Evaluation of Thiamine as Adjunctive Therapy in COVID-19 Critically Ill Patients: A Multicenter Propensity Score Matched Study
www.researchsquare.com/article/rs-400565/v1
投稿日: 2021年4月13日
概要
背景
チアミンは、グルコース代謝に必要な必須補酵素チアミンピロリン酸（TPP）の前駆体であり、免疫系の機能を向上させ、いくつかの疾患のリスクを低減することが示されている。COVID-19重症患者におけるチアミンの役割はまだ明らかになっていないが、重症敗血症患者におけるチアミンの役割は複数の研究で取り上げられている。本研究の目的は、COVID-19重症患者の死亡率に対する補助療法としてのチアミンの使用を評価することであった。
方法
本研究は、COVID19 の診断を受けて集中治療室（ICU）に入院したすべての重症患者を対象とした、多施設、非介入、レトロスペクティブコホート研究である。2020年3月1日～12月31日にICUに入院し、PCR COVID-19が陽性であった18歳以上の全患者を対象とした。ベースラインの重症度スコア、副腎皮質ステロイドの全身使用、研究施設を用いて傾向スコアマッチングを行い、COVID -19における補助療法としてのチアミンの使用と臨床転帰との関連を調査した。
結果
2つの政府系病院のICUに入院していたCOVID-19の重症患者738人が研究に参加した。傾向スコアを用いてマッチさせた166名の患者のうち、83名が補助療法としてチアミンを投与されていた。チアミンの使用と院内死亡率（OR=0.49,95%CI=0.25-0.97,P=0.04）および30日ICU死亡率（OR=0.45,95%CI=0.215-0.935,P=0.03）との間には、有意な関連が認められた。さらに、チアミンを補助的に投与された患者は、ICU滞在中に血栓症を発症する可能性が81%減少した（OR（95%CI）：0.19（0.040,0.884)p値：0.034）。
結論
COVID-19を発症した重症患者において、チアミンを補助的に使用することで、生存率が向上する可能性がある。
はじめに
チアミンは、糖代謝に必要な必須補酵素であるチアミンピロリン酸（TPP）の前駆体であり、免疫系の機能を高め、2型糖尿病、心血管障害、腎障害、精神障害、神経変性障害などの疾患のリスクを低減することが示されている。SARS-CoV-2ウイルスを排除するためには、抗体、特にT細胞が必要であり、チアミンが欠乏すると、抗体反応が不十分となり、症状が重篤化する可能性がある1。したがって、SARS-CoV-2感染時には、十分な量のチアミンが適切な免疫反応を助けると考えられる。COVID-19の症状は、高山病や高地肺水腫と非常によく似ている。このような場合、アセタゾラミドが一般的に処方され、炭酸脱水酵素のアイソザイムを阻害することで、酸素濃度を高める。チアミンも炭酸脱水酵素の阻害剤として機能するため、COVID-19の初期段階でチアミンを大量に投与すれば、低酸素状態を抑え、入院期間を短縮できる可能性がある2。
COVID-19重症患者におけるチアミンの役割はまだ明らかになっていないが、重症敗血症患者におけるチアミンの役割は複数の研究で取り上げられている。敗血症性ショックの患者において、チアミンの静脈内投与が乳酸を減少させるかどうかを調べるために、無作為化比較試験が行われた。患者は7日間、1日2回、チアミン200mgまたはプラセボに無作為に割り付けられた。ベースラインでチアミンが欠乏していた患者では、チアミン投与群で24時間後の乳酸値が有意に低下し、30日後の死亡率が低下した可能性があった3。この試験の事後解析では、チアミンを投与された敗血症性ショック患者は、プラセボを投与された患者に比べて、血清クレアチニンが低く、腎代替療法への移行率も低かった4。さらに、単施設のレトロスペクティブコホート研究（n = 123）では、敗血症性ショック患者への24時間以内のチアミン投与は、乳酸クリアランスの可能性を高め、28日後の死亡率を低下させることに関連していた5。また、47名の敗血症ショック患者を対象としたレトロスペクティブなbefore-after試験では、チアミンの静脈内投与と副腎皮質ステロイドおよびビタミンCの併用が、急性腎障害などの臓器機能障害の軽減に関連していた。しかし、この研究の結果は非常に議論の余地があり、検証が必要である6。
COVID-19重症患者におけるチアミンの役割については疑問が残る。ある試験管内試験研究では、COVID-19サイトカインストームに関連すると考えられているTh17細胞のプロインアンモニア反応を高用量のチアミンが低下させることがわかった。Th17プロインアンモニア反応の変調については、生体内試験と試験管内試験の両方の実験を組み合わせて検討した。その結果、COVID-19に伴うサイトカインストームに関与すると考えられている炎症サイクルをチアミンが阻害することで、IL-17 プロ炎症性サイトカインのレベルが低下し、抗炎症性のIL-22サイトカインのレベルが上昇することが明らかになった。なお、この研究では、COVID-19の患者ではなく、アルコール使用障害の患者を対象としており、彼らもまた、IL-17レベルの上昇を特徴とするプロインアンモニア性の状態を経験する傾向がある。しかし、COVID-19におけるチアミンの有効性は、まだ臨床の場で検証する必要がある。なお、本研究はプレプリント段階のみで、現在、査読付き学術誌の審査を受けている7。
2020年7月15日現在、300人以上のCOVID-19患者が、メチルプレドニゾロン、アスコルビン酸、チアミン、ヘパリン、およびメラトニン、亜鉛、ビタミンD、アトルバスタチン、ファモチジンなどの追加成分を組み合わせたMATH +プロトコルと名付けられたプロトコルで治療を受けている。米国の2つの病院において、COVID-19に対するMATH +プロトコルの有効性を、患者登録情報に基づいて測定した。この2つの病院の平均死亡率は5.1%であり、これは世界的に公表されている平均死亡率と比較して、75%以上の絶対的リスク低減を示している。しかし、重症度や治療経過に関するデータがないため、この比較には限界がある8-10。
我々の知る限り、COVID-19患者におけるチアミンの効果を特別に調査した最新の研究はない。そこで本研究では、COVID-19の重症患者の転帰（すなわち、ICU死亡率、ICU滞在期間（LOS)機械的換気期間）に対する補助療法としてのチアミンの使用の関連性を明らかにすることを目的とした。
方法
試験デザイン
本研究は、サウジアラビアでCOVID19の診断を受けて集中治療室（ICU）に入院した重症患者を対象とした、レトロスペクティブな多施設共同非介入研究である。COVID19の診断は、鼻咽頭拭い液や咽頭拭い液を用いた逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）によって行われた。研究期間中（2020年3月1日～2020年12月31日）に対象基準を満たしたすべての患者を対象とした。COVID19の重症患者を、ICU滞在中の補助療法としてのチアミンの使用に基づいて2つのグループに分けた。患者は入院中、退院または院内死亡のいずれか早い方まで追跡調査された。本研究は、サウジアラビアのリヤドにある国家警備隊保健省の機関審査委員会の承認を得た（研究番号：RC20/589/R）。
参加資格
18歳以上の重症患者で、PCR COVID-19が陽性でICUに入院している患者を本研究に登録した。ICUでの滞在期間が1日の場合、および／またはICU入室後24時間以内に「Do-Not-Resuscitate」ステータスのラベルが貼られた場合は、患者を除外した。
設定
本研究は、King Abdulaziz Medical City（リヤド）とKing Abdulaziz University Hospital（ジェッダ）の2つの大規模な三次国立病院で実施した。このICUには、内科、外科、外傷、熱傷、移植患者が入院しており、24時間365日、クリティカルケア学会認定の集中治療専門医がオンサイトで対応する閉鎖病棟として運営されている8。KAMC-CRとKAUHの総登録患者数の割合は、それぞれ77%と23%であった。この多施設共同研究の主要施設はKing Abdulaziz Medical City（リヤド）である。
データ収集
以下の情報を収集した。人口統計学的データ（Additional le 1参照)チアミンの使用状況、Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II（APACHE II)Sequential Organ Failure Assessment（SOFA)Nutrition Risk in Critically ill（NUTRIC）スコア、併存疾患、バイタルサイン、臨床検査、機械的換気（MV）の必要性とMVパラメータ（PaO2/FiO2比、FiO2必要量など)および
ICU入室後24時間以内のアンモニア性マーカー（CRP、プロカルシトニン）の変化。対象となる患者については、ICU滞在中のICU合併症（血栓症、急性腎障害（AKI）など）を記録した。さらに、ICUでの滞在期間（LOS)病院でのLOS、機械的人工呼吸（MV）の期間、ICUでの死亡率を収集し、追跡調査を行った。患者はICUのLOS期間中、改善後にICUを退室するまで、または院内で死亡するまで、いずれか最初に発生した方を追跡した。
アウトカム
主要評価項目は、COVID19の重症患者において、チアミンを補助療法として使用することと、院内死亡率および30日間のICU死亡率（すなわち、ICU死亡率、ICU LOS）との関連を明らかにすることであった。副次的評価項目は、MV期間、滞在期間、ICU滞在中の合併症の評価（例：急性腎障害（AKI)肝障害、ICU滞在中の血栓症）。
用語の定義
急性腎障害（AKI）はAKIN定義29を用いて定義した。
血栓症はICD10-CMコード（心筋梗塞、虚血性脳卒中、肺塞栓症、深部静脈血栓症など）を用いて定義した。
呼吸不全は、低酸素性呼吸不全（PaO2＜60mmHg、動脈血中二酸化炭素濃度（PaCO2）は正常または低値)または侵襲的機械換気を必要とする高酸素性呼吸不全（PaCO2＞50mmHg）とした。
肝障害（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）として定義）が正常値の上限の3倍を超えるか、ベースラインのALTが上昇している患者では2倍を超える。
データ管理と統計解析
カテゴリー変数は数字とパーセンテージで、連続変数は平均値と標準偏差（SD)中央値と四分位範囲（IQR）を用いて報告した。すべての数値変数について、統計的検定（Shapiro-Wilk検定）およびグラフ表示（ヒストグラムおよびQ-Qプロット）を用いて、正規性の仮定を評価した。カテゴリー変数はカイ二乗またはフィッシャー・エクストラクト検定で、正規分布する数値変数はt検定で、その他の定量的変数はマン・ホイットニーU検定で比較した。ベースラインの特徴、ベースラインの重症度、および転帰変数を2つの治療群間で比較した。多変量ロジスティック回帰と一般化線形回帰を用いて、チアミンの使用と本研究で検討したさまざまなアウトカムとの関係を調べた。
一方、モデルtの評価は、Hosmer-Lemeshow goodness-of-t検定を用いて行った。また、一般化線形回帰を用いて、研究結果と本研究で検討したさまざまな研究パラメータとの関係を明らかにした。関連性については，オッズ比（OR）と95%信頼区間（CI）付きの推定値を報告した。本研究の患者コホートは無作為に選択されたものではないため、欠損データの代入は行わなかった。
傾向スコアは，傾向スコアマッチング手順（Proc PS match）（SAS, Cary, NC）を用いて，チアミン投与を受けた患者と受けていない患者をマッチングするために用いた。欲張りな最近傍マッチング法を用いて、チアミン（治療）群の各患者に1人の非チアミン（対照）をマッチングさせた。この方法では、治療を受けた患者とのすべての利用可能なペアの中で、ペア内の差が最も小さくなる。両群の患者ペアの傾向スコアの対数の差が、プールされた標準偏差の推定値の0.5倍以下である場合にのみ、これらの患者をマッチさせた。P値が0.05未満であれば統計的に有意であると考え、すべての統計解析にSAS version 9.4を使用した。
結果
COVID-19を発症した重症患者計738名が、本研究に参加した2つの政府系病院のICUに入院していた。88名の患者にはチアミンが投与され、650名の患者にはチアミンが投与されなかった。ベースラインの重症度スコア（APACHE II、SOFAスコア、NUTRICスコアなど)コルチコステロイドの全身使用、研究施設22を用いて傾向スコアマッチングを行い、合計166名の患者を組み入れた。チアミンの1日あたりの投与量の中央値（Q1,Q3）は100mg（50,200)投与期間の中央値（日数）は7（5,12）であった。
人口統計学的および臨床的特徴
ICUに入院した重症患者の平均年齢は60歳（±15歳）であった。531名（72%）の患者が男性でした（表1,Supplemental Digital Content 1）。共存する疾患は、糖尿病（61%）が最も多く、次いで高血圧（56.8%)脂質異常症（23.2%）であった。両群間の併存疾患は統計的には有意ではなかった（表2,Supplemental Digital Content 2）。
原文参照
ベースラインの重症度スコア（APACHE II、SOFA、NUTRICスコアなど)ICU入室後24時間以内の機械的人工呼吸（MV）の必要性、および臨床検査（INR、フィブリノーゲン、CRP、フェリチン、HCT、pHなど）は、ICU滞在中にチアミンを投与されなかった患者で有意に高かった。しかし、患者のベースラインの重症度スコア、全身性コルチコステロイドの使用、病院のセンターを考慮して傾向スコアマッチングを行ったところ、これらのベースラインおよび人口統計学的特性のほとんどは両群間で類似していた（表1,Supplemental Digital Content 1）。
試験結果
ICU滞在中に死亡した患者は、チアミン投与群では14人（18.4%）であったのに対し、その他の群では29人（38.7%）であった。すなわち、ICU滞在中にチアミンを補助的に使用した患者は、30日後のICU死亡率が55%低下した（OR（95%CI）：0.45（0.22,0.94)p値=0.03）（Table 1）。さらに、チアミンの使用は、院内死亡率を51%低下させることと有意に関連していた（OR（95%CI）：0.49（0.25 ,0.97)p値=0.04）。傾向スコアマッチングの前後で、チアミンの投与を受けた患者では、入院中の全生存確率が高かった（図1a、1b）。
MVの期間（β coe cient – 0.13 CI = -0.54, 0.27; p-value = 0.51)ICUの滞在期間（LOS）（β coe cient 0.11 CI = -0.19, 0.39; p-value = 0.48)病院のLOS（β coe cient 0. 08 CI = -0.17, 0.33; p値 = 0.52）は、補助療法としてチアミンを投与された患者では、投与されなかった患者と比較して、統計的に有意ではなかった（Table 1）。
Icu滞在中に発生した合併症
ICU滞在中に血栓症を発症したのは、チアミンを投与された患者では2名（2.4%）のみであり、チアミンを投与されなかった患者では9名（11.1%）であった。チアミンを併用した患者は、併用しなかった患者に比べて、ICU滞在中に血栓症を発症する可能性が低かった（OR（95%CI）：0.19（0.040 ,0.884)p値=0.03）。(表2)
COVID19の重症患者にチアミンを併用した場合、急性腎障害（AKI）（OR（95%CI）：0.91（0.49,1.68）)肝障害（OR（95%CI）：0.93（0.30,2.87））の発生が少なかったが、統計的には有意ではなかった（Table 2）。
考察
COVID-19は、重症患者の死亡率が高いことから、ステロイド、抗ウイルス剤、免疫調整剤などの薬剤や、伏臥位、volume protectedなどの呼吸補助法の有効性を検討するために、様々な方法でCOVID-19患者を対象とした研究が行われている8, 9, 11, 12。本研究は、COVID-19の診断を受けて集中治療室（ICU）に入院した重症患者を対象とした多施設共同の非介入レトロスペクティブ研究で、補助療法としてのチアミン使用とICU LOS、MV期間、ICU死亡率との相関を主要評価項目として調査している。ICU滞在中に新たに発症した急性腎障害（AKI)肝障害、血栓症の発生についても評価しているが。
我々の研究では、30日後のICU死亡率は、傾向スコアマッチングを用いた結果、p値が（0.0323）となり、チアミン群で有意に低かった。重症患者は一般的にチアミン欠乏症になりやすいことはよく知られている。チアミン欠乏症になると、アデノシン三リン酸の生成ができなくなり、酸素が使えなくなり、高出力の心不全、心血管虚脱、未治療の場合は死に至る13。残念ながら、COVID-19の重症患者におけるチアミンの効果を直接検討した臨床試験はない。我々の発見は、過去数十年間に発表された多くの研究と一致しており、重症患者にチアミンを静脈内投与することで乳酸クリアランスが増加し、死亡率が改善したことを報告している。Woolumらは、敗血症ショックを受けた重症患者に対し、入院後24時間以内に乳酸クリアランスの早い時期にチアミンを投与することが、28日目の死亡率を低下させることを証明した4。
ICU滞在期間は両群間で統計的に有意な差はなく（p値=0.48)中央値は両群とも8日間であった。ICU LOSに差がなかったのは、生存率が向上したにもかかわらず、ICUでの治療を必要としたためであると考えられる。COVID19の重症患者のICU LOSに対するチアミンの役割を単独で評価した研究は不足している。一方、Mitchellらのレトロスペクティブな研究では、敗血症や敗血症性ショックのICU患者にビタミンCとヒドロコルチゾンを併用してチアミンを静脈内投与することの有用性が検討されている14。この研究では、チアミン、ビタミンC、ヒドロコルチゾンの静脈内投与を併用した群で、ICUのLOSに有意な差が認められた14。我々の研究では、コルチコステロイドが回復試験で死亡率の改善を示したため、傾向スコアマッチングのモデルに含めた9。他の治療法については、死亡率の改善が認められなかったため、評価していない。
我々のデータでは、AKIの発生率は両群間で有意ではなかった。急性腎不全は重症患者にとって最も頻度の高い合併症の1つである。腎機能の低下は、特に腎代替療法（RRT）を受けている患者の栄養不良の原因となる。また、透析中に微量栄養素が意図せずに失われることも、栄養不良や患者の免疫力低下の原因となる15。Moskowitzらによる無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、敗血症性ショックと診断されたICU患者の腎臓保護剤としてのチアミンの効果が検討された。この研究では、チアミンを投与された患者では血清クレアチニン値が低下し、RRTを必要とする腎不全になる可能性が低いことがわかった。 私たちのグループでAKI率に差がなかったのは、腎保護のための投与量として発表された研究よりも低用量を使用したことが原因と考えられる。
興味深いことに、チアミンの使用は、対照群に比べて血栓症を81%減少させるという統計的に有意な結果が得られた（OR（95%CI）：0.19（0.040,0.884)p値=0.03）。このコホートでチアミンの補給により血栓症が減少した正確なメカニズムと説明は不明である。これらの結果は、COVID-19重症患者の血栓症予防に対するチアミン補給の正確な影響を示す直接的な証拠を提供するために、今後の研究のきっかけとなるものである。
我々の研究の独自性は、COVID-19重症患者におけるチアミン投与の効果と死亡率へのプラスの影響を直接結びつける、大規模で十分に実施された研究がないことである。COVID-19患者。死亡率の結果の外的妥当性と解釈に影響を及ぼす可能性のある多くの交絡因子に遭遇した。そこで、ベースラインの重症度スコア（すなわち、APACHE II、SOFA、NUTRICスコア)副腎皮質ステロイドの全身使用、研究施設を用いて傾向スコアマッチングを行った後、多変量回帰調整を用いてこれらの変数をコントロールするために、いくつかの分析を行った。
一方、本研究は、観察研究であるため、いくつかの交絡因子が残っている可能性があることなど、いくつかの制限に影響されている可能性がある。また、治療を担当した医師が、ある治療法と別の治療法のどちらを使用するかというバイアスに基づいて治療法を決定する可能性も否定できない。今回の結果を検証するには，さらなる介入研究が必要である。
結論
COVID-19を発症した重症患者において、チアミンを補助的に使用することで、生存率が向上する可能性がある。
略語
集中治療室（ICU)コロナウイルス感染症（COVID-19)人工呼吸（MV)チアミン（ビタミンB1)LOS（入院期間)急性生理学・慢性健康評価II（APACHE II)逐次臓器不全評価（SOFA)重症患者の栄養リスク（NUTRIC)