COVID-19ワクチン 規制当局の承認を急ぐあまり、さらなるデータが必要か?

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Covid-19 vaccines: In the rush for regulatory approval, do we need more data?

www.bmj.com/content/373/bmj.n1244

ピーター・ドシ(シニアエディター)

緊急承認の下で展開されたCOVID-19ワクチンのメーカーは、現在、規制当局の承認を目指している。Peter Doshi氏は、何を急いでいるのか、盲検化されていない試験から得られたたった6ヶ月のデータでよいのか、と問いかけている。

2021年4月、ファイザー社とModerna社は、それぞれのCOVID-19ワクチンの第3相試験の6カ月時点での有効性の結果を発表した12。

ファイザー社のCEOであるAlbert Bourla氏は、「当グループのワクチンの有効性と安全性が良好であることを確認し、米国FDA(食品医薬品局)に生物製剤の認可申請を行う立場にある」と述べ、5月7日にその申請を正式に開始した。この申請が成功すれば、ファイザー社とバイオンテック社の製品であるBNT162b2は、FDAに認可された最初のCOVID-19ワクチンという栄誉を得ることになる。

忘れてはならないのは、現在米国で使用されているすべてのCOVID-19ワクチンは、エマージェンシー・アクセス(緊急時のアクセス)でしか入手できないということである。

(欧州でも同様の状況で、4種類のCOVID-19ワクチンが緊急時に使用できる迅速な仕組みである「条件付販売承認」を取得している。これらは、認可後に良好なデータが得られれば、通常の「販売許可」に変更することができるが、現在投与されているコービッド-19ワクチンにはまだこれが行われていない)。)

世界中で何億人もの人々がワクチンを接種している中で、使用されているCOVID-19ワクチンのどれもが実際には 「承認 」されていないという事実を強調するのは、言葉巧みに見えるかもしれない。EUA(Emergency Use Authorisation)と呼ばれる緊急時のアクセスメカニズムにより、展開されている製品は技術的にはまだ「治験」のままだ3。ワクチン接種者に配布されるファクトシートには、「COVID-19を予防するためのFDA承認のワクチンはない」と明記されている4。

承認と認可の違いは、メディアや科学雑誌でさえもしばしば誤解されている5。しかし 2020年9月には多くの議論が行われてた。ファイザー社とモデルナ社による大規模な第3相試験が順調に進行しており、11月の米国大統領選挙が迫っていたため、多くの人が政治的圧力によって安全性の低い、あるいは効果のないワクチンが発売されることを懸念していた6。

FDAはすでに、ヒドロキシクロロキンと回復期血漿という2つのコービッド19治療薬のEUAを許可した際にホワイトハウスに屈したと非難されていた。しかし、10月初旬にFDAがEUAに期待することをまとめたガイダンス文書を発表したことで、そうした懸念は大きく解消された。この文書によると、試験参加者の少なくとも半数は、少なくとも2ヶ月間の追跡調査が必要とされている7。

さらにFDAは、主要評価項目であるSARS-CoV-2感染またはあらゆる重症度のCOVID-19感染を予防する効果が50%以上(信頼区間は30%以下)であることが必要であるとしている8。製造品質などの非臨床パラメータについても、FDAはEUAに期待することは承認に必要なパラメータと「非常に似ている」と評価している3。

6ヶ月で十分か?

EUAと承認(ライセンスとも呼ばれ、ワクチンの場合はBLA(Biologics License Application)と呼ばれる)との大きな違いは、試験参加者のフォローアップ期間であった。FDAは、EUAを2ヶ月と明確にしているのとは異なり、承認までの最低期間を明確にしていない。

タフツ大学の小児科教授で、FDAの諮問委員会のメンバーでもあるCody Meissner氏は好奇心旺盛であった。”BLAの安全性と有効性の条件が満たされる時期を予測、推定することは可能であろうか?” マイスナー氏は、ファイザー社製ワクチンに対するFDA初の緊急承認を検討するために招集された12月10日の会議で質問した。

FDAのドーラン・フィンク氏はこう答えた。「予測はできないが、一般的には、認可をサポートする安全性データベースを構成するために、相当数の臨床試験参加者の少なくとも6ヶ月間の追跡調査を求めていることを申し上げている」。

6ヶ月間のデータに基づく承認は、FDAの歴史上、新規ワクチンの承認としては最も早いものの一つである。最近の分析によると 2006年以降にFDAが承認した6つの「疾患初」のワクチンのうち、承認前のピボタル試験の期間は中央値で23ヶ月であった9。

また、6ヶ月という期間は、これまで考えられていた期待値よりもかなり短いようである。2020年8月に開催されたCOVID-19ワクチンに関する世界保健機関の専門家グループ(FDAの規制当局者を含む)は、「少なくとも12ヶ月目まで、または効果的なワクチンが現地で展開されるまで」のフォローアップを求めている10。 産業界と学術界の著者で構成された別のグループも、同様に2020年10月に書いている。「我々は、すべての参加者に対して、無作為化後少なくとも1年間の長期的な追跡調査を行うことを推奨する」11としている。

書類上では、ファイザー、モデルナ、ヤンセンによる第3相試験は、いずれも2年間の期間で行われている。しかし、免許取得前の最低追跡調査に関するFDAの公式見解は、はっきりしていない。

昨年6月の正式なガイダンスでは、認可申請のためには、最初の注射から「可能な限り長期間、理想的には少なくとも1〜2年間」12,被験者のCOVID-19の結果を追跡することが望ましいとしている。しかし、同じ文書では、「重篤な有害事象およびその他の医学的に参加可能な有害事象」に対する安全性評価は、「すべての試験用ワクチン接種終了後、少なくとも6ヶ月間」調査すべきであるとしている。特定のワクチンプラットフォームでは、より長期の安全性モニタリングが必要な場合がある。”

そのガイダンスが、少なくとも6ヶ月間のフォローアップを求めているのか、1年間のフォローアップを求めているのかを明確にするよう求められた広報担当者は、BMJに次のように答えた。

盲検化されておらず、対照群もない場合、安全性はどうなるのか?

より長期のプラセボ対照試験で解決できる問題は、予防効果の持続時間だけではない。ワクチンの安全性についても検討することができる。

昨年12月、FDAのPhilip Krause氏は、「非常に多くの場合、プラセボ対照の長期的な追跡調査を行うことで、ワクチン接種後のより長い期間において、ワクチンが何も引き起こさなかったと言えるようになる」と説明した13。

しかし、盲検化されたプラセボ対照データへの期待と、ワクチンがEUAを取得してから数週間以内にプラセボ受領者にワクチン接種の機会が提供され、試験の盲検化が開始されたという現実との間には、現在のところ規模は不明であるが、大きなギャップがある。

スタンフォード大学の臨床・トランスレーショナルリサーチの副学部長であるSteven Goodman氏は、昨年12月の招待講演でFDAに次のように述べている。「ワクチンが広く入手可能になり、奨励されるようになると、名目上の期間を超えて二重盲検対照群を維持することは、もはや治験責任者(または規制当局)のコントロール下にはなく、そうしなければならないという過度のプレッシャーは、ワクチン試験事業全体を弱体化させる可能性がある」14。

グッドマンは、盲検化を維持したまま、プラセボ投与者がワクチン接種を受けられるようにする(またはその逆)クロスオーバー試験に試験を速やかに変更することを推奨した。しかし、企業はこの実現可能性に異議を唱え、「負担が大きい」と言って、クロスオーバーは行われなかった15。

BMJは、Moderna、Pfizer、Janssen(Johnson and Johnson)の3社に、現在、正式に盲検解除されている試験参加者の割合と、もともとプラセボに割り振られていた人のうち、何人がワクチンを接種したかを尋ねた。ファイザー社は明言を避けたが、モデルナ社は「4月13日の時点で、すべてのプラセボ参加者にModerna COVID-19ワクチンが提供され、そのうち98%がワクチンを受け取った」と発表した2。つまり、この試験は盲検化されており、プラセボ群はもはや存在しない。

ヤンセン社はBMJ誌に対し、「現時点では、試験参加者のうち何人がワクチンを受けたのか、具体的な数字は把握していない 」と述べている。しかし、同社は、2つの第3相試験のすべての参加者の盲検化を解除するために、すべての国で修正されたプロトコルを実施していることを確認したが、そのうちの1つの試験は、1月に追跡調査の中央値である2ヶ月を経過した。

FDAが盲検化とプラセボ対照追跡調査の喪失をどのように評価するかは不明であるが、わずか数ヶ月前にFDAはこれらの試験特性が不可欠であると述べている。

「EUA後のプラセボ対照追跡調査の継続は重要であり、EUA後に可能な限り早期に承認申請を行うための安全性および有効性に関する追加データを確保するためには、実際に重要であるかもしれない」と述べている。「一旦、進行中のプラセボ対照試験の盲検化を解除するという決定がなされると、その決定を取り消すことはできない。そして、そのコントロールされた追跡調査は永遠に失われる」と、FDAは昨年10月に述べている3。

2020年12月に開催される次回の諮問委員会で、FDAはプラセボ群の重要性を改めて強調した。「プラセボ対照追跡調査は、ワクチン群で起きたことがプラセボ群でも起きたことを示すために非常に重要です。なぜなら、それが我々が知るための最善の方法だからです」と述べている13。

何を急いでいるのか?

米国の「ワープスピード作戦」は、新しいワクチンを記録的な速さで接種するという約束を果たした(囲み記事)。米国では毎日何百万人もの人々にワクチンが投与されており、FDAの承認が得られないことがワクチンの入手を妨げることはないことが明らかになっている。では、BLAを申請し、許可を得ることにはどのようなメリットがあるのであろうか。

BMJは、BLAを申請する理由を各メーカーに尋ねた。Moderna社は回答せず、Janssen社は “2021年後半に “BLAを申請するつもりであることを確認しただけであった。ファイザーも同様に回答せず、代わりにFDAの医療機器に関するウェブページを引用して、次のように述べている。「EUA製品のスポンサーは、EUAが無効になった後も市場に出せるように、市販前申請でEUAをフォローアップすることが推奨される」16と記載されているが、EUAには有効期限が設けられておらず、実際、公衆衛生上の緊急事態が2017年に終了したにもかかわらず、ジカ熱診断検査の14のEUAが有効になっている17。

Cody MeissnerはBMJ誌に対し、EUAよりもBLAの方が優れている点があると述べている。Cody Meissnerは、EUAよりもBLAの方が優れている点がいくつかあると述べている。ワクチンが承認されれば、「保証の要素」となり、特に現在、ワクチンの使用を躊躇している人々の信頼を高めることができる。また、ワクチンによる傷害の申し立てが、より確立された補償プログラムを経由するようになり、経済的に困窮している子供たちにワクチンを提供するために政府が資金提供するスキームに追加する道が開かれる18。「EUAが実施されている間、これらのワクチンが義務化される可能性は低いであろう。現在、これらのワクチンはまだ実験的なものと考えられていることを忘れないでほしい」。

EUAが適用されている間でも、すでにワクチンを義務化している教育機関などが増えているが、これらの行為の合法性をめぐっては、認可と承認の違いが議論の中心となっている19。

しかし、義務化を合法的にサポートしたり、安全性を人々に納得させるためにワクチンを承認することは、本末転倒であると言わざるを得ない。Meissner氏は、FDAがこれらのワクチンの短期的および長期的な安全性を確信するまで、BLAは発行されないだろうと答えた。

COVID-19ワクチンの生体内分布に関する新しい研究は行われていない。

しかし、現在米国で承認されている3種類のワクチンでは、体内に注入されたワクチンの分布を追跡する研究が行われなかった。

このような生体分布試験は、医薬品の安全性試験の標準的な要素であるが、欧州医薬品庁の方針によれば、「通常、ワクチンには必要ない」21とされている。

COVID-19ワクチンの場合、規制当局は、同じプラットフォーム技術を使用する関連化合物(ほとんどが未承認化合物)で実施された過去の試験の生体内分布データを受け入れた22232425。

ヤンセン社は、BMJ誌に対し、COVID-19ワクチンは、昨年6月に認可を受けたエボラワクチンと同じ技術を使用していると述べている。「我々のアデノウイルスベクターAd26に対する自信は、このベクターの経験に基づいている。」

ファイザー社とモデルナ社は、新規mRNA製品の生体内分布試験が行われなかった理由について、BMJ誌の質問に答えておらず、ライセンス取得前に新たな生体内分布試験が必要になるかどうかについては、両社とも、またFDAも言及していない。

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