COVID-19 治療/エンド・カンナビノイド・システム(ECS)

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コロナウイルス CBD・THC

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Cannabis in the Time of Coronavirus Disease 2019: The Yin and Yang of the Endocannabinoid System in Immunocompetence | The Journal of Alternative and Complementary Medicine
Cannabis in the Time of Coronavirus Disease 2019: The Yin and Yang of the Endocannabinoid System in Immunocompetence | The Journal of Alternative and Complementary Medicine
自己免疫疾患

一般的に、CB2の役割は、特に急性の自然免疫応答に関しては、CB1の役割に比べて十分に解明されていない。CB2の活性化は、免疫応答を抑制する細胞内経路と関連している。このため、CB2アゴニストは、T細胞のメカニズムを介して抗体産生を抑制することで、自己免疫疾患の治療薬として期待されている。

自然免疫応答

自然免疫応答は非特異的なものであり、化学的・細胞的メカニズムによって感染の拡大を防ぐことを目的としている。マクロファージや樹状細胞の表面に発現するToll様受容体(TLR)は、一般的に保存されている病原体関連の分子パターンを認識する。認識されると、(サイトカイン放出を介して)炎症性シグナル伝達カスケードがトリガーされ、最終的にはリンパ球の関与(適応免疫)が決定されます。サイトカイン放出は、ECS によって影響を受けることが知られているいくつかの経路によって媒介される。NF-κB、MAPK、および JAK-STAT.7

THCは適応免疫応答を損なう

カンナビノイドは、単球細胞培養や急性感染症の動物モデルにおいて、主に TLR4 誘導活性化の阻害を介してサイトカイン産生を阻害することが示されています。さらに、THCはCB2を介してT細胞の活性化に必要なマクロファージの共刺激シグナルを阻害し、適応免疫応答(抗体産生と免疫記憶)を損なうことが示されている。

TNF-α

ECSの生物学的ネットワークのシステムベースの解析により、腫瘍壊死因子α(TNF-α)がネットワークの主要なノードの一つであり、他のシグナリングユニットに接続するユニットであることが明らかになった。

2003年から2013年までに発表されたデータを用いて、研究者らは、2つの主要ECBに接続する要素(タンパク質受容体、ECB、および他のリガンドを含む)のデータベースを構築した。AEAと2AGの2つの主要ECBに接続している要素をデータベース化した。

ノードの接続性を計算した結果、TNF-αはECSシステムのトポロジーの中で最も接続性の高い8つのノードの1つであることが明らかになった。TNF-αは、マクロファージ細胞を活性化することにより、プロ炎症性サイトカインカスケード(主にNF-κB経路を介して)のマスターレギュレーターとして極めて重要な役割を持つ多元的なサイトカインです。このように、TNF-αは免疫細胞の急性期反応を促進するために重要であり、ECSシグナル伝達に中心的な役割を果たすことが示されている。

COVID-19における誇大広告

大麻がCOVID-19関連サイトカインストーム(疾患の進行中に起こる致命的な免疫異常)を「治療する」ということでメディアで誇大宣伝されていることがある。急性ウイルス感染症とカンナビノイドに関するヒトのデータは乏しいが、in vitroとin vivoの研究では、ウイルス性インフルエンザの病気における免疫抑制におけるカンナビノイドの役割にいくつかの光を当てている。

NK細胞の減少

例えば、減衰型インフルエンザAに感染したマウスに、腹腔内(IP)THC(75mg/kg;野生型対CB1/2ノックアウト)を投与したところ、野生型マウスの気管支肺胞洗浄液中のCD4+細胞(CD8+細胞ではない)の割合が増加し、ナチュラルキラー(NK細胞)の割合が減少した。

その結果,野生型マウスの気管支肺胞洗浄液中のCD4+細胞(CD8+細胞ではない)の割合は増加し,ナチュラルキラー(NK)細胞の割合は減少したが,ノックアウトマウスの気管支肺胞洗浄液中のCD4+細胞(CD8+細胞ではない)の割合は増加した。

また、野生型マウスではインターロイキン(IL)-17産生NK細胞(感染した肺上皮細胞を標的にして死滅させるために必要な細胞)がTHCによって有意に抑制された。さらに、THCはマクロファージや樹状細胞が肺に移行する能力を抑制した。

この効果は野生型マウスでのみ観察された。機能的には、THCはまた、ウイルス感染に対する免疫応答において重要なリンパ球サイトカインであるインターフェロンγ産生を減少させた。

ウイルスの複製や疾患病理の増加

カンナビノイドは、ある種の慢性ウイルス感染症(中枢神経系に侵入する)では治療戦略になるかもしれないが、他のウイルス研究では、ウイルスの複製や疾患病理の増加が示されている。

これらのデータは、健康な免疫応答に必要な細胞集団がTHCによってCB1/2依存的に影響を受け、抗原提示細胞の肺への移動、その後のサイトカイン産生、および健康な適応免疫能のためのT細胞応答に必要な抗原提示を阻害することを示している。

以上のことから、インフルエンザに対する宿主免疫の抑制がこのマウスモデルで実証されたが、THCの用量は超生理学的用量でIP投与されたことに留意すべきである。

 

タバコの喫煙と同様に、大麻の慢性喫煙は、慢性気管支炎や肺機能の低下などの気道疾患とともに、咳、痰の増加、喘鳴などの長期的な影響をもたらす可能性がある。

大麻喫煙者のサイトカイン産生の減少

さらに、健康な成人の大麻喫煙者のデータでは、サイトカイン産生が世界的に減少していることが実証されている。さらに、ベープペン(濃縮大麻を使用した気化装置)の使用は、抽出物の濃度、不純物、または汚染によって、さらに大きなリスクをもたらす可能性がある。

カンナビノイドとテルペンの濃度は、それぞれ3.2~4倍、2.7~8.9倍に増加する可能性があり(抽出プロセスとテルペン構造に依存)、この濃縮された形態は呼吸器症状や機能不全にも寄与する可能性がある。これらの投与方法は、感染に対応する呼吸器系の効力を低下させ、それによって低酸素血症への急速な進行のリスクを高める可能性がある。

二相性の効果

大麻は植物薬として比較的安全に使用されてきた長い歴史があり、中毒の閾値以下の用量で治療効果を得ることができる。レクリエーション用と治療用では、THCの投与量が大きく異なることがある。カンナビノイドは二相性の効果を持つことが知られており、高用量では一般的に有害事象と関連している。

カンナビノイド薬を専門とする医療専門家を対象とした最近の調査では、44.7%が慢性疼痛、線維筋痛症、関節炎、睡眠障害、食欲不振、その他の疾患にTHCを1日6~10mg投与することを推奨していると報告されています(1回あたりの平均投与量は2~3.3mg)15。THCの投与量は、臨床的影響を評価する上で重要な要素であることは明らかだ。

CBD

CBDは主にヘンプベースの製品で、COVID-19の潜在的な治療法としても注目されています。CBDは、コラーゲン誘発性関節炎の動物モデルにおいて、リンパ球とマクロファージの機能を抑制することで抗炎症作用を示すことが示されている。

既存の臨床文献に記載されているCBDの有効用量から、抗炎症作用のある用量はかなり高い可能性が高い。

まとめると、植物カンナビノイドの免疫力に対する効果は二面的である。一方で、ヒトの慢性炎症性/自己免疫疾患における抗炎症効果を目的としたECSの標的化は可能性があるが、効果的な投与方法はまだ明らかにされていない。

急性感染症では有害作用の可能性

一方で、ヒトにおける免疫抑制を回避するための投与ガイドラインは文書化されていないが、急性感染症での有害作用も可能性として考えられる。

大麻使用の話題で患者と接する際には、投与方法や投与量に関する呼吸器系や免疫系の健康教育が重要である。大麻を吸っている人への害を減らすアプローチとしては、低用量の経口投与製品(5mg THC未満推奨) を代用するか(燃焼による副産物を避けるため)、気化した乾燥花材を使用することが考えられる。

 

低用量の経口製品を使用している患者では、臨床的に有意な免疫抑制はリスクではないと思われる。しかし、これはまだ医療専門家のレーダーに載せるべきである。呼吸器や心血管系の健康状態、あるいは既存の免疫不全(例えば、がん患者、生物学的製剤の使用)を含めた患者の評価に対する個別のアプローチが、医療提供者の指針となるべきである。

自然防御の低下は、COVID-19の原動力と考えられており、明確にするために、THCまたはCBDがCOVID-19を治療するための証明された治療的介入であることを示唆するデータはない。

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