COVID‐19 vaccine research and development: ethical issues
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7675299/
2020年10月19日
要旨
ワクチンの研究開発の成果は、COVID-19のパンデミックに対処できるという希望を我々の社会にもたらしている。それは，ワクチン研究のスピードが急務であることと，研究倫理の最大の関心事である研究対象者の保護が本質的に必要であることである。このナラティブレビューでは、COVID-19ワクチンの研究開発において、すべての関係者が認識し、考慮しなければならない倫理的問題を明らかにする。
キーワード
COVID-19, ワクチン研究, 倫理
はじめに
COVID-19は世界の多くの国で発生し続けている致命的な病気である。発生率は、アメリカ大陸（14 117 714例、死亡486 843例）とヨーロッパ（4 515 514例、死亡222 624例）の方が、東南アジア（4 786 594例、死亡84 541例)アフリカ（1 088 093例、死亡23 101例)西太平洋（520 012例、死亡11 306例）よりも高い[1]。
SARS-CoV-2は感染力が強く、広く世界中の集団に感染するため、世界中の人々をCOVID-19から守るためには、ワクチンが最も重要な公衆衛生対策となる[2]。従来、ワクチンの開発には数年から数十年の時間がかかり、ポリオの約40年からエボラ出血熱の5年まで、ほとんどのワクチンは平均して15年かかっている[3, 4]。ワクチンの臨床試験は、いくつかのステップで構成されているが、これらのステップは体系的に、かつ測定可能な歩幅で実施される必要がある。このプロセスの長さは、健康な人々を病原体の感染から守るというワクチン自体の性質と相関している。有害事象や悪影響は許されない。ワクチンは、病人が飲む薬とは違います。処方薬とワクチン投与のリスク・ベネフィット分析は異なる。
COVID-19ワクチンの発明が成功し、広く利用できるようになれば、人類にとって大きな飛躍となるが、克服すべき課題がいくつかある。(1) SARS-CoV-2に感染した人の臨床経過における病因とワクチンの予測役割が理解されていない[5, 6, 7]、(2) SARS-CoV-2の最も免疫原性の高いエピトープや抗原をどのように決定するかについて、専門家の間で大きな意見の相違がある[8, 9]、(3) 抗体依存性増強（ADE）がSARS-CoV-2感染症の誇張に寄与している可能性があることが判明している[10, 11]、（4）COVID-19ワクチンのチャレンジテストを行うための確立された動物モデルがないことから、可能性のあるアプローチとして対照ヒト感染（CHI）を使用することが推測される[3]、最後に（5）自然感染での免疫反応による保護期間が十分に長くないという推測がある[12]などが挙げられる。
この病気の蔓延と壊滅的な影響に対するCOVID-19ワクチンの発明と開発の競争は現実のものとなっている。WHOは2020年9月3日にCOVID-19のワクチン候補のドラフトリストを発表した。現在までに少なくとも34のワクチン候補が臨床評価されている[13]。COVID-19のワクチン開発プラットフォームとして、いくつかの新しい技術が使われている。不活化、アジュバント付き不活化、弱毒生などのワクチン開発のための従来の技術はまだ使用されている。しかし、組換えサブユニットワクチンや、ベクターデリバリーシステムを用いたより高度なアプローチ、さらにはRNAベースやDNAベースのワクチンなど、逆転のワクチン学的アプローチも行われている（表1）[4, 9, 13]。
表1 臨床試験段階にあるCOVID-19ワクチン候補化合物*
| 番号 | ワクチンプラットフォーム | 候補ワクチンの種類 | 開発者 | 臨床評価の現段階 |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 非複製ウイルスベクター | ChAdOx1‐S | オックスフォード大学/アストラゼネカ | フェーズ1/2; フェーズ2; フェーズ3 |
| 2 | 非複製ウイルスベクター | アデノウイルス5型ベクター | CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology | フェーズ1; フェーズ2; フェーズ3 |
| 3 | 非複製ウイルスベクター | アデノベース（rAd26‐S + rAd5‐S） | ガマレヤ研究所 | フェーズ1; フェーズ3 |
| 4 | 不活化 | 不活化 | Sinovac | フェーズ1/2; フェーズ3 |
| 5 | 不活化 | 不活化 | 武漢ウイルス研究所/シノファーム | フェーズ1/2; フェーズ3 |
| 6 | 不活化 | 不活化 | 北京生物製品研究所/シノファーム | フェーズ1/2; フェーズ3 |
| 7 | RNA | LNPカプセル化mRNA | モデルナ/ NIAIDRNA | フェーズ1; フェーズ2; フェーズ3 |
| 8 | RNA | 3つのLNP-mRNA | BioNTech / Fosun Pharma / Pfizer | フェーズ1/2; フェーズ3 |
| 9 | タンパク質サブユニット | マトリックスMでアジュバント添加された完全長組換えSARS-CoV-2糖タンパク質ナノ粒子ワクチン | Novavax | フェーズ1/2; フェーズ2b |
| 10 | タンパク質サブユニット | アジュバント組換えタンパク質（RBD-Dimer） | Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical / Institute of Microbiology、中国科学院 | フェーズ1; フェーズ2 |
| 11 | RNA | mRNA | キュアバック | フェーズ1; フェーズ2 |
| 12 | 不活化 | 不活化 | 中国医科学アカデミー医学生物学研究所 | フェーズ1; フェーズ1/2 |
| 13 | 不活化 | 不活化 | カザフスタン代表生物安全問題研究所 | フェーズ1/2 |
| 14 | DNA | エレクトロポレーションによるDNAプラスミドワクチン | イノビオファーマシューティカルズ/国際ワクチン研究所 | フェーズ1/2 |
| 15 | DNA | DNAプラスミドワクチン+アジュバント | 大阪大学/アンジェス/タカラバイオ | フェーズ1/2 |
| 16 | DNA | DNAプラスミドワクチン | カディラヘルスケアリミテッド | フェーズ1/2 |
| 17 | DNA | DNAワクチン（GX-19） | Genexineコンソーシアム | フェーズ1/2 |
| 18 | 不活化 | 全ウイルス不活化 | バーラトバイオテック | フェーズ1/2 |
| 19 | 非複製ウイルスベクター | Ad26COVS1 | ヤンセンファーマ | フェーズ1/2 |
| 20 | タンパク質サブユニット | RBDベース | ケンタッキーバイオプロセシング社 | フェーズ1/2 |
| 21 | タンパク質サブユニット | Sタンパク質（バキュロウイルス産生） | サノフィパスツール/ GSK | フェーズ1/2 |
| 22 | RNA | mRNA | Arcturus / Duke‐NUS | フェーズ1/2 |
| 23 | 非複製ウイルスベクター | Sをエンコードする複製欠陥のあるサルアデノウイルス（GRAd） | ReiThera / LEUKOCARE / Univercells | フェーズ1 |
| 24 | タンパク質サブユニット | 三量体サブユニットスパイクタンパク質ワクチンのようなネイティブ | Clover Biopharmaceuticals Inc./GSK/Dynavax | フェーズ1 |
| 25 | タンパク質サブユニット | Advax™アジュバントとの組換えスパイクタンパク質 | Vaxine Pty Ltd / Medytox | フェーズ1 |
| 26 | タンパク質サブユニット | MF59アジュバントによる分子クランプ安定化スパイクタンパク質 | クイーンズランド大学/ CSL / Seqirus | フェーズ1 |
| 27 | タンパク質サブユニット | S‐2Pタンパク質+ CpG 1018 | Medigen Vaccine Biologics Corporation / NIAID / Dynavax | フェーズ1 |
| 28 | タンパク質サブユニット | RBD +アジュバント | Instituto Finlay de Vacunas、キューバ | フェーズ1 |
| 29 | タンパク質サブユニット | ペプチド | FBRI SRC VB VECTOR、Rospotrebnadzor、Koltsovo | フェーズ1 |
| 30 | タンパク質サブユニット | RBD（Sf9細胞で発現するバキュロウイルス産生） | 四川大学西中国病院 | フェーズ1 |
| 31 | ウイルスベクターの複製 | はしか-ベクターベース | パスツール研究所/テミス/大学 ピッツバーグCVR /メルクシャープ＆ドームの | フェーズ1 |
| 32 | RNA | LNP-nCoVsaRNA | インペリアルカレッジロンドン | フェーズ1 |
| 33 | RNA | mRNA | 人民解放軍（PLA）軍事科学アカデミー/ WalvaxBiotech。 | フェーズ1 |
| 34 | VLP | GSKまたはDynavaxadjsでアジュバント添加された植物由来VLP。 | Medicago Inc. | フェーズ1 |
*( 13 )の内容を修正した。
この論文は，COVID-19公衆衛生上の緊急対応の一環として，PubMed Centralを通じて自由に利用できるようにしている。この論文は、公衆衛生上の緊急事態が続く限り、原典の出典を明記した上で、どのような形式や手段であっても、無制限に研究の再利用や分析に使用することができる。
ワクチン開発を加速させる試みは、そのプロセスを合理化する努力と関連している。残念ながら、合理化は、ワクチンの研究開発に関する伝統的な倫理、特に長年にわたって維持されてきた利益と非利益の原則に影響を与える可能性がある。この短い論評では、パンデミック時のCOVID-19ワクチンの研究開発における現在の方向性から浮かび上がる可能性のある倫理的問題をまとめている。
安全性
ワクチン候補は、安全性、有効性、品質といったいくつかの要件を満たす必要がある。現在、世界的なCOVID-19パンデミックが拡大しているため、いくつかの点が変化する可能性がある。ワクチン開発のスピードが速くなると、公衆衛生担当大臣、各国首脳、製薬会社は、ワクチン研究への大規模な予算投資の戦略を変更しなければならなくなるかもしれない。彼らは、有望なワクチン候補の限られたデータに基づいて、大量生産イベントを準備することを決定しなければならない[14]。何十億人もの地球人を守る必要性から、世界の政府や社会は新しいワクチンに「大きな期待」を寄せている。様々な利害関係があるとはいえ、この大きな期待は、ワクチン候補の安全性に通常求められる客観的な判断に影響を与える可能性がある。人の命を守ることが優先されるべきである。
mRNA- [15]およびDNAベースのワクチン技術 [9, 16]は、特にワクチン候補として、ヒトに導入されている。mRNAワクチンの安全性については、その有望な潜在的利点に加え、いくつかの懸念事項が確認されている。最も重要なリスクとしては、mRNAワクチンが炎症や自己免疫疾患を引き起こす可能性のある強いI型インターフェロン反応を生成する可能性がある[17]。DNAベースのワクチンの安全性に関する懸念は、受容体の染色体DNAへのDNAのターゲティングが、挿入遺伝子座に位置する機能性遺伝子に変異原性作用を誘発する可能性を含んでいる[18]。現在のところ、市販が許可されている疾患に対するmRNAおよびDNAベースのワクチンはない。
DNAワクチンの戦略は遺伝子治療と似ており、プラスミドのような送達システムが標的となるDNAを細胞内に送達し、そこでタンパク質に翻訳され、受容体の免疫反応を誘導して標的となるT細胞や抗体反応を生成するというものである[19]。我々は，主に遺伝性疾患や家族性素因に関連するいくつかの遺伝子治療にDNAを使用した経験がある。主流の遺伝子治療学者は、遺伝子治療はリスクが非常に高いため、末期患者にのみ適していると述べている[20]。ワクチンの投与は、遺伝子治療による介入とは全く異なり、ワクチンは健常者を対象としているため、リスク・ベネフィットの検討も全く異なる。終末期の人も健康な人も、異物であるDNAを体内に入れるリスクは同じであるが、終末期の人は死に至る病から回復するチャンスが得られるというメリットがあるが、健康な人は特定の病原体に遭遇したことがないので、何のメリットもない。
我々が新しい技術のリスク評価を行うとき、それは理論的な枠組みに基づいており、そのリスクがどの程度の確率で発生するかについての直接的な証拠はない。理論的には、DNAワクチンは、自己免疫疾患を引き起こす可能性があり、染色体のどの部分にでも挿入することができる[21]。科学者たちは、そのメカニズムがどのように機能するかを知っているし、もしそれが起こるかもしれない場合のリスクを予測することができる。しかし、遺伝子配列のある部分を別の部分に挿入したときに、変異原性や劇症性を生じる確率がどの程度なのか、確かなことは誰にもわからない。例えば、ジェシー・ゲルシンガーという被験者にアデノ随伴ウイルス（AAV）を注射したとき、最終的にこの研究対象者に起こった致命的なリスクを誰も予想しなかった[22]。したがって、新しい技術の使用におけるリスク・ベネフィットの評価は慎重に行われなければならない。確かに、すぐには起こらないが理論的には起こりうるリスクの可能性に対処しなければならないこともあるし、その逆もある。弊害に対する緩和策は、臨床試験の前に開始することができる。しかし、まだ特定されておらず、臨床試験の後期になって初めて現れるリスクの存在の可能性は常にある。
現在のパンデミックでは、すべての社会が医療・健康技術の飛躍的進歩を期待している。新しい病気への理解が乏しく、予防や治療に満足のいく医療技術がまだない状況では、「何もしないよりは何かした方がいい」と考えるのは当然である。これでは、関係者の安全判断が悪化しやすくなりそうである。
コントロールされたヒト感染（CHI
ワクチン開発の重要なステップの一つに、候補物質の潜在的な防御力を測定するために用いられるチャレンジテストがある。チャレンジテストは通常、動物モデルを用いた前臨床試験の一環として行われる。しかし、COVID-19をはじめとするいくつかの疾患の場合、検証が必要な候補があるにもかかわらず、動物モデルが利用できない[3, 23, 24, 25]。病原体は一般的な動物モデルでは同様の臨床経過を示さないようで、動物モデルだけでの安全性・有効性データは除外されている。動物モデルでの前臨床チャレンジ試験に代わるものとして、コントロールド・ヒューマン・インフェクション（CHI）を用いたヒトチャレンジ試験の提案があった。これは、動物モデルの信頼性が低いという問題を解決し、特に第III相において開発者の時間を稼ぐことができるだろう[3, 26]。
ある程度までは、人間のボランティアでこれらのチャレンジテストを行うことも可能である。安全でない実験のように聞こえるかもしれないが、選択肢は極めて限られている。次の問題は、現在の倫理審査プロセスでどのようにしてこの実験を行うことができるかということである。WHOはCHIに関するガイドラインを発表している[27]。このガイドラインは幅広く、実施には現地の倫理委員会の承認が必要である。COVID-19のワクチン開発では、CHIの長所と短所の検討が広く行われている。以前は、治療法が確立されている疾患であるマラリア[28]、腸チフス[29]、コレラ[30]に対するワクチン開発にCHIが使用されていた[31]。実験後に有害な影響を受けた被験者は、確立された治療法によって救済された。COVID-19におけるCHIの適用は、この新しい高伝染性疾患に対する標準的な治療法がないため、全く異なる話となる。それにもかかわらず、162カ国から何千人ものボランティアが、このCHIの参加者になる意思があることを表明している[32]。ワクチンの必要性は、人々の心に浸透しており、公衆衛生の観点からも同様に必要である。前例がないため、この問題のリスク・ベネフィットを判断するのは難しいと思われる[33]。
コントロールされたヒトへの感染は、弱毒化されたウイルス株が利用できる状況であれば、例えば、人工的な変異ウイルスを用いて行うことができる。この方法は、試験対象者の致命的な結果を防ぐためのものである。しかし、弱毒化したウイルスによるチャレンジテストの結果は、一般化できない可能性がある。弱毒化した株は、自然に流通しているウイルスと十分に似ていない可能性があるからである。さらに、弱毒化したウイルスの製造には、通常の対照臨床試験における第3相試験と同じくらいの時間を要する別のステップが必要になるかもしれない。ただでさえ複雑なプロセスにこのようなステップが加わると、効果的なワクチンを開発するための時間を確保するという主な目的が無駄になってしまう[34]。
場所と人口
COVID-19ワクチンの開発拠点には、米国、ロシア、アルゼンチン、ブラジル、ドイツ、インド、サウジアラビア、パキスタンなど、多くの国の研究者が参加している [35]。ワクチン開発において、多中心的な研究の必要性は明らかである。ワクチンの安全性、忍容性、有効性は、異なる地理的地域、民族、その地域で循環しているウイルスの有病率や品種から得られるべきである[36]。この要件を満たそうとすると、資源が限られており、インフラが未発達な国が参加することになり、倫理的・人道的観点から、関係者が研究対象としてさらに脆弱になる可能性がある。低開発国の脆弱な人々が利用される可能性については、十分に検討する必要がある。ワクチンの試験では、能力開発、技術移転、COVID-19の現在のパンデミック時のワクチンの入手など、取引上の平等な利点を与えるべきである。
もう一つの懸念は、臨床試験の結果に関連した重篤な有害事象が発生した場合に、被験者とその家族および/またはコミュニティが治療を受け、適切なケアを受けられるような適切な医療施設とシステムがあるかどうかである。これは、臨床試験を開始する前に評価しなければならない。最も包括的な医療サービスを治験対象者に提供することは、住民が治験に参加するための付加価値となる。ワクチン臨床試験のベストプラクティスは、基本的な医療施設の改善や利用可能性など、地域社会に直接的な利益をもたらすものでなければならない [37]。
ワクチン受容者は、ターゲットグループにセグメント化されることがあるが、これは対象疾患の宿主分布に関連したもので、例えば、性別、年齢、パンデミック地域の特定の人口によるものである。ワクチンの臨床試験は、通常、成人被験者で開始され、乳児、幼児、高齢者、女性などのより脆弱な被験者へと継続される。ワクチンの臨床試験では、弱い立場の被験者を募集する。弱者や周縁化された人々を保護するための対策は、審査の際に注意深く吟味する必要がある。倫理的配慮は、これらの脆弱な被験者を搾取や後の放棄から守るために、個々の状況に合わせて調整しなければならない [38]。
しかし、緊急のパンデミックの状況では、脆弱性の定義をオープンに議論する必要があり、緊急時には例外が求められる。脆弱性のあるグループを除外すると、選択バイアスのために試験の有効性が低下する可能性があるため、科学的・倫理的に合理的な理由がない限り除外すべきではない[39]。
臨床試験後のアクセス
ワクチンの臨床試験後、被験者は開発されたワクチンを入手できるべきである。これは、研究に参加したことによる直接的なメリットの一部である。国際的な倫理ガイドラインでは言及されているが、すべての研究者がこの重要な義務を知り、認識しているわけではない [40]。現在のCOVID-19ワクチン開発では、異なる国や地域から被験者を募り、複数の国や大陸をまたぐ研究が行われている。COVID-19ワクチンの臨床試験後のアクセスは、臨床試験が行われている地域だけでなく、国や地域を含めて拡大する必要がある。
治験後のアクセスは、研究デザインの初期段階から取り組まなければならない問題である。コミュニティへの参加は、試験の前に検討されるべきであり、スポンサー、企業、開発者、治験責任者、試験の対象者、コミュニティ、試験が実施される政府など、すべての関係者が参加すべきである。
要約すると、現在のCOVID-19ワクチンの研究開発には多くの国の人々が関わっており、すべての関係者が取り組まなければならない倫理的な問題が生じている。パンデミックという緊急事態であっても、人類に有効なCOVID-19ワクチンを提供するという緊急性と、維持しなければならない研究倫理の緊急性のバランスを取らなければならない。いずれにしても、研究対象者の安全と幸福は守られなければならず、特に弱い立場にある対象者の安全と幸福は守られなければならない。