Common questions and misconceptions about creatine supplementation: what does the scientific evidence really show?

2021年2月8日オンライン公開

概要

クレアチンの補給は、筋肉量、パフォーマンス、回復を改善するために、アスリートや運動する個人の間で非常に人気がある。また、蓄積されたエビデンスは、クレアチン補給が高齢者や患者集団にさまざまな有益な効果をもたらすことを示唆している。さらに、証拠に基づく研究は、クレアチン補給が、特に推奨された用量（すなわち、3～5g/日または0.1g/kg体重/日）において、比較的よく耐えられることを示す。クレアチンの補給に関わる500以上の査読付き出版物があるが、クレアチンの有効性と安全性に関する疑問がまだ残っていることはやや意外である。これには以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。1.クレアチンは水分保持につながるか？2. クレアチンは蛋白同化ステロイドか？3. クレアチンは腎臓障害/腎機能障害を引き起こする？4. クレアチンは脱毛/禿げを引き起こする？5. クレアチンは脱水症状や筋肉のけいれんを起こする？6. クレアチンは子供や青年に有害だろうか？7. クレアチンは脂肪量を増加させるか？8. クレアチンの「ローディング段階」は必要だろうか？9. クレアチンは高齢者に有効か？10. クレアチンはレジスタンス/パワー系の活動だけに有効か？11. クレアチンは男性にしか有効ではないだろうか？12. 他の形態のクレアチンは一水和物と類似または優れているか、またクレアチンは溶液/飲料中で安定か？これらの質問に答えるために、クレアチン補給に関する文献の証拠に基づく科学的評価を行うために、国際的に有名な研究専門家のチームが結成された。

キーワード：ソーシャルメディア、逸話、研究、有害事象、安全性

はじめに

クレアチン（メチルグアニジン酢酸）は、腎臓と肝臓でアミノ酸のアルギニン、グリシン、メチオニンが関与する反応から内因的に生成される[1]。外因性では、クレアチンは主に肉類から、および/または栄養補助食品として消費される。PubMed（米国国立衛生研究所の国立医学図書館にある生物医学および生命科学の雑誌文献のアーカイブ）によると、クレアチン補給の様々な側面を含む500以上の査読付き出版物がある。クレアチン補給の絶大な人気に基づいて、国際スポーツ栄養学会（ISSN）は2017年に、運動、スポーツ、医療におけるクレアチン補給の安全性と有効性に関する最新のポジションスタンドを発表した[2]。この包括的な論文は、パフォーマンス、回復、傷害予防、運動耐容能とリハビリテーション、神経保護、老化、臨床および疾患状態の集団、および妊娠に対するクレアチン補給の効果を検討する文献の証拠に基づくレビューを提供した。また、重要な点として、クレアチンの安全性プロファイルについても検討された。2020年9月1日現在、この論文は179,000回閲覧され、100回引用されている（Web of Scienceによる）。さらに、Altmetricのデータによると、この論文は19のニュース媒体、4つのブログ、492のツイート、54のFacebookページで言及され、69回動画投稿がアップロードされた。Instagramのストーリーや投稿はAltmetricのデータとして含まれていない。

2017年のISSNポジションスタンド論文[2]が、2015年のドイツでのCreatine in Health, Sport and Medicine Conference[3-34]の後に発表されたクレアチン補給の様々な側面に関わる他のエビデンスに基づくレビュー／メタ分析論文とともに広く普及したにもかかわらず、クレアチン補給に関わる疑問や誤解がまだ残っている。これらには、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。1. クレアチンの補給は保水につながるか？2. 2.クレアチンは同化ステロイドか。3. クレアチンの補給は、腎臓の損傷/腎機能障害を引き起こすか？4. クレアチンの補給は抜け毛/はげを引き起こすか。5. 5.クレアチン補給は、脱水や筋肉のけいれんを引き起こする？6. クレアチンの補給は子供および青年に有害ですか。7. クレアチンの補給は体脂肪を増加させるか？8. クレアチン補給の「ローディング期」は必要か？9. クレアチンの補給は高齢者に有益か？10. クレアチンの補給はレジスタンス/パワー系の活動のみに有効か？11. クレアチンの補給は男性にのみ有効か？12. 12.他の形態のクレアチンは一水和物と類似しているか、または優れているか？クレアチンは溶液/飲料中で安定だろうか？これらの疑問に答えるため、クレアチン補給に関する査読付き論文を200本以上発表している国際的に有名な研究専門家チームを結成し、文献の証拠に基づく科学的評価を実施した。各質問には、そのテーマに関する専門知識に基づいて選ばれた1名の研究者が回答した。そして、この原稿の最終版は、著者全員によるレビューと承認を受け、グループの意見が反映された。

クレアチンは水分貯留につながるか？

クレアチンの補給が体水分（TBW）を増加させるという俗説は、6日間20g/日のクレアチン補給が水分貯留と関連していることを示した初期の研究によるものと思われる[35]。確かに、クレアチン補給の最も一般的な副作用は、初期段階（最初の数日間）の水分貯留であるように思われる［36］。例えば、3日間のクレアチン補給でTBWと細胞外体水分（ECW）［37］および細胞内水分（ICW）［38］が増加したことが研究で示されている。残念ながら、これらの短期的な反応に基づいて、クレアチンが長期的に水分保持を増加させるというこの考え方は広く受け入れられている[39]。

クレアチンは、浸透圧的に活性な物質である。したがって、体内のクレアチン含有量が増加すると、理論的には水分保持量が増加する可能性がある。クレアチンは、ナトリウム依存性のクレアチン・トランスポーターによって循環から筋肉に取り込まれる [1] 。この輸送にはナトリウムが関与しているため、細胞内の浸透圧を維持するために水も筋肉に取り込まれる。しかし、ナトリウム-カリウムポンプの活性を考慮すると、クレアチン補給によって細胞内ナトリウム濃度が劇的に影響を受けるとは考えられない[39]。

クレアチン補給を取り入れた多くの運動トレーニング研究（例えば、5～10週間）では、総体水（TBW）の増加は示されていない。例えば、レジスタンストレーニングを行った男性にクレアチンを0.3g/kg除脂肪体重/日の用量で7日間（約20g/日）、その後、0.075g/kg除脂肪体重/日で28日間（約5g/日）を4週間投与しても、ICW、ECWまたはTBWに大きな変化は見られなかった[40]。さらに、レジスタンストレーニングを行った男性にクレアチンサプリメント（20g/日を7日間、その後5g/日を21日間）を摂取させても、ICW、ECW、TBWに有意な増加は見られなかった[41]。同様に、クレアチン（0.03g/kg/日、6週間）を摂取した男性および女性は、TBWの有意な増加を経験しなかった[42]。レジスタンストレーニングを行っていない男性に、0.3g/kg除脂肪体重を5日間、その後0.075g/kg除脂肪体重を42日間摂取させ、6週間クレアチンを補給しても、TBWに有意な変化は見られなかった[43]。一方、健康な男女（n = 32）を対象に、28日間のクレアチン補給の前後でTBW、ICW、ECW量を評価したPowersら［44］は、クレアチン補給は筋肉クレアチン量の増加に有効であり、それは体重およびTBWの増加に関連していたが、ICWまたはECW量には変化がないことを示した。8週間のレジスタンス運動とクレアチン補給の効果を調べた最近の研究では、Ribeiroら[45]は、プラセボと比較してTBW（7.0%）とICW（9.2%）の体積が著しく増加し（TBW: 1.7; ICW: 1.6%）、両群とも同様にECWが増加した（CR： 1.2 vs. Placebo = 0.6%）ことが明らかになった。重要なことは、骨格筋量とICWの比率が両群で同程度に保たれていることだ。ICWは、タンパク質合成のための重要な細胞シグナルであり、したがって、時間の経過とともに筋肉量の増加を促すことを強調することが重要である [46]。

要約すると、クレアチン補給は、短期的には主に細胞内容積の増加に起因する水分保持を増加させることを示唆するいくつかの証拠がある一方で、長期的には筋肉量に対する全身の水分（細胞内または細胞外）を変更しないことを示唆する他のいくつかの研究がある。その結果、クレアチンの補給は水分貯留につながらない可能性がある。

クレアチンは蛋白同化ステロイドだろうか？

蛋白同化ステロイドは、男性および女性の両方において内因的に生成されるアンドロゲンホルモンであるテストステロンの合成バージョンであり、筋タンパク質合成の増加による筋肉量および筋力の強化を意図してレジスタンストレーニングと併用して使用される[47]。このMPSの増加は、テストステロンが筋肉細胞に入り、細胞内のアンドロゲン受容体と結合し、様々な筋肉特異的遺伝子の発現を増加させる能力によるものである[48]。クレアチンは、筋肉内でクレアチンキナーゼ（CK）という酵素によって制御されるホスホクレアチン（PCr）に変換され、細胞内のアデノシン三リン酸（ATP）産生に使用される[1]。しかし、クレアチン補給は、無酸素関連の激しい運動中に生成されるATPとエネルギーの容量を増加させ、それによっておそらく筋パワー、反復回数、運動量を増加させ、その後、トレーニング期間中の筋パフォーマンスと肥大に寄与することができる[2]。

同化ステロイドとクレアチンの生理学的およびパフォーマンスの結果は似ているが、その作用機序と法的分類は似ていない。同化ステロイドは、クレアチンとは異なる化学構造を持つ医薬品であり、食品医薬品局（FDA）によって規制されるクラスC、スケジュールIIIの規制物質であり、麻薬取締局（DEA）によって定められた規制物質法（CSA）の規制管理規定に従うものである。一方、クレアチンは、他の多くの栄養補助食品と同様に、1994年栄養補助食品健康教育法（「DSHEA」）の枠内に収まる。これは、連邦医薬品局（FDA）による適正製造基準（GMP）の定義と栄養補助食品の規制を定めた米国連邦法の法令である。医師の処方箋なしにアナボリックステロイドを所持・投与することは違法である。しかし、クレアチンの所持や摂取には、法的な問題はない。

要約すると、クレアチンは全く異なる化学構造を持っているため、蛋白同化ステロイドではない。

クレアチンは腎臓障害/腎機能障害を引き起こする？

クレアチンサプリメントと腎臓障害/腎機能障害に関する疑問や懸念はよくあることだ。スポーツ栄養の分野で広まっている誤った情報という点では、クレアチンサプリメントが腎障害/腎機能障害につながるという考え方は、おそらく、タンパク質の補給や習慣的なタンパク質の大量摂取が腎障害を引き起こすという俗説に次ぐものだと思われる。今日、クレアチンサプリメントの推奨摂取量による腎臓の健康への悪影響がないことを示す研究が20年以上行われた後でも、残念ながらこの懸念は根強く残っている。起源は不明だが、クレアチンサプリメントと腎臓障害/腎機能不全の関係は、クレアチンおよびクレアチニン代謝に関する不十分な理解、および1998年に発表された事例という2つの点にまで遡ることができる。

骨格筋では、クレアチンとPCrの両方が非酵素的に分解されてクレアチニンになり、血液に排出されて尿中に排泄される[1]。健康な腎臓は、血液中に増加するクレアチニンをろ過する。したがって、血中クレアチニン値は、腎機能の代理指標として使用することができる。しかし、血中のクレアチニン量は、筋肉量（すなわち、男性は女性よりも血中クレアチニンが多い）および食事によるクレアチンおよびクレアチニンの摂取量の両方に関連している[35]。血中および尿中のクレアチニンは、クレアチン補給および肉類などのクレアチン含有食品の摂取によって増加する可能性がある。クレアチンは通常、尿中に存在しないが、クレアチン補給中は非常に高いレベル（10 g/日以上）に達することがある[49]。腎臓が通常よりも高いレベルのクレアチンまたはクレアチニンを排泄するように「強制」されると、ある種の腎臓の「過負荷」が起こり、腎臓障害および/または腎機能障害を引き起こすという根拠のない見方があるようだ。実際には、クレアチン補給による血中または尿中のクレアチンまたはクレアチニンの一過性の増加は、腎機能の低下を反映することはほとんどない。さらに、肉の摂取量が多い人やクレアチンを補給している人の血中クレアチニンや推定クレアチニンクリアランス/糸球体濾過量を用いる場合は、注意が必要である。クレアチン補給の研究のレビューで、Persky and Rawson [50] は、12件の研究で血清クレアチニンの増加を認めず、8件の研究では正常範囲内にとどまる増加を示し、正常範囲を超える増加を示した研究は2件だけであった（1件の研究では対照群と差がなかったが）。

1998年に，巣状分節性糸球体硬化症と再発性ネフローゼ症候群を併発した若い男性の症例が報告された[51]．この若い男性は、8年間腎臓病を患い、5年間シクロスポリン（すなわち免疫抑制剤）による治療を受けてたが、最近になってクレアチンの補給（15 g/日を7日間、その後2 g/日を7週間）を摂取し始めた。クレアチニンの血中濃度の上昇とその後のクレアチニンクリアランスの計算値から，それ以外は健康であったが，腎臓の健康状態が悪化していると推定された．この患者にはクレアチンの補給を中止するように勧めた。このとき、クレアチンサプリメントを含むクレアチン含有食品の摂取後に、血中および尿中のクレアチニン濃度が上昇することがすでに知られてた[35]。このことは、この事例研究の著者によって無視され、クレアチン補給が腎機能に悪影響を及ぼさないことを証明した2つの調査も含まれていた[52、53]。維持期のクレアチンの投与量も無視され、典型的な雑食動物の1日のクレアチン摂取量、食品でいえば1日あたりの大きなハンバーガーやステーキ（肉は約0.7gのクレアチンを含む／6オンス分；[54]を参照）よりもわずかに多いだけであった。この事例を受け、クレアチン代謝の専門家からなる2つの別々のチームがLancet誌の編集者に手紙を書いた[53, 55]。しかし、クレアチンサプリメントが腎臓の損傷や腎機能障害につながるという考え方は、支持と勢いを増していった。

この事例が1998年に報告されて以来、腎臓/腎機能に対するクレアチン補給の影響を調査する実験的および対照的な研究試験が大幅に増加した[50、56-58]。全体として、健康な個人では、推奨量のクレアチンサプリメントの消費による腎臓/腎臓機能への悪影響はないようである [50、56-58]。興味深いことに、Gualanoら［58］は、クレアチンを補給している個人における腎機能障害を報告した少数の症例研究を検討した。PritchardとKalraによる症例報告［51］と同様に、これらの追加症例報告は、投薬、既存の腎臓病、サプリメントの同時摂取、不適切なクレアチン投与量（例：推奨量の100倍）、同化アンドロゲンステロイド使用によって混乱した。

どのような栄養補助食品や医薬品を摂取する場合でも、注意することが賢明である。調査データによると、アスリートやその他の運動をしている人のクレアチン補給の使用率は8～74％である（Rawsonら[59]のレビュー）。クレアチンサプリメントを使用している運動している個人の8％という低い推定値であっても、これは数十年にわたって何千もの曝露があったことを意味する。クレアチンサプリメントと腎臓の健康との間の関連性が有効であるならば、Harrisらが精液を発表した1992年以降、低リスク（すなわち、若くて体力があり健康な）個人における腎臓損傷/腎機能障害の増加が予想される[60]。30年近くにわたる市販後調査、何千もの曝露、複数の臨床試験の後でも、そのような証拠は存在しない。

要約すると、実験および対照研究によって、クレアチン補給は、推奨用量で摂取した場合、健康な個人の腎臓損傷および/または腎機能障害につながらないことが示されている。

クレアチンは抜け毛やハゲの原因になるか？

クレアチンサプリメントと抜け毛/脱毛の関係に関する推測の大部分は、van der Merweら[61]による1件の研究に由来する。この研究では、クレアチン（25 g/日を7日間、その後5 g/日を14日間追加）を補給した大学世代の男性ラグビー選手が、時間とともに血清ジヒドロテストステロン（DHT）濃度の上昇を経験したことが示されている。具体的には、DHTは7日間の負荷期間後に56%増加し、14日間の維持期間後もベースライン値より40%高い値を維持した。これらの結果は、被験者がプラセボ（1日50gのブドウ糖を7日間摂取し、その後1日30gを14日間摂取）を摂取した場合と比較して、統計的に有意であった。これらのホルモン、特にDHTの変化が、抜け毛/ハゲの発生の一部（すべてではない）に関連していることを考えると、クレアチン補給が抜け毛/ハゲにつながるという説は勢いを増し、この潜在的な関連性は、今日でも一般的な疑問/俗説であり続けているのである。van der Merweら[61]の結果は再現されておらず、激しいレジスタンス運動自体がこれらのアンドロゲンホルモンを増加させる可能性があることに注意することが重要だ。

DHTは、テストステロンの代謝物であり、酵素である5α-リダクターゼが遊離テストステロンをDHTに変換する際に生成される [63]。男性では、DHTは、影響を受けやすい毛包のアンドロゲン受容体に結合し、毛包を収縮させ、最終的に抜け毛を引き起こす可能性がある [64]。しかし、van der Merweら[61]の研究では、研究を完了した16人の男性において、総テストステロンの増加は認められなかった。遊離テストステロンは測定されなかった。さらに、DHTの増加及びDHT：テストステロン比は、正常な臨床限界内に十分に留まっていた。さらに、ベースライン（サプリメント摂取前）のDHTは、プラセボ群（1.26 nmol/L）と比較して、クレアチン群（0.98 nmol/L）では23%低くなってた。したがって、クレアチン群におけるDHTのわずかな増加（補給7日後に+ 0.55 nmol/L、補給21日後に+ 0.40 nmol/L）と、プラセボDHT反応のわずかな減少（補給7日後に- 0.17 nmol/L、補給21日後に- 0.20 nmol/L）の組み合わせで、van der Merweら [61] が指摘したDHTにおける「統計的有意」増加の理由が説明される。クレアチンの補給が、これらの男性の5αリダクターゼ活性をアップレギュレートした可能性はあるが（DHTの形成が増加する可能性がある）、ヒトでの脱毛/ハゲを報告した研究はない。

現在までに、他の12の研究で、テストステロンに対するクレアチン補給（すなわち、3～25 g/日の用量を6日間から12週間まで）の効果が調査されている。2件の研究では、6日および7日間の補給後に総テストステロンが小さく、生理的に重要でない増加を報告し［65、66］、残りの10件の研究ではテストステロン濃度に変化がないと報告された。これらの研究のうち5件 [67-71] では、体がDHTを生成するために使用する遊離テストステロンも測定されたが、増加は認められなかった。

要約すると、現在の一連のエビデンスは、クレアチン補給によって総テストステロン、遊離テストステロン、DHTが増加すること、または抜け毛/ハゲが発生することを示すものではない。

クレアチンは脱水症状や筋肉のけいれんを引き起こする？

クレアチンの補給が脱水症状や筋肉のけいれんを引き起こすという憶測が存在します［72、73］。2000年代前半に、データが限られており、主に推測に基づいて、米国スポーツ医学会（ACSM）は、体重をコントロールし、激しい運動や暑い環境で運動する個人は、クレアチン補給の使用を避けるべきだと勧告した[74]。クレアチンの補給が脱水および筋肉のけいれんを引き起こす可能性があることを示唆する生理学的根拠は、クレアチンが主に骨格筋に存在する浸透圧的に活性な物質であり、特に短期的に細胞内の水の取り込みと保持を優先的に増加させることによって体液の分布を変える可能性があるという前提に基づく［38, 75］。運動による激しい発汗や環境温度の上昇など、体内の水分が失われる状況では、理論的には、結合した細胞内液は熱調節に有害であり、細胞外脱水、電解質不均衡、筋痙攣または他の熱関連筋骨格系の問題につながる可能性がある [44]．クレアチン補給の初期負荷段階（すなわち、20g/日を5～7日間）は、一般的に1～3kgの体重増加をもたらし、そのほとんどは正味の体水分保持に起因する［75、76］。いくつかの逸話的証拠は、クレアチン利用者が補給によって何らかの副作用が生じると認識していることを示している［77］。たとえば、219人のアスリートを含む調査において、90人の参加者がクレアチンの使用を報告し、そのうち34人（38%）がけいれん（27%）などの知覚された負の効果を報告している[77]。同様に、クレアチンを使用している全米大学体育協会（NCAA）1部の野球およびフットボール選手（N=52）において、25％が筋肉のけいれんの発生を報告し、13.5％が脱水の症状を報告した。重要なのは、これらの研究では、他のサプリメントの使用や摂取したクレアチンの量についてコントロールできていないことだ。Greenwoodら[77]は、参加者の91％がクレアチンの推奨維持量である5g/日を超えていることを指摘している。しかし、これらの自己報告調査は、実験的および臨床的な証拠と矛盾している。Greenwoodら [78] は、高温（27.3 ± 10.90℃）および多湿（54.2 ± 9.7%）の環境条件下で、Division IA NCAAカレッジフットボール選手（N=72、年齢: 19.7 ± 1.0 years）における負傷率を監視した。参加者は、フットボールシーズンを通して、クレアチン（n=38：0.3g/kg/日を5日間、その後0.03g/kg/日を115日間）またはスポーツドリンクのプラセボ（n=34）のいずれかを選択して投与された。アスレチックトレーニングスタッフが治療した傷害がモニターされた。クレアチン使用者は，非使用者と比較して，けいれん（p = 0.021），熱中症および脱水（p = 0.043），筋緊張（p = 0.020），筋緊張（p = 0.021）および全損傷（p < 0.001）が有意に少なかった．非接触型関節損傷、接触型損傷、病気、怪我による練習欠席、シーズン中の選手の損失は、グループ間で差はなかった。臨床の場では、筋肉のけいれんを頻繁に報告する血液透析患者（n = 10）に、血液透析の5分前にクレアチン（12 g）を提供した [79]。クレアチンの補給により、症状のある筋肉のけいれんの頻度が60％減少した［79］。クレアチンによるこれらの有益な効果は、先に述べたように、体液分布と電解質の不均衡によって説明できるかもしれない。

要約すると、実験および臨床研究は、クレアチン補給が脱水および筋肉のけいれんを引き起こすという概念を検証していない。

クレアチンは子供や青年に有害か？

小児および青年（<19yrs）におけるクレアチン補給の安全性に関する懸念は、依然として非常に広く存在している。成人集団における圧倒的多数のエビデンスは、短期および長期のクレアチン補給が安全であり、一般に忍容性が高いことを示している[2]。しかし、このことが子供や青年に当てはまるかどうかという問題は、比較的不明確である。小児および青年におけるクレアチン補給の潜在的なエルゴジェニック効果を支持する生理学的根拠は、2001年にUnnithanと同僚によって初めて提唱された［80］；これは、若年アスリートに対するクレアチンの将来の応用に対する強い基礎を確立したものである。より最近では、青少年におけるクレアチン補給の安全性を検討した包括的なレビューで、Jagimら[16]は、さまざまな青少年のアスリート集団におけるクレアチン補給の有効性を検討したいくつかの研究をまとめ、有害作用の証拠を見いださなかったと述べている。しかし、Jagimら[16]のレビューに含まれるパフォーマンスに焦点を当てた研究のいずれも、臨床的健康の特定のマーカーおよびそれらが補給プロトコルに影響されたかどうかを検討するデータを提供していないことに留意することが重要である。

臨床的な観点から、クレアチンの補給は、若い集団において最小限の副作用で健康上の利益をもたらす可能性があることが判明している。Hayashiら[81]は、全身性エリテマトーデスを有する小児患者における改善を見出し、12週間のクレアチン補給後の血液学、腎機能、肝機能または炎症マーカーの実験パラメーターに有害な変化がないことを報告した。Tarnopolskyら[82]は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの30人の小児患者において、4ヶ月間のクレアチン補給後に無脂肪量と手の握力が有意に改善されたことを報告した。重要なことは、クレアチン補給プロトコルは忍容性が高いようで、腎機能、酸化ストレス、骨の健康状態の実験室マーカーに悪影響を及ぼさなかったことである [81-83]。さらに、Sakellarisら[83]は、6ヶ月間クレアチンの経口補給（0.4g/kg/日）を受けた子供と青年の外傷性脳損傷関連のアウトカムに著しい改善があることを報告した。これらの神経学的効果は、脳震盪または脳震盪未満の衝撃の根本的なリスクをもたらす衝突型スポーツに参加する若いアスリートへの応用の可能性がある。さらに、これらの臨床試験のいくつかは、腎臓の健康状態、炎症、および肝機能の実験室マーカーの継続的なモニタリングを含む、厳格な臨床監視手段を実施した。これらの知見は、クレアチン補給が子供や青年にとって安全である可能性が高いという仮説を支持するものである。しかし、おそらくクレアチンの安全性を裏付ける最も強い証拠は、2020年後半に米国食品医薬品局（FDA）がクレアチンを一般に安全と認められる（GRAS）に分類したことである（https://www.fda.gov/media/143525/download）。結局、この分類は、クレアチンの安全性に関連する現在利用可能な科学的データが十分であり、適格な専門家のコンセンサスによって合意されたことを示し、それによってクレアチンはその意図する使用条件の下で安全であると決定される(https://www.fda.gov/media/143525/download)。乳幼児はGRASから除外されるとはいえ、これは年長児や青少年の集団にも適用されるだろう。

栄養補助食品の調査データの大半は、青少年および思春期のアスリートの比較的高い割合が、現在クレアチンを補給しているか、過去に補給したことがあることを示している。例えば、Kaytonら[84]は、270人の高校生の男女のサンプルにおいて、男子の21％と女子の3％がクレアチンを補給していることを報告したことを発見した。さらに、ドイツの若いアスリート（14～18歳）のオリンピックレベルのエリートサンプルでは、調査対象の12%がクレアチンを補給していると報告している[85]。したがって、これらの傾向は、クレアチン補給が急性および長期の両方において、子供や青年にとって安全であるかどうかをより確実に判断するための追加研究を正当化するものである。

要約すると、限られた証拠に基づいて、クレアチン補給は子供および青年にとって安全であり、潜在的に有益であるように思われる。

クレアチンは脂肪量を増加させるか？

クレアチンの補給が脂肪量を増加させるという理論は、運動する個人の間で懸念されており、おそらくクレアチン補給による体格の増加を経験する人がいるからである。しかし、ランダム化比較試験（期間1週間～2年）では、この主張を検証していない。急性クレアチン補給（7日間）は、若年および高齢者の脂肪質量に影響を与えなかったが、無脂肪質量は増加した［86、87］。さらに、3週間のクレアチン補給は、水泳選手における身体組成に影響を与えなかった［88］。高強度インターバルトレーニングにクレアチンを追加しても、レクリエーションで活動的な女性の身体組成には効果がなかった[89]。さらに、レジスタンストレーニングのオーバーリーチ時のクレアチン補給の効果は、脂肪量に影響を与えなかった[70]。さらに、健康なレクリエーション用の男性ボディビルダーのグループにおいて、トレーニングの前後いずれかに5g/日のクレアチンを摂取しても、脂肪量に影響を与えなかった[90]。6～8週間の他の短期研究においても、クレアチン補給による脂肪量の変化は認められなかった。Becqueら[91]は、6週間のサプリメントとレジスタンストレーニングの後、脂肪量に変化がないことを発見した。別の6週間の調査では、クレアチン補給後の脂肪量または体脂肪率に有意差は観察されなかった[42]。さらに、8週間のラグビーユニオンフットボールシーズン中のクレアチン補給も、脂肪量に影響を与えなかった［92］。

8週間以下のクレアチン補給では、脂肪量に対するクレアチンの効果について決定的な結論を得るには不十分であることを示唆する人もいるかもしれない。それにもかかわらず、はるかに長い治療期間を使用したいくつかの研究がある。たとえば、レジスタンストレーニングを受けた健康な男性を、クレアチン（すなわち、20g/日を1週間、その後5g/日を11週間補給）またはプラセボに二重盲検法でランダムに割り付けた [93]。12週間のトレーニング期間中、除脂肪体重と筋繊維のサイズが増加し、体脂肪率と脂肪量は影響を受けなかった[93]。高齢の男性（～70歳）において、レジスタンストレーニング中の12週間のクレアチン補給は、脂肪量に（プラセボと比較して）影響を与えなかった[94]。さらに、Gualanoらは、高齢の女性において、レジスタンストレーニングを行う場合と行わない場合のクレアチン補給の効果（24週間）を評価した。結果は、脂肪量に対するクレアチンの効果を示さなかった［95］。Candowら[96]は、32週間の治療期間にわたって、高齢者（50～71歳）におけるクレアチン補給の効果を検討した。研究参加者は、レジスタンストレーニング（週3日）の前後にクレアチンまたはプラセボを補給するよう無作為に割り付けられた。除脂肪体重と筋力は経時的に増加し、脂肪量は減少した。臨床的な観点からは，急性リンパ性白血病の小児患者において，クレアチン（0.1 g/kg/日）を 16 週間にわたり 2 回連続して補給したところ，脂肪量が有意に減少した．一方、クレアチンを摂取しなかった子供たちは、脂肪量を増加させた[97]。閉経後の女性を対象とした2つの研究において、Loboら［98］は、低用量のクレアチン補給を1年間行っても、体脂肪の絶対値または相対値に変化がないことを見いだした。さらに、2年間のクレアチン補給もまた、脂肪量に影響を及ぼさなかった［99］。

最近、Forbesら[100]は、高齢者（≥50歳）における脂肪量に対するレジスタンストレーニングと併用したクレアチン補給を含むランダム化比較試験に関する系統的レビューおよびメタ解析を実施した。19件の研究、合計609名の参加者が含まれた。クレアチンを補給した参加者は、体脂肪率の減少がより大きかった。脂肪量の絶対的な減少に有意差はなかったが、クレアチン投与群はプラセボ投与群に比べ、脂肪量を0.5kg多く減少させた。

要約すると、クレアチン補給はさまざまな集団において脂肪量を増加させない。

クレアチンの「ローディングフェーズ」は必要だろうか？

1900年代初頭に行われた動物モデルを用いた先駆的な研究では、クレアチン補給によってクレアチン含有量が70％増加することが示されている［101、102］。数十年後、Harrisら[60]は、若くて健康なヒト被験者の外側広筋から採取した筋生検から評価したところ、クレアチンの「負荷」によって骨格筋のクレアチン貯蔵量が増加することを示した画期的な論文を発表している。この研究は、筋肉内のクレアチン含量を増加させるクレアチン補給戦略の研究に大きな関心を呼び起こし、現在の推奨事項の形成に役立っている。

クレアチンの「ローディング」は、20～25g/日の用量で5～7日間経口クレアチンを補給することと定義され、しばしば1日を通して少量ずつ（例えば、5g/日を4～5回）分割して補給される。クレアチンの「ローディング」はまた、例えば、5～7日間、0.3g/kg/d（すなわち、70kgの個人の場合は21g/日）のように、体格に関連して処方されることもある。クレアチン補給の「ローディング」段階には、しばしば1日3～5gのサービング/日の毎日の「メンテナンス」段階が続く（図（図1，1、側面A））。Harrisらの代表的な研究[60]に加え、他のいくつかの研究でも、クレアチン「ローディング」期からヒトの筋肉内クレアチン貯蔵量が増加することが実証されている[35、103、104]。クレアチン補給に関する一般的な誤解は、個人がクレアチンの筋肉内貯蔵量を増加させ、その後クレアチン補給の主張される人間工学的利点を経験するためにクレアチンを「負荷」しなければならないというものである。しかし、1日あたりのクレアチン補給量を少なくする方法（すなわち、3～5g/日）は、プラセボと比較して筋肉量、パフォーマンスおよび回復の大きな改善をもたらす筋肉内クレアチン貯蔵量の増加に関する科学的文献を通じて十分に確立されている[2]。効果的ではあるが、これらの非負荷クレアチン補給投与戦略（図（図1，1、側面B）は、筋肉内のクレアチン貯蔵量の最大化を遅らせる。例えば、Hultmanらによる古典的な「ローディング」対毎日の「メンテナンス」用量比較研究[35]では、参加者が3g/日を28日間または20g/日を6日間消費した後の筋肉内のクレアチン蓄積は同等であった（～20％の増加）[35]。したがって、現在では、骨格筋の飽和レベルを同様にするために、個人が最低4週間、～3～5 g/日のクレアチンを摂取することが推奨されている。どのクレアチン補給戦略が望ましいかの判断は、個人の目標に依存する場合がある。例えば、運動選手が非常に短期間（<30日）でクレアチン補給の人間工学的潜在能力を最大化することを望んでいる場合、クレアチン「ローディング」戦略を採用することが勧められるかもしれない。しかし、アスリートや運動する個人が長期間（30日以上）クレアチンを摂取することを計画している場合、またはクレアチンの「ローディング」中に時々起こりうる体重増加を避ける場合、クレアチンの「メンテナンス」戦略は実行可能な選択肢となる。クレアチンローディング期（すなわち、20g/日）を実施する競技者は、10gを超える量を摂取すると胃腸障害（すなわち、下痢）を引き起こす可能性があるため、1日を通じて少量投与戦略（例えば、10g以下）を強調する必要がある[105]。

要約すると、蓄積された証拠から、クレアチンを「負荷」する必要はないことがわかる。クレアチンの1日あたりの補給量を少なくすること（すなわち、3～5g/日）は、筋肉内のクレアチン貯蔵量の増加、筋肉の増量、筋肉のパフォーマンス/回復に効果的であるとされている。

図1 クレアチン補給戦略

クレアチンは高齢者にも有効だろうか？

クレアチンの補給がさまざまな臨床症状において治療的な役割を果たすことを示す研究が増えている（このトピックに関する包括的なレビューについてはGualanoら[106]を参照）。

おそらく、クレアチン補給の恩恵を受けうる最も有望な状態の1つが、加齢に伴うサルコペニアである。サルコペニアは、転倒、骨折、身体障害および死亡を含む有害な結果の可能性の増加と関連している進行性および全身性の骨格筋状態（すなわち、筋肉量、強度および機能性の減少）と定義されている[107]。レジスタンストレーニングはサルコペニアの治療の基礎と考えられているが [108] 、クレアチンの補給はレジスタンストレーニングによって生じる同化環境を強化し、その後サルコペニアの指標を緩和する可能性を示す証拠が蓄積されている [9, 10, 19, 27]。

クレアチンの補給は、高齢者の機能性（例えば、筋力、日常生活動作、疲労の遅延）および筋肉量を増加させることができる［9、10、19、87、95、109、110］。しかしながら、文献によると、クレアチン単独（すなわち、レジスタンストレーニングプログラムを併用しない）では、筋疲労のいくつかのパラメータを改善するものの、筋力および機能的パフォーマンスの実質的な向上をもたらすことはほとんどない [95, 111-113]ことが示されている [114-116] 。同様に、ほとんどの研究では、除脂肪量に対するクレアチン単独慢性的（≥30日）補給の有益な効果を示すことができなかった［98、99、113、114］。例えば、我々は最近、閉経後の女性でクレアチン（3g/日）を2年間補給しても除脂肪体重が増加しないことを示し、運動を伴わないクレアチン補給はサルコペニアの予防に効果がない可能性を示唆した[99]。クレアチンは浸透圧的に活性であり、時に水分保持を誘発することがあるため、短期研究（例えば7日間）で時折クレアチン補給に起因する除脂肪体重の増加が体水分の増加によって説明される可能性がある。

逆に、クレアチン補給は、若年成人のレジスタンストレーニングに対する肥大反応を増大させることができるという実質的な証拠が示されており [117] 、これは、3つの系統的レビューおよびメタアナリシス [19, 118, 119] によって確認されているように、高齢者にまで拡大されている。クレアチンは、トレーニング刺激と組み合わせることでより効果的になることから、クレアチンの主な機序作用は、トレーニング量および／または強度を高める能力であり、これが筋タンパク質動態、成長因子、衛星細胞、炎症および／または酸化ストレス［9、10、19］に影響を与え、最終的に骨格筋の適応が大きくなる可能性が示唆された。

骨の老化に関しては、過去10年間の新たな研究により、クレアチン補給によるいくつかの利点が示されている。例えば、健康な高齢男性（50歳以上）にクレアチンを補給し、全身レジスタンストレーニングを10～12週間実施したところ、プラセボと比較して上肢の骨塩量が増加し［120］、骨吸収が抑制された［121］。より最近では、Chilibeckら[122]が、閉経後の女性において、52週間のクレアチン補給と監視下での全身レジスタンストレーニングにより、股関節領域の骨ミネラル喪失率がプラセボと比較して減衰することを示した。しかしながら、2年間のクレアチン補給プロトコルは、閉経後の女性の骨量または骨形状の改善には効果がなく、クレアチンは、有益な骨適応をもたらすためにレジスタンスタイプの運動と組み合わせられるべきであることを再び示唆した[99]。

臨床的および健康的な老化の観点から、高齢者に最大の適応をもたらすために、クレアチン補給をレジスタンストレーニングと併用することが推奨される。将来的には、長期間のフォローアップとより大きなサンプルを用いた虚弱な集団を対象とした臨床試験が必要である。悪液質、ミオパチー、手術後のリハビリテーション、ベッドレスト、その他の筋肉/骨消耗状態/疾患および脳の健康に対するクレアチン補給の治療的可能性は、さらなる調査が必要である。

要約すると、クレアチン補給は、特に運動と組み合わせた場合、高齢者の筋骨格系とパフォーマンスの向上に役立つことを示す証拠が増えてきている。

クレアチンはレジスタンス/パワー系の運動だけに有効なのだろうか？

クレアチンの補給は、主に高強度の間欠的レジスタンス/パワー系運動に携わるアスリートに有効であるという理論があるが、クレアチンの補給が他の運動にも有益であることを示唆するエビデンスが増えつつある。たとえば、炭水化物 [123] または炭水化物およびタンパク質 [124] と一緒にクレアチンを補給すると、炭水化物のみの補給よりも筋グリコーゲンの貯蔵が促進されることが報告されている。グリコーゲンの補給は、回復の促進および強化されたトレーニング期間中のオーバートレーニングの防止に重要であるため [2, 125] 、クレアチン補給は、トレーニングおよび/またはパフォーマンス（すなわち、スポーツイベント）中に大量のグリコーゲンを枯渇するアスリートが最適なグリコーゲンレベルを維持するのに役立つと考えられる。第2に、クレアチン補給は、筋損傷を軽減し、および/または激しい運動からの回復を促進し得るという証拠が存在する。例えば、Cookeら［126］は、運動誘発性筋損傷からの回復中にクレアチン補給を行うと、筋酵素の流出が少なくなり、等速性筋パフォーマンスの維持が良好になることを報告した。さらに、クレアチンを補給した人は、30kmのランニング [127] および4週間の強化トレーニング [70] に対して、筋損傷、炎症および筋肉痛が少ないというエビデンスもある。したがって、クレアチン補給は、アスリートが激しい運動から回復すること、および／または、激しいトレーニング期間により多く耐えることを助けるかもしれない。第三に、トレーニング中にクレアチンを補給したアスリートは、筋骨格系の損傷が少なく、損傷からの回復時間が早まり［78、128］、固定後の筋萎縮が少ない［129、130］というエビデンスが存在する。これが、傷害に対する抵抗力および／または傷害からの回復能力の向上によるものであるかどうかは、依然として不明である。第4に、クレアチン補給（グリセロールを含むまたは含まない）は、アスリートの高水分補給を助け、それによって暑さの中での運動に対する耐性を高めると報告されている［28、37、131-145］。したがって、クレアチン補給は、アスリートが高温多湿の環境でトレーニングおよび/または競技を行う場合に、熱関連疾患のリスクを低減する可能性がある [72、146]。最後に、クレアチン補給は神経保護作用があり［147～149］、脊髄損傷［150、151］、脳虚血［152～155］、脳震盪／外傷性脳損傷の重症度を軽減できるという動物モデルからの証拠がある［2、7、12、22、32、33、156］。この証拠は非常に説得力があり、国際スポーツ栄養学会は、脳震盪および/または脊髄損傷の可能性があるスポーツに従事するアスリートは、神経保護効果のためにクレアチンを摂取することを推奨している[2]。このように、人間工学的な利点以外にも、あらゆるタイプのアスリートが恩恵を受ける可能性がある理由が数多く存在する。

まとめると、クレアチン補給の効果が期待できるのは、レジスタンス/パワー系競技だけでなく、さまざまな競技種目である。

クレアチンは男性にしか効果がないのか？

クレアチンの動態は、健康な男性と女性で異なる場合がある[157]。女性は骨格筋量が少ないためか、筋肉内のクレアチン濃度が高い可能性がある[158]。潜在的には、女性の安静時筋肉内クレアチン濃度（筋肉内クレアチン貯蔵量の上限に基づく）が高いことは、女性における反応性の低下および/またはパフォーマンス効果を示すいくつかの研究の説明に役立つかもしれない [160, 161]。

内因性クレアチン合成、クレアチン輸送、クレアチンキナーゼ（CK）動態におけるホルモン駆動の変化の結果、女性の生殖のさまざまな段階を通じてクレアチン生体内利用率が変化し、女性におけるクレアチン補給の潜在的なプラスの意味が強調されている[29]。クレアチンの動態におけるホルモン関連の変化の意味は、パフォーマンスベースの研究ではほとんど見落とされてきた [29]。特に、クレアチン補給は、月経中、妊娠中、産後、更年期、閉経後に特に重要である可能性がある。クレアチンキナーゼ、およびクレアチン合成に関連する酵素は、エストロゲンとプロゲステロンの影響を受ける[1]。クレアチンキナーゼ値は月経中に有意に上昇し [162]、CK値は月経周期、妊娠、加齢を通じて低下する。CK値の最低範囲は妊娠初期（20週以下）に報告されており、ピーク時に見られる濃度（10代女子）の約半分に相当する [162, 163]。

前臨床動物試験における妊娠中の母親のクレアチン補給は、分娩内低酸素に伴う胎児死亡および臓器障害に対する保護効果を実証している[164, 165]。また、妊娠後期のクレアチンレベルの低下は、胎児の低成長と関連している[165]。さらに、妊娠中の胎盤からの代謝要求が母体のクレアチンプールをさらに低下させるというデータもあり [166]、低出生体重児および早産と関連している可能性がある。妊娠中のクレアチン補給は、クレアチンの神経細胞への取り込みを促進し、動物の子孫のミトコンドリア完全性をサポートし、それによって分娩内窒息によって誘発される脳損傷を軽減することが示されている [167, 168]。妊娠中のクレアチン補給の効果を評価するヒトの研究はないが、クレアチンは、細胞のエネルギー枯渇に関連する分娩内および分娩後の合併症を軽減するための安全で低コストの栄養介入を提供することができます [169]。これは、女性がベジタリアンであったり、吐き気や味の好みのために肉を摂取できない場合（すなわち、肉には約0.7gのクレアチン/6オンス分が含まれている[54];）、より重要になる可能性がある。

女性は、脳（前頭葉）のクレアチンレベルが低いことが報告されている[170]。サプリメントの摂取の結果、特に女性において脳内のクレアチン濃度が増加することは、うつ病の症状の軽減[171、172]および外傷性脳損傷の影響の改善[12、22]という報告された利点をサポートする可能性がある。うつ病は、生殖期を通じて女性の間で約2倍高くなり [173]、思春期のホルモンの変化の前後で加速する [174]。脳の生体エネルギーの変化およびミトコンドリア機能不全は、特にCK、ATP、無機リン酸（Pi）に関連して、うつ病と関連している。クレアチンの補給は、特に女性において脳内PCrおよびPiを有意に増大させることが示されている[175]．10gのクレアチン補給による脳内PCrの増加は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤に抵抗性のある思春期の女性におけるうつ病の症状と逆相関することが報告された[171] クレアチン補給は、クレアチン動態、気分、妊娠/胎児の結果をサポートするのに効果的である可能性があると思われる。

若い女性におけるクレアチン補給の効果について調査した研究は少数である。例えば、Vandenbergheら［176］は、10週間のレジスタンストレーニング中のクレアチン補給（20g/日を4日間、その後は5g/日）が、女性（19～22歳）においてプラセボと比較して筋肉内濃度、筋肉量および筋力を有意に増加させたことを示した。エリート女性サッカー選手（22±5歳）において、クレアチン補給（20g/日を6日間）は、プラセボと比較して、スプリントおよび敏捷性のパフォーマンスを改善した[177]。Hamiltonら[178]は、筋力トレーニングを受けた女性（21～33歳）において、クレアチン補給（25g、7日間）は、プラセボ（19～29歳）と比較して上半身の運動能力を増強させたことを示した。さらに、大学生女性（20歳）において、クレアチン補給（0.5g/無脂肪量kg、5日間）は、プラセボと比較して膝伸展筋のパフォーマンスを改善した[179]。一方、すべてのデータが女性におけるパフォーマンスの改善を示しているわけではない [89, 160, 161]。さらに、Smith-Ryanら[180]は、若年成人女性における疲労の神経筋特性に対するクレアチン負荷の有意な効果を報告していない。リスクに対する効果を評価することは重要である。本書の他の箇所で述べたように、クレアチン補給に伴うリスクは、特に女性における潜在的な効果に対して評価した場合には、最小限のものであると考えられる。

閉経後の女性を対象とした過去10年間の研究の蓄積により、レジスタンストレーニングプログラム中にクレアチンを補給すると、筋肉量、上半身および下半身の筋力、および機能性のタスク（30秒椅子立ち、横臥前屈テスト、アームカールテスト）を改善できることが実証されている（詳しいレビューについてはCandowら［9］を参照のこと）。クレアチンの補給は、閉経後の女性にとって、筋肉の質とパフォーマンスを向上させるための有効な選択肢であると思われる。老化した筋肉に対する有益な効果に加えて、クレアチン補給は、レジスタンストレーニングと組み合わせれば、閉経後の女性の骨にも好ましい効果を及ぼす可能性がある。例えば、52週間の監視下全身レジスタンストレーニング中に毎日0.1g/kg/日のクレアチンを補給した閉経後の女性は、トレーニング中にプラセボを摂取した女性と比較して、大腿骨頸部（股関節）の骨ミネラル損失率の減衰を経験した[122]。さらに、閉経後の女性において、12週間のレジスタンストレーニング中に5g/日のクレアチン補給を行うと、プラセボと比較して、筋肉量および上半身と下半身の筋力が有意に増加した[181]。しかし、レジスタンストレーニングの刺激がなくても、クレアチン補給が有益であることを示すいくつかのエビデンスが存在する。例えば、高齢女性（n=10；67±6歳）において、急性クレアチン補給（0.3g/kg/日、7日間）は、プラセボと比較して下肢の身体能力（座位-立位試験）［110］、無脂肪量および上半身と下半身の筋力を著しく改善させた［86］。

要約すると、クレアチン補給は、女性において、副作用がほとんどなく、生涯にわたって多因子治療介入となる可能性があるという証拠が蓄積されつつあるということだ。

クレアチンの他の形態は一水和物と同等または優れているか、また、クレアチンは溶液/飲料中で安定だろうか？

クレアチン一水和物粉末は、1990年代初頭以来、栄養補助食品において最も広範に研究され、一般的に使用されているクレアチンの形態である[2、125]。クレアチン一水和物は、バイオアベイラビリティの評価、適切な投与量の決定、およびクレアチンの経口摂取による血中クレアチンおよび筋肉内クレアチン貯蔵量への影響の評価のために初期の研究で使用された[35、60、182]。これらの研究は、経口摂取されたクレアチン一水和物（例えば、3～5g/日）は、摂取後3～4時間にわたってクレアチンの血中濃度を上昇させ、それによって拡散およびクレアチントランスポーターを介して組織へのクレアチンの取り込みを促進することを示している［1、183、184］。さらに、経口摂取されたクレアチン一水和物の～99％は、組織に取り込まれるか、通常の消化によってクレアチンとして尿中に排泄されることが確立されている［60、185、186］。クレアチンモノハイドレートの短期的な負荷（例えば、5g、1日4回、5～7日間摂取）は、筋肉内のクレアチン貯蔵量を20～40％増加させ、運動パフォーマンス能力を5～10％増加させると報告されている［2、125］。トレーニング中のクレアチンモノハイドレートの補給（例えば、5～25 g/日を4～12週間）は、筋肉量、筋力、および運動能力の増加を促進することが報告されている［2、125］。クレアチンモノハイドレートの有効性、安全性、および低価格が知られているにもかかわらず、多くの異なる形態のクレアチンが、より効果的で逸話的に報告された副作用が少ないものとして販売されてきた[187]。こうしたマーケティング活動により、クレアチン一水和物は摂取すべき最も効果的または最も安全なクレアチンの形態ではないとの憶測が広まっている。この考え方は、クレアチンモノハイドレートのよく知られた生理化学的特性や、現在のクレアチン補給の文献を理解することで明確に反論される。

クレアチンの多くの異なる形態（例えば、クレアチン塩、他の栄養素と複合したクレアチン、クレアチンジペプチドなど）は、クレアチンモノハイドレートよりも効果的なクレアチン源として販売されてきた[187]。しかしながら、等量のクレアチン塩［188〜191］または発泡性クレアチン［128］、クレアチンエチルエステル［43、192、193］、バッファードクレアチン［41］、クレアチンニトラ［194、195］、クレアチンジペプチド、またはクレアミン血清［196］および飲料に含まれる微量のクレアチン（例えば、以下のとおり）の摂取を示すピアレビュー済みの出版物は存在しない。25～50mg）は、クレアチンモノハイドレート［187］よりも大きく筋肉内のクレアチン貯蔵量を増加させる。実際、ほとんどの研究では、これらの他の形態の摂取は、クレアチンモノハイドレートよりも筋肉内のクレアチン貯蔵量および/またはパフォーマンスに対する生理学的影響が少なく、パフォーマンスの違いは、クレアチンがサプリメント製剤で結合または共棲している他の栄養素との関連性が高いことが示された。このことは、これらの他の形態はクレアチンモノハイドレートよりも1グラムあたりのクレアチン含有量が少なく、摂取されたクレアチンモノハイドレートの99%が血液に吸収され、その後筋肉に取り込まれるか、尿中に排泄されることを考えると理にかなっている[187]。

クレアチン一水和物は、クレアチン1分子あたり1分子の結晶水を保持する単斜晶プリズムとして水から結晶化する[187]。その後、約100℃でクレアチン一水和物を乾燥させると、結晶化水が除去され、無水クレアチン（100％クレアチン）が得られる[187]。クレアチンは、強酸（すなわち、pKa < 3.98）とのみ塩を形成することができる弱塩基（25℃でpKb 11.02）であると考えられている。また、クレアチンはイオン結合により他の化合物との複合体として機能することができる。クレアチン一水和物粉末は、無水クレアチン[187]以外に最も高い割合のクレアチン（87.9%）を含んでいる。ドイツで製造されているクレアチン一水和物は、サルコシン酸ナトリウムに酢酸を加え、加熱し、シアナミドを加え、冷却して結晶化を促進し、分離濾過し、乾燥することで夾雑物のない純度99.9％のクレアチン一水和物を製造することが報告されている。一方、出発物質が異なる他のクレアチン一水和物源（例えば, サルコシネートとO-アルキルイソ尿素、サルコシネートとS-アルキルイソチオ尿素）およびクレアチン合成の方法、特に中国で生産された供給源からは、最大5.4％のジシアンジアミド、0.09％のジヒドロトリアジン、1. 3％のクレアチニン、硫酸ジメチル、チオ尿素、および／または高濃度の水銀や鉛などの重金属が含まれており、これは異なる化学前駆体の使用、不十分な合成プロセスの制御、および／またはこれらの汚染物質をより容易に生成する不適切な濾過方法によるものである[197]。これらの化合物を摂取することによる健康への影響は不明であるが、ジヒドロトリアジンの汚染は、構造的に発がん性化合物と関連しているため、最も懸念されることが示唆されている[197]。このため、ドイツ産のクレアチン一水和物は、安全性と有効性を確立するための研究において主に使用されており、したがって、栄養補助食品に使用するクレアチン一水和物の推奨供給元である[2、187]。

クレアチン一水和物粉末は非常に安定しており、高温の保存環境下でも長年にわたってクレアチニンへの分解の兆候は見られない[187]。しかし、クレアチンは、特に高温および低pHでクレアチンをクレアチニンに変換する分子内環化により、溶液中では安定ではない［187、198-200］。クレアチンの分解は、pHを2.5以下に下げるか、pHを12.1以上に上げることで減少または停止させることができる[187]。これは、消化過程でクレアチン一水和物の1％未満がクレアチニンに分解され、摂取後にクレアチンが組織に取り込まれるか尿中に排泄される理由です［60、185-187］。さらに、クレアチンは両性アミノ酸であるため、水にはあまり溶けない（例えば、クレアチン一水和物は20℃、中性pH7で14g/Lで溶ける）[187]。クレアチンを高温の溶液に混ぜると溶解度が上がるため、初期の研究ではクレアチンを熱いお茶に入れて投与していたが［35、60、103、104、123、182］、溶解度は組織の取り込みに影響しないことが理由です［187］。クレアチンの溶液中での溶解性および安定性の欠如は、クレアチンが主に粉末形態で販売され、生理学的に有効な量のクレアチン（例えば、1食あたり3～5g）を含む安定した飲料を開発する努力が失敗に終わった理由である。

まとめると、クレアチンには液体に混ぜたときにクレアチンモノハイドレートよりも溶けやすい形態があるかもしれないが、証拠に基づく研究ではクレアチンモノハイドレートが最適な選択であることが明確に示されている。

結論

エビデンスに基づく科学的な文献評価に基づき、我々は次のように結論づけた。

1. クレアチンの補給は必ずしも水分貯留につながるとは限らない。
2. クレアチンは同化ステロイドではない。
3. クレアチンサプリメントを推奨用量で摂取した場合、健康な個人において腎臓の損傷および/または腎機能障害をもたらすことはない。
4. 利用可能な証拠の大半は、クレアチンサプリメントと脱毛/はげの間のリンクをサポートしていない。
5. クレアチンの補給は、脱水や筋肉のけいれんを引き起こすことはない。
6. クレアチンの補給は一般的に安全であり、子供や青年にとって有益である可能性があるようである。
7. クレアチンの補給は、脂肪量を増加させない。
8. クレアチン補給のより少ない、毎日の投与量（3-5 gまたは0.1 g/体重kg）は効果的である。したがって、クレアチンの「ローディング」段階は必要ない。
9. クレアチンサプリメントとレジスタンストレーニングは、高齢者の筋骨格系とパフォーマンスの大部分を向上させる。クレアチンサプリメント単独でも、高齢者にある程度の筋力およびパフォーマンスの効果をもたらすことができる。
10. クレアチンの補給は、さまざまな運動競技およびスポーツ活動に有益である。
11. クレアチンの補給は、女性の生涯にわたってさまざまな利益をもたらす。
12. 他の形態のクレアチンは、クレアチンモノハイドレートより優れていない。

略語

ACSM アメリカン・カレッジ・オブ・スポーツ・メディスン
ATP アデノシン三リン酸
C セルシウス
CK クレアチンキナーゼ
CSA 規制物質法
DEA DEA Drug enforcement association（麻薬取締局
DHT ジヒドロテストステロン
DSHEA ダイエタリーサプリメント健康教育法
ECW 細胞外水
FDA 食品医薬品局
G グラム
GMP 適正製造規範
ICW 細胞内水
ISSN 国際スポーツ栄養学会
Kg キログラム
Km キロメートル
L リットル
MPS 筋肉タンパク質合成
NCAA全米大学体育協会（National Collegiate Athletic Association
Nmol ナノモル
オンス
PCr ホスホクレアチン
pH 電位水素
s 秒
pKa 酸解離定数
Pi 無機リン酸塩
TBW 総体水
Yrs 年齢

資金提供

該当事項はない

競合する利益

JAは、クレアチンまたはクレアチン含有製品を製造・販売する企業から支援および/またはスポンサーシップを受けている学術的な非営利団体であるISSNの最高経営責任者（CEO）である。

DGCは、クレアチン補給に関する研究助成金を受け、業界が後援する研究を行い、科学的研究のためにクレアチンの寄付を受け、科学会議でクレアチン補給に関する発表を行うための旅費の支援を受けている。さらに、DGCはAlzchem社（クレアチン製造会社）の科学諮問委員会およびJournal of the International Society of Sports Nutritionの編集審査委員を務め、ISSNのスポーツ科学アドバイザーを務めている。さらに、DGCは、クレアチン製品を販売する会社の最高科学責任者を務めたことがある。

SCFは、クレアチン製品を販売する企業の科学アドバイザーを務めたことがある。

BGは、AlzChem社（クレアチン製造会社）から研究助成金、科学研究のためのクレアチン寄贈、学会参加のための旅費支援（ISSNを含む）、講演の謝礼を受けている。また、BGはAlzchem社（クレアチン製造会社）の科学諮問委員会の委員を務めている。

ARJは、特定の栄養成分を販売する企業のコンサルティングや外部資金援助を受けているほか、運動や栄養に関するテーマでオンラインやその他のメディアで執筆している。

RBKは、ISSNの共同設立者であり、取締役を務めている。さらに、RBKは、クレアチンに関する業界後援の研究を行い、業界後援の科学会議（ISSNを含む）でクレアチンに関する発表を行うための資金援助を受け、クレアチンに関する事件の鑑定人を務めている。さらに、クレアチンモノハイドレートを製造しているAlzchem社の科学諮問委員会の委員長を務めている。

ESRは、Alzchem社（クレアチンを製造している会社）の科学諮問委員会の委員を務めている。また、ESRは2019年のISSN年次総会でクレアチン補給に関する会長講演を行うための金銭的報酬を受け取った。

AESRは、スポーツ栄養製品および原料に関連する業界スポンサーから研究資金を受け取っている。また、AESRはAlzchem（クレアチン製造会社）の科学諮問委員会に所属している。

TAVは、クレアチン研究のための資金提供を受けており、クレアチンを販売するサプリメント会社の顧問を務めている。さらに、TAVはISSNの現会長でもある。

DSWは、ISSNの科学顧問とJournal of the International Society of Sports Nutritionの編集審査委員を務めている。さらに、DSWはISSNの元会長であり、クレアチン補給について講演するためにISSNから金銭的報酬を受けている。

TNZは、クレアチン補給に関する業界主催の研究を実施し、スポーツ栄養製品および成分に関連する業界スポンサーから研究資金を受け取っている。さらに、TNZはJournal of the International Society of Sports Nutritionの編集審査委員を務めており、ISSNの元会長でもある。