Can povidone iodine gargle/mouthrinse inactivate SARS-CoV-2 and decrease the risk of nosocomial and community transmission during the COVID-19 pandemic? An evidence-based update
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7959263/
オンラインで2021年3月15日に公開
Aditi Chopra,a Karthik Sivaraman,b Raghu Radhakrishnan,c Dhanasekar Balakrishnan,b and Aparna Narayanab,⁎
概要
2019年に発生したコロナウイルス感染症（COVID-19）は、重症急性呼吸器症候群（SARS-CoV-2）に類似した新型コロナウイルス株が原因である。SARS-CoV-2は、呼吸器の飛沫、唾液、または直接の接触によって広がる。そのため、唾液や呼吸器の分泌物中のウイルス量をコントロールすることが重要だ。一般市民や医療従事者が交差汚染や地域社会への感染を防ぐために採用できる、最もシンプルで費用対効果の高い対策の1つが、効果的な口腔と咽喉の衛生管理の実施である。最近の研究では,0.5%のポビドンヨード（PVP-I）マウスリンス／うがい薬を30秒間使用することで、SARS-CoV-2ウイルスの感染力を検出可能なレベル以下に抑えることができることが確認されている。PVP-Iは、SARS-CoV-2の口腔および鼻咽頭組織への付着を妨げ、唾液や呼吸器の飛沫中のウイルス粒子を低下させることもできる。そのため、病気の感染を減らすために、予防的にPVP-Iマウスリンスを使用することが世界中で提唱されている。SARS-CoV-2に対するPVP-Iの有効性は証明されているが，SARS-CoV-2に対するPVP-Iのエビデンスとメカニズムを論じたレビュー論文はまだない。そこで本稿では、COVID-19の切迫した時期にウイルス量を減少させる有効な方法として、PVP-Iうがい薬／マウスリンスの根拠、安全性、推奨事項、投与量を紹介する。
キーワード COVID-19,SARS-CoV-2,コロナウイルス、ポビドンヨード、マウスウォッシュ、グローバルヘルス、ウイルス感染症、口腔衛生
1. はじめに
2019年に発生したコロナウイルス感染症（COVID-19）は、新規の「CoV19（nCov19）」とも呼ばれ、SARS-CoV-2の新型コロナウイルス株が原因となっている[1]。SARS-CoV-2は 2020年1月に「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態（イングランド公衆衛生サービスIC）」として確認され、この前例のない公衆衛生上の危機に立ち向かうための協調的な国際対応が必要とされた。2020年9月26日現在、SARS-CoV-2は世界中で32,765,274人以上に感染し、993,464人近くが死亡している。
SARS-CoV-2は、一本鎖RNAのβ-コロナウイルスであり、コロナウイルス科の「サルベッコウイルス亜属」に属する。SARS-CoV-2は、そのゲノム配列において、batSARS-like-CoVZXC 21と89%、ヒトSARS-CoVと82%の一致を示している[2]。SARS-CoV-2は、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）に類似した人獣共通感染症であり、SARS-CoV. SARS-CoV-2の感染は、中国湖北省武漢市のウェットマーケットから始まったと考えられている[1]。このウイルスは、中国のカブトコウモリ（Rhinolophus sinicus）に生息していると考えられており[2][3]、中間宿主としてはマレーパンゴリン（Manis javanica）の可能性が高いとされている[4][5]。SARS-CoV-2の推定起源を評価した最近の論文では、「人畜共通感染の後に動物が自然淘汰されたか、人畜共通感染の後に人間が自然淘汰されたかのどちらかで発生した可能性がある」と示唆している[6]。COVID-19は、1回の動物からヒトへの感染で発生し、その後の遺伝子変異により、ヒトからヒトへの感染が急速かつ継続的に広がったことを示唆する証拠がある[2]、[7]。ヒトからヒトへの感染は、主に呼吸器系の飛沫や接触経路を介して起こることが知られている[3], [4], [8]。しかし，患者の便からSARS-CoV-2が検出されたことから，研究者は糞便から口腔への感染のリスクを否定できないと指摘している[9]。COVID-19患者を治療するための効果的なワクチンの開発に向けて研究者たちが努力を重ねている中、ウイルス粒子の拡散を抑え、感染の拡大を緩和するためにあらゆる努力がなされている。
感染の拡大を抑えるためには、効果的な社会的距離の取り方に従い、症状のあるCOVID-19患者と無症状のCOVID-19患者の両方を隔離することが義務づけられている。また、医療従事者がSARS-CoV-2のウイルス粒子にさらされないようにするためには、病院や診療所での適切な個人防護具（PPE）の使用や個人の衛生管理、適切な生物医学的廃棄物の管理が不可欠である。これらの非医薬品的な介入に加えて、ウイルスの拡散を必然的に遅らせることができる重要な要因は、ウイルス除去効果のある洗口液やうがい薬を使用して口腔衛生を綿密に維持することである。歯科医は口腔内に近いため、SARS-CoV-2に感染するリスクが高い。そのため、歯科医師は口腔内のSAR-CoV-2の負荷を下げるために適切な予防策を取らなければならない。術前に適切な殺菌作用のあるマウスウォッシュで口をすすぐことは、歯科治療中および術後の唾液およびエアロゾル中のウイルス量をコントロールするための主要な予防手段と考えられている。
ポビドンヨード（PVP-I）は、水溶性ポリマーのポリビニルピロリドンにヨウ素を加えたもので、コロナウイルスに対して有効であることが証明されている[10], [11]。PVP-Iを用いた口腔・鼻腔内の除染は、ウイルス粒子が障壁や表面、吐物に到達する前の「エアロゾル化の量」を減少させることができる[12], [13]。この論文では、複雑な力学を考慮した上で、COVID-19感染症の進行を阻止するために、口腔および中咽頭領域のウイルス量を低下させる実行可能な予防手段としてのPVP-Iうがいのメカニズムと重要性を説明している。また、新規のSAR-CoV-2に対するPVI-Pの殺ウイルス性を裏付ける現在の証拠と、COVID-19パンデミック時の感染拡大防止におけるPVI-Pの役割についても述べている。この論文はタイムリーであり、歯科医師、歯科衛生士、医療保健従事者、さらには一般の人々にとって、SAR-CoV-2の感染を制御する上でのPVP-Iの重要性に留意することが最も重要である。
2. 集めた資料
a. 検索戦略，情報源，キーワード
電子データベース（PubMed），ClinicalTrials.gov，EBSCO（dentistry and open science access），Scopus，Web of Sciences，Cochrane database，ClinicalTrial.org.を検索し，PVP-IおよびCovid-19に関連するすべてのデータを感染した。灰色文献（Google scholar）は 2020年9月2日に検索され 2020年11月22日まで更新された。データ収集には以下のキーワードを利用した。[キーワード：「”Povidone Iodine”[All Fields] AND “COVID19″[All Fields] AND “SARS-CoV-2” “[All Fields]. この検索は、収録された論文の参考文献リストを手作業で検索し、追加のレビューがあれば引用文献検索を行うことで補完した。2000年から 2021年までにあらゆる言語で書かれた論文を対象とした。英語以外の言語で書かれた論文はすべて翻訳され、レビューされた。ヒトまたは動物を対象とした観察研究（コホート、ケースコントロール、クロスセクション)実験的、無作為化および非無作為化分析研究、編集者への手紙またはケースシリーズ（患者関連の情報またはデータを含む)症例報告、文献レビュー、論説、書評を含むすべての試験管内試験および生体内試験研究をレビューした。上記のデータベースで実行された検索結果は，Mendeley reference manager（バージョン1.19.4）にまとめられ，重複が削除された。チームの3人のメンバー（A.C.，R.R.，K.S.）が独立して論文をスクリーニングし，適格性基準を満たさないものを除外した。矛盾が生じた場合は，他のメンバー（A.NとD.B）と相互に議論し，すべてのユニークな引用を慎重に精査して選択した。異なるデータベースからの総論文数は以下の通り。PubMed: 43, Scopus: 34, Web of Science: 2, EBSCO (dentistry and open science access): 9, Cochrane database and Cochrane clinical trial registry: 9, ClinicalTrial.org: 13. PVP-IがSARS-CoV-2に対して有効であることを裏付けるすべての証拠を集めるために、すべての結果を徹底的に検討した。その結果を集計し、COVID19パンデミック時にPVP-Iを使用する有効性、根拠、方法を明らかにした。
3. 結果
既存のエビデンスと公表された文献に基づき、現在のところ、SARS-CoV-2に対するいかなる予防的口腔洗浄剤の殺ウイルス効果を裏付ける公表された無作為化臨床研究はないことが確認された（表1,表2）。しかし、SARS-CoV2に対するPVP-Iの有効性を確認しようとする多くの臨床試験や進行中の研究がある（補足表）。COVID-19の感染リスクを最小限に抑えるためのADAの中間ガイドラインでは、1.5%の過酸化水素（米国で市販）または0.2%のPVP-I（米国では市販されていない）による術前の口腔洗浄を提案している[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]。CDCは、グルコン酸クロルヘキシジン、エッセンシャルオイル、PVP-I、または塩化セチルピリジニウムなどの抗菌性リンスで処置前に洗浄することを推奨している。PVP-Iは、1.25%までの濃度であれば、口腔内や鼻腔内で使用しても安全である[21]。COVID-19パンデミック時に歯科での日常的な使用に適した市販の製剤がない場合、日常的な臨床使用のために、10%のPVP-Iを1:20で希釈し、希釈したPVP-I溶液の0.5ccを9.5ccの滅菌生理食塩水または滅菌水と混ぜることが推奨される[18], [19], [20], [21], [22]。Bidra et al 2020）は、無症候性の人からのウイルス排出に伴う院内感染のリスクを低減するために,0.5%PVP-I口腔洗浄液を希釈して定期的に使用することを推奨している[17], [18]。また、PPEが不十分な病院環境では、PVP-Iの経口および鼻腔スプレーを頻繁に使用することが推奨される（表1）。この濃度では、ヨウ素の吸収は最小限であり、健康な成人の1日の総ヨウ素摂取量である150μgを下回っている[22]。
表1 PVP-Iの鼻腔/口腔内投与の推奨事項 [56], [61]
| 科目 | 投与経路** | 投与量 |
|---|---|---|
| 患者 。SARS-CoV-2感染を確認/疑った b。高リスクの処置（例えば、鼻、口腔、咽頭、および肺の分泌物を伴う処置）を受けている c。COVID-19ホットスポットに居住している d。無意識の患者A |
経口または経鼻PVP-I | 2〜3時間ごと、最大4回/日 |
| 患者との接触の前後の医療提供者および a。SARS-CoV-2感染が疑われる/確認された患者のケアに関与している b。COVID-19ホットスポットの患者のためのハイリスク手順に関与している c。適切なPPEの欠如（例：N95、PAPR） |
鼻および経口PVP-I | 2〜3時間ごと、最大4回/日 |
| 無症候性の患者が関与する高リスクの手順に関与するCOVID-19ホットスポットの患者および/または医療提供者 | オプションの鼻および経口PVP-I | 2〜3時間ごと、最大4回/日 |
**鼻腔内への投与 鼻腔：0.5%PVP-I溶液を0.3mlずつ各鼻孔に投与する。噴霧器（平均的な機器で2回噴霧）を使用するのが望ましいが、そうでない場合は注射器やスポイトを使用する。これにより、合計0.33mgのヨウ素を投与することができる。**口腔内。PVP-I 1%マウスウォッシュ（原液）10ml（0.5%溶液は9ml）で1～2分間うがいをする。溶液を30秒以上保持した後、さらに30秒（少なくとも）優しくうがいをするか、喉の奥に保持した後、吐き出す。(2mlの溶液が保持・吸収され、予想される最大総投与量は1.1mgのヨウ素になる。
a口腔ケア用のスポンジ綿棒などに1%PVP-Iを2～5ml染み込ませ、口腔粘膜表面を丁寧に拭き取る。この溶液の大部分は口腔・中咽頭内に留まり（スポンジには少量残る)最大総投与量は1.1mgのヨウ素となる。
表2 SARS-CoV-2 に対するポビドンヨード（PVP-I）の有効性を確認したエビデンス
| 番号 | 勉強 | 目的 | 材料および方法 | 結果と結論 | 参考文献 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.1。 | 体外観察研究 | SARS-CoV-2に対するPVP-1の殺ウイルス活性 | PVP-Iの4つの製品 a。消毒液（PVP-I 10％） b。スキンクレンザー（PVP-I 7.5％） c。うがい薬とうがい薬（PVP-I 1％） d。スロートスプレー（PVP-I 0.45％） 殺ウイルス活性について30秒の接触時間でテスト済み |
PVP-Iのすべての製品は≥4logに対応した≥99.99％でウイルスを不活性化10の接触の30秒以内に、ウイルス力価の減少が | アンダーソン他、2020年[6] |
| 2.2。 | 体外観察研究 | SARS-CoV-2に対する経口PVP-Iの最適な接触時間と濃度 | NS。 bと比較して0.5％、1％および1.5％の濃度のPVP-I 。エタノール（70％）と水を15秒と30秒間 SARS-CoV-2-USAWA1 / 2020株に対してテスト |
PVP-I（0.5％、1％、1.5％）は接触から15秒以内にSARS-CoV-2を完全に 不活化した70％エタノールグループは15秒の接触後にSARS-CoV-2を不活化しなかったが、ウイルスを不活化することができた接触の30秒で |
Bidra etal。[60] |
| 3.3。 | 体外観察研究 | 過酸化水素（H 2 O 2）とPVP-I経口消毒リンスをSARS-CoV-2と比較する | NS。PVP-I（0.5％、1.25％、1.5％）および b。H 2 O 2水溶液（3％および1.5％濃度）が15秒と30秒の接触周期で SARS-CoVの-2に対して試験した |
PVP-I（0.5％、1％、および1.5％）は15秒でSARS-CoV-2を完全に不活化した H 2 O 2溶液（1.5％および3.0％）は、15秒および30秒の接触時間後に最小限の殺ウイルス活性を示した |
Bidra etal。[61] |
| 4.4。 | 系統的レビュー | SARS-CoV-2に対するPVP-Iの特定の有効性を評価する | COVID-19に対する鼻および経口PVP-Iのすべてのプロトコルが系統的にレビューされた | PVP-Iは、鼻腔内で最大5か月間、口腔内で最大6か月間安全に投与できる。 | フランクら。[62] |
| 5.5。 | 短いコミュニケーション | PVP-IマウスウォッシュがSARS-CoV-2の唾液ウイルス量に及ぼす影響 | NS。鼻咽頭スワブと唾液サンプルは、15 mLの1％PVP-Iで1分間すすぐ前後の患者で、SARS-CoV-2についてテストされた。 | PVP-Iはウイルス量の有意な低下をもたらし、それは少なくとも3時間残った | Lamas etal。[53] |
4. 考察
現在の証拠は、新規のSAR-CoV-2に対するPVI-Pの殺ウイルス特性を支持するものである。PVP-Iマウスリンス/うがい薬を術前に使用することは、COVID-19パンデミック時の感染拡大を防ぐ上で重要である。COVID-19パンデミックにおけるPVP-Iの有効性を証明する理論的根拠、殺傷特性、投与量、および研究を以下にまとめる。
4.1. SARS-CoV-2感染時のPVP-I使用の根拠
口腔、鼻腔、呼吸器は互いに強く関連しているため、SARS-CoV-2のような呼吸器感染症の際には、うがいや消毒作用のある洗口液ですすぐなど、口腔内の衛生状態を良好に保つことが重要であると考えられる。研究によると、歯肉の隙間、頬粘膜、舌、扁桃、口蓋、歯の表面のマイクロクラックなど、口腔内のさまざまな構成要素が、ウイルス性呼吸器感染症に罹患した患者のウイルス粒子にとって完璧なニッチを提供していることが明らかになっている[12][13]。さらに、口腔内バイオフィルムによる歯周病の炎症は、人工呼吸器関連肺炎（VAP）の発症のきっかけとなる下気道感染症の発症にも関連している[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]。
多くのシステマティックレビューやメタアナリシスにより、呼吸器疾患や院内感染を予防するためには、良好な口腔衛生と化学的な殺菌剤の使用が重要であることが確認されている[25], [26], [27], [28], [29], [30]。さらに、口腔粘膜が無傷であれば、ウイルス侵入宿主説を回避することができるため、口腔内での予防もSARS-CoV-2のパンデミックを規制する上で重要な役割を果たすことが確認されている。SARS-CoV-2の受容体結合ドメインは、ヒトのアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体に結合する親和性を持っている[6], [7], [31], [32]。ACE2受容体は、肺、口腔組織、唾液腺に多く存在しており、侵入の可能性のある部位となっている[29], [30], [31], [32]。口腔は、唾液がウイルス粒子の主な伝達手段であり、地域全体に感染が広がる可能性があることから、「ハイリスクな感染部位として認識されている」[29], [30], [31]。
重症のCOVID-19患者では、唾液腺管から排出された唾液に2019nCoVの核酸が含まれていることが示されており、非侵襲的な診断テストの理想的な候補となる可能性がある[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]。感染性呼吸器液や唾飛沫からのウイルス粒子は，呼吸，会話，咳，くしゃみなどの際に近距離感染をもたらす [32] [33]．直径が60μm以上の大きな唾飛沫は、通常、すぐに沈静化するため、感染源の近くにいる人だけに感染が限定される[34]。しかし，直径が60μm以下の小さな飛沫は，蒸発して直径10μm以下の飛沫核を形成し，長距離のエアロゾル感染能力を持っている[31]。くしゃみをするたびに40,000個の唾液が排出されると推定されているため、唾液中のウイルス負荷を低減することが不可欠である[34], [35], [36]。研究によると、COVID-19に感染した人の入院時の唾液中のウイルス量は、1.2×108感染コピー/mlと高いことが確認されている[37]。COVID-19の致死率が0.39%～4.05%であることを考えると、感染した入院患者から健康な家族、介護者、医療従事者、病院を訪れる他の患者への感染リスクは高いと言える[11]、[37]。また、非侵襲的な人工呼吸、挿管、吸引などの処置を必要とする入院患者では、バイオエアゾールが発生し、医療従事者の間で院内感染が発生するため、感染リスクが高まる[11]。武漢で行われた新規コロナウイルス感染性肺炎（NCIP）の入院患者を対象としたレトロスペクティブ・スタディでは、約40%の症例が、感染のメカニズムとして病院関連感染であるとされた[38]。感染した症例のうち、40人は医療従事者で、17人はその他の原因で入院していた。別の報告では、中国疾病予防管理センター（中国・北京）が、COVID-19陽性症例44,672人のうち、1,716人が医療従事者であったと述べている[39]。研究によると、SARS-COV-2は、無症候性および軽症のCOVID-19患者の呼吸器、鼻腔、口腔の分泌物から確認されており[2]、無症候性の患者が健康な人にウイルス粒子を伝播させる潜在的なキャリアであることを示唆している[3], [40], [41]。SARS-CoV-2ウイルスを分泌物中に持つ感染者は，30日間で406人近くに感染を広げることができる[42]。回復後も唾液中に少量のSARS-CoV-2 RNAが検出されることが示されている[21]。SARS-CoV-2感染症は，RSV（呼吸器合胞体ウイルス）感染症と同様に，感染した大きな飛沫が空気を介して鼻や目，口腔などの粘膜に接種されることで広がる[39]。そのため、コロナウイルスの脅威を軽減する殺ウイルス作用のあるPVP-Iなどの殺菌剤を適切に使用することで、院内感染を阻止し、市中感染を減少させるためには、唾液や口腔咽頭のウイルス量を低下させることが重要だ。PVP-Iマウスリンスは、診断や治療の際に口腔粘膜や咽頭粘膜に直接触れるため、曝露のリスクが高くなる医療従事者、主に歯科医師や耳鼻科医にとって有益であることが示されている。治療中にウイルス粒子がエアロゾル化して3～4時間空気中に浮遊し、周囲の複数の表面を汚染する。そのため、歯科医師は最大限の注意を払い、唾液や口腔咽頭部のウイルス量を減らす必要がある。
また、定期的な歯磨きや義歯の洗浄などの口腔衛生習慣を維持することの重要性は、虚弱な高齢者の発熱日数や肺炎のリスクを減らすことにもつながる。PVP-Iのうがい薬／マウスリンス／スプレーは、院内肺炎とそれに伴う合併症や死亡率の発生率を40%近く低下させることが示されている [40], [41], [42], [43]。プロフェッショナルな口腔ケアとPVP-Iの熱心な使用は、潜在的な呼吸器系病原体のレベルと誤嚥性肺炎の発生率を低下させることができる[44]。したがって、SARS-CoV-2に感染した有症者、特に症状が出始めてから1～2週間は、口腔内や中咽頭の分泌物中のウイルス量が最も多くなるため、PVP-Iを繰り返し使用する必要がある[29]。また、無症状の患者は、医療従事者や地域社会に感染を広げる可能性があるため、PVP-Iを使用することが不可欠である[2]、[19]、[45]。
4.2. PVP-Iの殺ウイルスメカニズム
PVP-Iは、細菌、真菌、原生動物、およびいくつかのウイルスを不活性化する広範囲の殺微生物剤である。1975年にPVP-Iの殺ウイルス性について最初に発表されたのは、ヘルペスウイルスタイプ2の力価が92%減少したことを示したものであった[46]。PVP-Iはエンベロープ型と非エンベロープ型の両方のウイルスを不活性化することができる[39]。PVP-Iうがい薬やのどスプレーは，ロタウイルス，アデノウイルス，ポリオウイルス，ムンプスウイルス，コクサッキーウイルス，ヘルペスウイルス，風疹ウイルス，ヒト免疫不全ウイルス，インフルエンザウイルスに有効である[10]。最も明らかなことは，PVP-Iを使ったうがいによって，慢性肺・呼吸器感染症と診断された人の黄色ブドウ球菌（MRSAを含む），緑膿菌，インフルエンザ菌の感染の発生を50%近く減少させることができることである[47], [48]。PVP-Iは，塩化ベンゼトニウム，塩化ベンザルコニウム，グルコン酸クロルヘキシジン，塩酸アルキルジアミノエチルグリシンなど，一般的に使用されている他の殺菌剤の中で，最大の殺ウイルス活性を有している[47]。他の抗菌剤がコロナウイルスに対して顕著な効果を示さない中、PVP-IのSARS-CoV-2不活化効果は極めて重要である。
PVP-Iの殺菌メカニズムは、PVP-Iの複合体から環境中に放出される遊離または非結合のヨウ素/I2によるものである。水溶液中では，I2と次亜ヨウ素酸（HOI）が元素状ヨウ素の2つの形態であり，これらはPVP-Iの抗菌活性の観点から活性化される[49]。I2は，膜のエンベロープを不安定にし，ウイルスのタンパク質の溶解を引き起こす[40]。PVP-Iは，他のβ-CoVと同様，SARS-CoV-2の脂質コーティングを標的としている[49]，[50]，[51]，[52]，[53]。また，PVP-Iは，細胞内で不飽和脂肪酸やアミノ酸とさまざまな複合体を形成し，細胞質の漏出を誘発し，タンパク質合成を阻害する[10]．遊離ヨウ素は、ウイルス粒子の核タンパク質を変性させたり、核酸を酸化させたり、代謝経路を変化させたりして、ウイルスに不可逆的な損傷を与える。さらに、遊離ヨウ素はフリーラジカルを消去するため、ウイルス感染時に抗炎症作用を発揮する[50]、[51]、[52]、[53]、[54]、[55]。
4.3.c) PVP-I が SARS-CoV-2 を不活化できるという証拠（表 1,表 2）
PVP-I の原液（10-15 mL）で 30 秒間うがいとすすぎを行う習慣は，咽頭炎の予防や，手術前・手術中・手術後の殺菌剤予防のための標準的なレジメンである[17]。しかし，鳥インフルエンザ，SARS，豚インフルエンザなどの空気感染症の発生率を下げるために，適切な希釈液のPVP-Iで2分以上，1日4回までの長時間の口内洗浄が提唱されている[33]，[34]。PVP-Iマウスリンスの使用は、SARS-CoV-2に感染した口腔および口腔咽頭領域のウイルス負荷を効果的に不活性化するための予防戦略として推奨されている[6], [11]。PVP-Iを用いたうがいは、日本の呼吸器学会が院内/市中感染の呼吸器感染症の予防と治療のために推奨している[55]。
これらの推奨は、PVP-Iのうがい薬やのどスプレーが、低病原性（H5N3,H7N7,H9N2）の鳥インフルエンザA型ウイルスと高病原性（H5N1）ウイルスの両方に対して殺ウイルス効果を示した過去の研究に基づいている[55]。PVP-Iを用いた0.23%のうがい薬とのどぬーるスプレーは、10秒以内に鳥インフルエンザA型ウイルスのウイルス量を検出可能な限界値以下まで減少させることができた[55], [56], [57], [58]。さらに，別の研究では，豚インフルエンザウイルス（H3N2，H1N1，H1N2）に対するPVP-Iうがい薬の有効性が確認された[56]，[57]．PVP-Iの迅速な殺ウイルス活性は、「エボラウイルス（EBOV）およびエンベロープウイルスの新しい欧州試験ウイルスである改変ワクシニアウイルス・アンカラ（MVA）」に対しても証明されている[58]。ちなみに，7%のPVP-Iうがい薬／マウスウォッシュは，欧州規格EN14476およびEN13727に基づいて，様々な上気道感染症に対して暴露後15秒以内に抗菌効果を示している[58], [59]。一方，PVP-Iは，塗布後15秒以内にMERS-CoVとMVAを99.99%以上死滅させることができた。また,0.23-1%のPVP-Iマウスウォッシュを1-2分間使用すると、SARS-CoVウイルスの感染力を検出可能なレベル以下に抑えることができる[56], [57], [58], [59], [60]。
このように，PVP-Iによるうがいは，ウイルス排出が長期化する危険性のある免疫不全患者にとって有益であると考えられる。病院で行われた臨床試験では、PVP-I製剤によって呼吸器感染症のエピソード数が58%減少した[59]。このエビデンスに基づいて、日本の厚生労働省は 2009年のH1N1豚インフルエンザ発生後、呼吸器感染症を未然に防ぐための予防策として、PVP-Iを使用するようガイドラインを発表した。また、PVP-Iのうがい薬・マウスウォッシュは、病院での呼吸器感染や気管内感染の予防にも使用されている。（Liang et al 2020）は、PVP-I点鼻薬と点眼薬のSARS-CoV-2に対するin-vivo毒性と不活化効果を評価する研究を行い、PVP-IはSARS-CoV-2を迅速に不活化できると結論づけた[60]。Martínez et al 2020）が発表した別の論文では、1%のPVP-Iが鼻腔ぬぐい液と唾液中のSARS-COV-2負荷のウイルス量をほぼ検出可能な限界まで減少させ、その効果はほぼ3～4時間持続した[61]。（Chin et al 2020）も、SARS-CoV-2に7.5%のPVP-Iを曝露すると（7.8 of log10（TCID 50/ml）)ウイルスが5分以内に検出可能なレベル以下に低下することを見出した[62]。
COVID-19の期間中、様々な国がPVP-Iの経口および鼻腔内での使用に関するプロトコルを作成した（表1）。Challacombeらによる最近のレター（2020）では,0.5%PVP-I溶液（9ml）をマウスウォッシュとして30秒間使用した後、さらに30秒間うがいをしてから吐き出すことが推奨されている[63]。英国では、意識がありCOVID19に感染している患者やCOVID19の検査を受けている人には、あらゆる処置の前に0.5%PVP-Iリンス（0.3mL）を鼻孔の両方に、9mLを口腔内に投与した[13]、[48]、[61]。意識のない患者では、2mLのPVP-Iを口腔内の粘膜表面に塗布することが勧められた。PVP-Iの0～5%（5mg/ml）は、交差汚染のリスクを防ぐために、COVID-19の推定/確定患者や密接に接触する医療従事者の口腔、鼻腔、口腔咽頭粘膜に塗布することができる[11]。感染した患者に接する医療従事者には、PVP-Iのマウスリンスを2～3回ごと、または1日4回程度行うことが推奨されている[11]。ピッツバーグの別のプロトコルでは、「COVID-19と診断された患者、調査中の患者、またはリスクの高い処置の前に、鼻腔リンス用ボトルを介して鼻腔内に0.4%PVP-Iを240mL,0.5%PVP-Iの口腔内リンスを10mL、2～3時間ごとに1日4回塗布する」ことが推奨されている[64]。著者はまた、COVID-19が疑われる患者や診断された患者を診察・治療する前、リスクの高い処置を行う前、そしてPPEが十分に整備されていない環境で働く医療従事者に対しても、この体制を推奨している。PVP-Iは、COVID-19パンデミック時の手術・手術室ケアのための麻酔ガイドラインにも含まれており、すべての患者に対して切開後1時間以内に鼻腔内PVP-Iを使用することが推奨されている[63]、[64]、[65]。これらのプロトコルのほとんどは、症状のある患者と無症状の患者の両方に適用される。
歯科医師の間での交差汚染を防ぐために、「米国歯科医師会（ADA）」は、COVID19パンデミックの間、すべての歯科治療の前に0.2%のPVP-Iマウスウォッシュを使用することを承認している。日常的な歯科使用のためのPVP-Iの商業的調製物は利用できないので、臨床適用のために、10%PVP-Iを0.5ccと9.5ccの滅菌水または生理食塩水を使用して、10%PVP-Iを希釈（1：20）することが推奨されている[11], [12], [13], [14]。Parhar et al (2020)は、「確認試験が行われるまでは、2%未満の濃度になるように、PVP-Iを生理食塩水（通常7.5%）で1:3の割合で希釈するのが最善である」と述べている[16]。Bidra et al 2020）は、異なる濃度のPVP-I（0.5%、1%、1.5%）.をSARS-CoV-2に対して試験し、希釈したすべての濃度が15秒以内にSARS-CoV-2ウイルスを不活性化したと結論づけている[17]。また、この研究では、70%のエタノールは、15秒間接触してもSARS-CoV-2を完全には不活化できなかったが、30秒後にはウイルスを不活化できることが示された[17]。Bidra et al 2020b）は、別の試験管内試験研究で、過酸化水素とPVP-IによるSARS CoV-2の不活化を比較し、「15秒と30秒の接触時間で,0.5%、1.25%、1.5%の3つの濃度すべてのPVP-I口腔用殺菌剤リンスがSARS-CoV-2を完全に不活化する」と結論づけた[18]。過酸化水素は，1.5%と3.0%の濃度で，30秒間の接触後でも殺ウイルス活性はほとんど見られなかった（表1）。最近発表された研究では，異なる活性化合物を含む8種類の市販のマウスリンスを鼻咽頭分泌物を模倣した条件下で3種類のSARS-CoV-2分離株に対して殺ウイルス活性を試験したところ，1%のPVP-Iマウスリンスは30秒という短い接触時間でウイルスの不活性を著しく低下させた[19], [66], [67]。
外用のラベルが貼られたスクラブ、溶液、綿棒の形をしたPVP-Iの変種は、追加の塩や共溶媒を含んでいるため、口腔内や鼻腔内への適用は避けるべきである。PVP-I溶液の濃度と曝露時間は、殺ウイルス効果を最大化するために最適化すべきである。PVP-Iの濃度および期間は、個人の粘液および唾液の流量に基づいて決定することができる。病院に拘束された半意識下の患者では唾液の流量が少なく、PVP-Iのクリアランスが通常よりも遅いため、PVP-Iの長時間の曝露が指示される[68], [69], [70]。ウイルスを完全に根絶するためには、PVP-I製品を少なくとも2週間、または地方自治体が感染のリスクをコントロールするまで使用することが推奨される。この介入は、病気の治癒を目的としたものではないが、地域社会や職場へのウイルスの拡散を大幅かつ劇的に減少させることができる。したがって、SARS-CoV-2感染者と接触する可能性がある人や、COVID-19ホットスポットに旅行中またはそこから来た人は、PVP-Iマウスリンスやうがい薬を頻繁に使用して、口腔内や中咽頭領域のSARS-CoV-2ウイルス粒子のウイルス量を低下させることが推奨される。
4.4. PVP-Iの安全性と耐性
PVP-Iのうがい薬／マウスウォッシュは、他の消毒剤と比較して忍容性が高い。ポビドンヨードは、鼻腔内では最長5カ月、口腔内では最長6カ月間、安全に投与することができる[63]。ラットの口腔粘膜に対するPVP-Iの安全性を評価した試験管内試験では，1×102mMの濃度で1日投与すると細胞のアポトーシスが生じた[64]。生体内試験では，1%～1.25%のPVP-Iうがい薬を28カ月まで長期間使用しても，粘膜を刺激せず，副作用も生じないことが確認された。また，ポビドンヨードうがい薬は歯を汚さず，味覚機能にも変化を与えなかった[65], [66], [67]。しかし,0.25%～10%のPVP-I溶液でうがいをしているときに、患者が不用意に誤嚥性肺炎を起こしたという報告がある[68]。少量のヨウ素が粘膜から全身に吸収されるが、甲状腺機能にはあまり影響がない。しかし、長期のPVP-I治療（24週間）を受けた人では、血清甲状腺刺激ホルモン濃度の上昇が認められている[41]、[42]、[43]、[44]、[45]、[46]、[47]、[48]。このような状況下では、血清TSH値が安定するまで3週間の間隔を置くことが望ましい。PVP-Iは、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能障害状態、妊娠、授乳中の患者では避けるべきである[48], [49], [50], [51]。また、PVP-Iに対するアレルギーは極めて稀であり、有病率は0.4%である[10]。
5. 結論とまとめ
COVID 19のパンデミックの際には、殺菌作用のある殺菌剤を用いたうがい・洗口とともに、口腔衛生への介入が必須となる。労働安全衛生局のガイドラインに基づき，PVP-Iはマウスリンスとして使用しても安全であり，既存の試験管内試験研究と患者ベースの臨床試験でSARS-CoV-2に対する殺ウイルス性が確認されている。試験管内試験では,0.5%のPVP-Iが鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭におけるSARS-CoV-2の減少に有効であることが確認されている。SARS-CoV-2に対するワクチンが世界的に展開され、投与されていることから、地域社会や医療従事者へのSARS-CoV-2ウイルス粒子の交差感染のリスクを低減するために、シンプルで安価、かつ安全な補助手段としてPVP-Iうがい薬／マウスウォッシュを使用すべきである。SARS-CoV-2に感染したすべての入院患者、非入院患者、症状のある患者、無症状の患者に対して、定期的なPVP-Iうがい・マウスウォッシュ・鼻腔スプレーを実施することで、ウイルス量を減少させることができる。また、医療従事者（歯科医師、歯科助手、歯科技工士)隔離された人、頻繁に旅行に出かける人などは、院内・院外を問わず交差感染のリスクを最小限に抑えるために、PVP-Iマウスリンスを使用することが同様に重要だ。適切なうがい薬やマウスリンスを使用したタイムリーな予防的口腔衛生レジメンと、口腔衛生状態の悪さがもたらす有害な結果についての認識を促進することで、COVID19パンデミックの際に、脆弱な患者の健康状態を大幅に改善し、口腔と全身の健康のギャップを埋めることができるかもしれない。