は2020年10月10日、イベルメクチンを含む早期在宅治療キットを採用した。
  • パラグアイのアルト・パラナ州 2020年9月6日
  • ウッタル・プラデーシュ州の首都ラクナウ – 2020年8月22日
  • メキシコ・キアパス州 – 2020年8月1日
  • ペルーの8つの州保健省-2020年春夏
  • リマ、ペルー – 多くの診療所、地区ではイベルメクチンを使用し、配布しているが、10月の時点では病院はもはや使用していない。

既存のイベルメクチンの臨床研究は、すべて小規模であるため、結論が出ていないのではないであろうか?

少数派の「小規模」(一般的には100人未満の患者を対象とし、特に死亡率をエンドポイントとした場合には、100人未満の患者を対象としていると定義されている)ではあるが、大多数は大規模で、数百人の患者を対象としたものがいくつかある。一方、100人以上の患者を含むすべての無作為化比較試験(RCT)では、重要な臨床結果に統計学的に有意な差が認められ、以下のように感染率、進行率、死亡率の低下が報告されている。

  • 100人以上の患者を含む4つの予防RCT – 大きな有益性、すべて統計学的に有意。
  • 外来患者数100人以上のRCTが2件 – 大きな有益性、すべて統計学的に有意。
  • 4つの入院患者RCTで100人以上の患者がいた – 大きな有益性、すべて統計学的に有意であった。

さらに、対照試験に含まれる患者の総数は現在7,000人を超え、無作為化対照試験だけでも3,000人を超える患者が含まれている。この無作為化患者データの数は、現在、中等症から重症の患者にコルチコステロイドを広く採用してCOVID-19の治療を一変させたRECOVERY無作為化対照試験で治療された患者の数に近づいている。

イベルメクチンのプロモーションは、ヒドロキシクロロキンと同じことではないか?

ヒドロキシクロロキンの採用はパンデミックの初期に決定されたが、臨床試験のデータが不足していたにもかかわらず、抗ウイルス性と抗炎症性を示唆する前臨床試験のデータがあり、科学的根拠が存在していた。したがって、当時の決定は、 ヒドロキシクロロキンの低コスト、副作用プロファイルの最小化、幅広い入手可能性/配合の容易さ、および長年の使用歴を考慮したリスク/ベネフィットの計算に基づいた健全なものであった可能性が高い。

このような決定は、1964年に最初に策定された医学研究に関するヘルシンキ協定の原則37にも完全に沿ったものであり、「医師は、医師の判断で、生命を救う、健康を回復する、または苦痛を軽減するという希望を提供する場合には、実証されていない介入を使用してもよい」と宣言している。この介入はその後、研究の対象とされるべきである。

宣言37に従い、 ヒドロキシクロロキンが広く採用された直後、多くのセンターで直ちに研究が実施された。残念なことに、RCTのすべてが否定的な結果を報告したため、早期疾患における散発的な継続使用を除いて、急速に採用が中止されることになった。

何十万人もの患者が病気になり、命を落としているにもかかわらず、イベルメクチンの現在の普及した不採用は、現在、宣言37に違反していることに注意してほしい。この試験では、死亡率の改善を示した6,000人の患者を対象としたRECOVERY試験の結果が報告された後、ほぼすぐに普及が始まっている(この試験では、コルチコステロイドで治療された患者はわずか2,000人であった)。

現在広く使用されている治療法に対するNIH(アメリカ国立衛生研究所)の勧告はどのようにして行われているのであろうか。また、なぜこれらの勧告の根拠が理解しにくいのであろうか。

以下の例に示すように、NIH(アメリカ国立衛生研究所)の推奨の強さと時期、および/または推奨の更新について、一貫したアプローチを見出すことができない。

回復期血漿

回復期血漿の使用はパンデミックの初期に採用され、当時は臨床試験での裏付けとなるエビデンスがなく、それに伴うコストやリソースが高額であったにもかかわらず、広く使用されるようになった。現在のNIH(アメリカ国立衛生研究所)の勧告(最終更新は2020年7月17日)では、”使用の賛否を推奨するデータが不十分である “とされている。2020年12月26日現在、7つのRCTと6つのOCTが実施されているが、統計的に有意な臨床結果の有益性は1つも報告されていない。これらの試験結果にもかかわらず、更新された勧告は発表されていない。普及した使用は継続している。

レムデシビル

抗ウイルス剤とされているが、現在NIH(アメリカ国立衛生研究所)は酸素を使用していない入院患者には「中立」の勧告を与えている(すなわち、使用に賛成でも反対でもない)が、一方で、補助酸素のみを使用している入院患者(すなわち、大流量または機械的換気の必要のない入院患者)には使用を支持するB-IIaが与えられている。B-IIaは、推奨が中等度の強さであり、主要な制限のあるRCTまたはRCTのサブグループ分析に基づいていることを示す。この推奨を支持するために使用されたRCTでは、レムデシビルを5日間投与されたサブグループまたは患者では、10日間投与されたサブグループでは11日目の臨床状態は標準治療に比べて改善していたが、10日間投与されたサブグループでは11日目の臨床状態は改善していなかったことが示された。また、レムデシビルは高額(1回の投与で3,000ドル以上)であり、静脈内投与が必要であり、統計学的に有意な副作用の増加をもたらしたことにも注意が必要である。最後に、レムデシビルがCOVID-19患者の死亡率を低下させることを示したRCTはなく、上記のNIH(アメリカ国立衛生研究所)の使用を支持する推奨は 2020年11月20日に更新されたWHOによるCOVID-19におけるレムデシビルの使用を推奨するものではなく、SOLIDARITY試験と他の3つのRCT(合計7,000人の患者を含む)の結果に基づいている。28名の臨床医療専門家、4名の患者さんと倫理学者からなる国際的なガイドライン開発グループによるこのような努力にもかかわらず、NIH(アメリカ国立衛生研究所) COVID-19治療ガイドライン(12月3日更新)では、COVID-19におけるレムデシビルの使用を推奨し続けている。

抗IL-6療法(トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ)

最終更新2020年11月3日のNIH(アメリカ国立衛生研究所)勧告は、使用に反対するB-I(中等度の強度、RCTデータに基づく)である。現在のところ、コルチコステロイド使用推奨以前に実施されたRCTは1件のみであり、陰性であったが、単独の免疫調節療法としては効果がないように見えることが示されている。しかし、合計2,931人の患者を含む16の観察試験から得られた知見のメタアナリシスでは、現在、使用された場合の死亡率が統計的に有意に減少したと報告されている。使用に関するエビデンスは明らかに矛盾しており、おそらく「中立」の推奨がより適切であることを示唆しているが、NIH(アメリカ国立衛生研究所)の評価スキームは、この例では観察試験のメタアナリシスよりも単一のRCTを重視しているようである。

モノクローナル抗体

これらの新規組換えヒトモノクローナル抗体のガイダンスアプローチは、さらに複雑で混乱をきたしている。現在、これらのモノクローナル抗体(カシリビマブ、イムデビマブ、バムラニビマブ)はすべて、進行リスクの高い軽度から中等度の疾患を持つ患者に対するFDA(アメリカ食品医薬局)による緊急使用許可(EUA)を取得している。このEUAは、これらの製品のFDA(アメリカ食品医薬局)承認を構成するものではないと明記されているものの、使用に適しているか、単に治療の選択肢として使用できるかのような印象を与えているように見える。しかしなが et al 12月2日のNIH(アメリカ国立衛生研究所)のこれらの薬剤に関する勧告は「中立」、すなわち「現時点では、軽度から中等度のCOVID-19の外来患者の治療にカシリビマブとイムデビマブを併用することを推奨するデータが不十分である」というものである。これらの行為を総合すると、これらの薬剤の使用は許可されているが、必ずしも使用が推奨されているわけではなく、臨床医/患者の判断に委ねられていることを意味していると解釈している。上記のアクションは、1つのRCTに基づいていることに注意すべきである。その主要評価項目は、陽性ではあるが、7日間の鼻咽頭SARS-COV-2レベルの変化であり、非患者中心の結果であった。副次的エンドポイントはERの受診または入院の必要性を複合したもので、治療群では低かったが、どちらも発生率が低く、ED受診と比較した入院の必要性に関するデータは不思議なことに提供されていなかった。繰り返しになるが、いずれも静脈内投与を必要とするこれらの高コストの新規薬剤の使用による死亡率の改善は認められなかった。しかし、政府の主要な医療機関では、使用には慎重で弱い勧告がなされていると解釈されているようである。この行動の明らかに肯定的な側面の1つは、入院を防ぐことを期待して早期治療のための利用可能な選択肢を確保しようとする明確な試みである。我々は、イベルメクチンのようなより効果的でより広く入手可能な薬ではあるが、より少ない感染、入院の必要性、および死亡率を示す多数のRCTを考えると、さらなるそのような努力を奨励する。

イベルメクチン

NIH(アメリカ国立衛生研究所)の勧告は 2020年8月27日に最終更新され、「専門家の意見」のみに基づいて、「強いレベル」を示す使用禁止のA-IIIである。この勧告は 2020年11月13日にプレプリントサーバーで最初に公開された私たちのレビュー原稿にもかかわらず、この論文は、合計7,000人の患者を含む24の対照試験の結果を報告しており、そのうち15の試験は無作為化されており、3,000人以上の患者が含まれてた。

現在査読中のこのレビュー論文では、予防試験(4つのRCT’s、3つのOCT’sで、RCT’sでは>800人)と治療試験(11つのRCT’s、6つのOCT’sで、RCT’sでは>1800人)の両方のメタアナリシスがそれぞれ、COVID-19の感染における大きな、統計学的に有意な減少、または死亡率における大きな、統計学的に有意な減少を示している。

繰り返しになるが、私たちはNIH(アメリカ国立衛生研究所)にこれらのデータの迅速なレビューと、症例数の増加、死亡者数、および多くの地域の病院システムと医療従事者へのストレスの増加を考慮した使用のための更新された勧告を求めている。私たちはNIH(アメリカ国立衛生研究所)に、勧告を策定する前に、大規模な多施設RCTのための一般的な厳格な要件よりもむしろ人道的危機での使用のためのリスク/ベネフィット分析に基づいて、より実用的な、人文主義的なアプローチを採用することを要求する。

イベルメクチンに関するデータのほとんどは、主に制御されていない観察試験から得られているのではないであろうか?

  • COVID-19でイベルメクチンを研究したすべての観察試験(一瞬、大規模な症例シリーズは無視して)では、比較のために対照群をマッチさせている。いくつかは、プロペンシティ・マッチングと呼ばれる手法を用いてコントロールされ、他の多くは、治療担当医からイベルメクチンを受けていない患者の同時代の、よくマッチした対照群を用いている(どれくらいマッチしているかを確認するためには、各研究を精読する必要があるだろう)。
  • 観察的対照試験では、歴史的に、ほとんどすべての疾患モデルと治療法について、平均的にランダム化対照試験と同じ結論が得られることが示されてきた。この事実は、これらの試験デザインから得られた知見を比較したシステマティックレビューで報告されており、コクランデータベースに複数回掲載されている。これは、エビデンスに基づいた医療に関する事実であり、真実であるが、最近、この理由から “RCT原理主義者 “と表現されている学者のほとんどは、教えることもなければ強調もしてもいない。私たちは、観察試験は科学的に有効であり、パンデミックの場合はなおさらであるが、それに頼るべき必要のあるすべての人に伝えている。
  • イベルメクチンの観察試験と無作為化試験の間で得られた知見の一貫性は、特定の薬の研究において多数の試験が蓄積されている場合には、深遠でユニークなものとなる。決まりごとではないにせよ、試験間で「相反する結果」が見られることはよくあることであり、特にその薬が強力ではない場合や、試験の設計が不十分な場合には、そのような結果が見られることが多いCOVID-19のイベルメクチンを研究した試験の驚くべき一貫性は、強調してしすぎることはない。これらの試験で研究された施設や国、規模、デザイン、疾患の段階が多様であることを考えると、この一貫性はユニークであり説得力がある。Paul Marik教授とFLCCCアライアンスが最初にイベルメクチンの有効性を警告したのは、まさにこの一貫性があったからだ。この一貫性は、試験結果が急速に増加している中でも確実に継続している。

既存の試験の大半はまだ査読を受けていないのでは?

  • 24件の対照試験のうち14件が査読を受けており、5件の症例シリーズのうち2件が査読を受けている。
  • プレプリントサーバーに掲載された試験原稿から得られた知見を適用することは、医学を含む多くの科学分野、特にパンデミック時の標準となっている。COVID-19の間に医療現場で広く採用されたすべての新規治療法は、査読付き原稿が医学界で解析できるようになる前に行われたが、ヒドロキシクロロキンを除いては、最初に採用されたもので、投稿されたものや公表された臨床的証拠がないまま採用された。プレプリント採用された治療薬の例としては、レムデシビル、コルチコステロイド、モノクローナル抗体、回復期血漿、ワクチンなどがある。ここでも、いずれも査読プロセスを経る前に広く採用されている。
  • ワクチンは、プレプリント原稿が科学界で広くレビューされる前から市民への接種が始まっていたという、さらにユニークなケースであることに注意してほしい。このように、イベルメクチンの研究結果の価値を、わずか50%しか査読付きジャーナルに掲載されていないからといって否定することは、プレプリントが医学的知識の迅速な普及に果たす極めて重要性と、その作成理由の両方を故意に無視して、パンデミックの重要な時期に新たな証拠基準を突然作成することになるであろう。査読には数ヶ月かかる。私たちには数ヶ月はない。何千人もの人が毎日死んでいる。

もっと無作為化比較試験が行われるまで待つべきではないであろうか?

24の対照試験のうち15の結果はプロスペクティブで無作為化されており、3,000人以上の患者が含まれている。繰り返しになるが、COVID-19の一夜漬けでコルチコステロイドを標準治療としたRECOVERY試験は、デキサメタゾンで治療された2,000人の患者を含む無作為化比較試験であったことに注意してほしい。

このRCTのイベルメクチン治療患者数は、現在2,000人に近づいている。さらに、9つの観察対照試験の患者数も4,000人を超えている。このように、我々は現在、7,000人の患者と24のイベルメクチン対照試験を実施しており、規模やデザイン、国も様々であるが、ほぼすべての試験で、一貫性があり、再現性があり、規模が大きく、統計学的に有意な結果が得られている。感染、入院、死亡が著しく減少したことを考えると、プラセボを用いた研究は非倫理的である。より多くの臨床試験データを必要とする人にとっては、十分に計画された観察対照試験が完全に有効な代替手段であり、治療薬として採用された後も、多くの人が実施することになるであろう(そして、そうすべきである)。

すべての臨床試験が外国で行われたものであり、ここにいる私たちの患者には一般化できないかもしれないというのは問題ではないであろうか?

このような懸念は、驚くべき程度の民族中心主義を反映しており、人類への更なる危害につながると私たちは考えている。このような懸念は、現在、私たちの原稿にまとめられたエビデンスが実践に影響を与える大きな障壁となっていることを否定することはできない。

私たちは最近、中西部の大規模病院医療システムのCOVID-19治療委員会が11月にイベルメクチンの既存の試験データをレビューし、「多くの試験は海外で実施されたものであり、私たちの患者には一般化できない可能性が高い」という理由で、イベルメクチンを推奨しないことを決定したことを知った。強力な抗ウイルス薬が外国人にしか効かず、アメリカ人には効かないという信念は滑稽であり、これ以上のコメントや説明には値しない。

NIH(アメリカ国立衛生研究所) は、臨床試験以外でのイベルメクチンの使用を推奨している。

この勧告は 8 月 27 日からの等級 IIIA は、専門家の意見のみで、「強い」反対の意見を反映していることを意味する。今日 2020年12月26日の時点で入手可能なデータ量を考えると、「イベルメクチンの推奨の強さとレベルは、NIH(アメリカ国立衛生研究所)によってどのように更新されるべきなのか」という疑問を抱かざるを得ない。まず、NIH(アメリカ国立衛生研究所)がどのようにして医学療法の推奨を作成しているのかを理解しなければならない。NIH(アメリカ国立衛生研究所)は基本的に以下のような評価尺度を使用して、推奨の強さとその推奨を支持する証拠の質の両方を評価する。

8月27日のイベルメクチンに関する最後のNIH(アメリカ国立衛生研究所)の勧告は、上の表のように使用に対してAIIIと評価され、世界で最も安全で安価で最も広く入手可能な薬の一つであるにもかかわらず、専門家の意見のみに基づいた強い勧告であることを示している。根拠や裏付けとなる証拠はない。さらに、このグレードは、「エビデンスに基づいた」グレードにするための利用可能な臨床的証拠が当時はなかったことを示唆しているが、当時利用可能だったいくつかの試験結果を知っている。

現在のところ、最も強力な推奨はイベルメクチンを支持するA-Iであり、そのためには “臨床結果および/または実験室でのエンドポイントを有する1つ以上の無作為化試験 “が必要となる。特に明記されていないが、このグレードは通常、製薬会社や大規模な政府の研究助成金を利用した莫大な財源とインフラに依存した、大規模な多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験を必要とする。イベルメクチンではそのような試験は行われていないし、現時点ではそのような試験を行うことが合理的、倫理的であるとは考えていない。にもかかわらず、幸いなことに、多くの単科大学、学術、非学術の医療センターの研究者がこのような試験を実施することを決定した。大規模な多施設共同試験ではないが、15の無作為化比較試験(RCT)のデータがあり、ほぼすべての試験で「臨床的転帰」および/または「検査項目」の改善が報告されている。15のRCTは、予防薬としてのイベルメクチン(4)早期外来治療(5)入院患者(6)を対象とした試験で構成されていることに注意してほしい。疾患の各段階において、100人以上の患者を対象としたすべてのRCTで、感染率、入院・人工呼吸の必要性、死亡率の統計学的に有意な減少が認められた。このように、イベルメクチンはCOVID-19の予防・治療薬としての使用を支持するレベルA-I勧告の基準を十分に満たしており、医療従事者は直ちにイベルメクチンを採用するであろう。

しかし、上記のRCT結果の全てが「不十分」または「質の低い」エビデンスとして却下されるとすれば、イベルメクチンの試験データがレベルA-IIのエビデンスを満たしているかどうかが問題となる。レベルA-IIのエビデンスは、パンデミックに直面し、安価で安全で広く入手可能な薬剤という文脈では、B-IIaの推奨度しかないレムデシビルが広く使用されていることを考えると、国民の医療従事者による行動と採用はレベルA-Iのエビデンスと同じレベルになることに留意すべきである。レベルA-IIの勧告、エビデンスに必要なのは、「1つ以上のよく計画された非ランダム化、または観察的コホート研究」からの支持的な知見である。幸いなことに、COVID-19のイベルメクチンに関する研究は多くあり、最大かつ最も強力なのはフロリダ州のDr. Rijterの研究で、数週間前に主要な医学雑誌「Chest」に発表された。彼と他の多くのよく設計されたOCTのが存在し、すべての上記のRCTのからの知見を再現している。したがって、最低でも、A-IIの勧告が満たされているだろうし、すぐに、広く採用につながる必要がある。また、患者データの量や試験結果の数を考えると、中程度の強さ(B)弱程度の強さ(C)質のグレードがIIIというように、それ以下の勧告が出るかどうかは検討に値しない。したがって、イベルメクチンは明らかにCOVID-19での使用を支持するA-IまたはA-IIレベルの勧告を満たしていると思われる。この勧告は、イベルメクチンの広範な使用による集団全体への影響を支持するために蓄積された疫学的データなしではできないことに注意してほしい。

なぜ我々は、対照群を採用していない非査読の疫学的解析から得られた知見に納得しなければならないのだろうか?

我々の原稿に示された疫学的データは、基本的には、世界の多くの都市や地域の保健省庁が市民へのイベルメクチンの普及を決定した際に自然発生的に発生した、大規模で現実世界での「自然実験」から得られた知見であるため、医学的に最も強力な証拠を提供するものだ。これらの自然実験における「対照群」は、イベルメクチンの広範囲な配布を採用していない近隣の都市や地域であった。イベルメクチンを使用している地域と使用していない地域では、イベルメクチンの配布が始まった後、症例数と死亡者数が大きく時間的に減少していることがわかった。

繰り返しになるが、都市間、地域間、国間の規模と再現性は揺るぎないものである。すべてのデータは、普遍的に使用され、一般に公開されているCOVID-19疫学データベースから出典した。これらのデータのみに焦点を当てたChamieらの原稿は、現在、出版のための投稿に近づいており、現在、主要な医学研究大学の学部長の指示の下、科学者や研究者によって洗練され、レビューされている。この歴史的に重要な論文の共著者として、これらの科学者研究者が何人も参加している。

薬剤師は、免許を持った医療従事者によって書かれたイベルメクチン記入の有効な処方箋を拒否することができるか?

いいえ。米国のいくつかの州では、薬剤師は処方箋の記入を拒否する権利を持っていることは事実だが、彼らは患者への潜在的な害を懸念している場合にのみ実行できる。その懸念は以下の通り、いくつかの状況では有効である。

  1. 既知のアレルギー – すなわち、薬剤師は、提供者が彼らが認識していたことを示していないことをイベルメクチンとの以前の治療中にアレルギー反応の文書化された履歴を引用する必要がある。
  2. 患者が服用している他の薬との有害な相互作用が知られている場合。この場合、薬剤師は他の薬との併用に絶対的な禁忌を記載する必要がある。 イベルメクチンと一緒に投与される薬には絶対的な禁忌はないので(用量の調整やレベルのモニタリングが必要な場合もある)この理由は無効である。
  3. 処方された用量が推奨用量を超えている – イベルメクチンをFDA(アメリカ食品医薬局)が承認した0.2mg/kgの10倍の用量まで使用した研究では、副作用の増加は認められていないことを考えると、この理由は無効であろう。さらに、医師は患者のために通常の用量を超える薬を処方することができるし、これは完全に合法である。最後に、COVID-19におけるイベルメクチンの多くの治療研究のうち,0.3mg/kgまでの複数日投与レジメンが使用され、副作用の増加は報告されていない。

薬剤師が「COVID-19には推奨されていない、または承認されていない」と主張してイベルメクチンの処方を拒否した場合は、以下の点に注意する必要がある。

  • NIH(アメリカ国立衛生研究所)の治療ガイドラインは強制ではないので、NIH(アメリカ国立衛生研究所)ガイドラインパネルが推奨していない薬を処方する提供者の決定を制限することはできない。COVID-19のNIH(アメリカ国立衛生研究所)ガイドラインの紹介文 http://bit.ly/3cu2p33 で述べられているように。
    • 「これらのガイドラインで評価されている治療の推奨は、強制とは考えられないことを強調することが重要である。個々の患者に対して何をすべきか、何をすべきでないかの選択は、最終的には患者とその提供者によって決定される」
  • 別の適応症でFDA(アメリカ食品医薬局)の承認を受けた薬の 「適応外」処方は、合法的であり、一般的である。さらに、今日書かれた処方箋の5つに1つは、そのような適応外使用のためのものであると推定されている。

したがって、薬剤師が上記のような拒否のための受け入れられた適応症なしで処方箋を充填することを拒否する場合、これは「医療を実践している」と見なされる可能性がある。薬剤師には医学を実践する法的権利がないことを考えると、このような場合には、州の医師免許委員会に苦情を申し立てることが適切かもしれない。さらに、許可証所持者/店主、担当薬剤師、処方箋の充填を拒否する薬剤師、および卸売業者は、すべてそれぞれの州の薬剤師会によってライセンスされている。専門外の行為のための苦情は、適切な薬剤師会にそれぞれに対して提出することができる。