生活習慣と遺伝的リスクの認知症発症率との関連性

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身体活動・アドヒアランス
Association of Lifestyle and Genetic Risk With Incidence of Dementia

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6628594/

オンラインで2019年7月14日公開

Ilianna Lourida, PhD,1,2 Eilis Hannon, PhD,1 Thomas J. Littlejohns, PhD,3 Kenneth M. Langa, MD, PhD,4,5 Elina Hyppönen, PhD,6,7 Elżbieta Kuźma, PhD,1,8,9 and David J. Llewellyn, PhDcorresponding author1,10

Can a Healthy Lifestyle Reduce Your Risk of Dementia Regardless of Your Genes? | Blogs | CDC
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質問

遺伝的なリスクにかかわらず、健康的なライフスタイルは認知症のリスクを低下させるのか?

調査結果

60歳以上でベースライン時に認知症ではなかった欧州系住民196人383人を対象としたこのレトロスペクティブコホート研究では、遺伝的リスクが高く生活習慣が好ましくないスコアの参加者は、遺伝的リスクが低く生活習慣が好ましいスコアの参加者と比較して、全原因による認知症発症のハザード比が2.83と統計的に有意に高かった。また、良好なライフスタイルは、認知症リスクの低下と関連しており、遺伝的リスクと健康的なライフスタイルとの間に有意な相互作用は認められなかった。

意味

遺伝的リスクが低くても高くても、健康的なライフスタイルは認知症リスクの低下と関連していた。

要旨

重要性

遺伝的要因は認知症のリスクを高めるが、それが生活習慣の要因によってどの程度相殺されるかは不明である。

目的

遺伝的リスクにかかわらず、健康的なライフスタイルが認知症リスクの低下と関連するかどうかを調査する。

デザイン、設定、および参加者

60歳以上のヨーロッパ系の成人で、ベースライン時に認知障害や認知症がない人を対象としたレトロスペクティブコホート研究。参加者は 2006年から 2010年にUK Biobank研究に参加し 2016年または2017年まで追跡調査を受けた。

研究結果

認知症の多遺伝子リスクスコア(低リスク(最低五分位)中リスク(五分位2~4)高リスク(最高五分位))と、健康的なライフスタイルスコア(非喫煙、定期的な身体活動、健康的な食事、適度な飲酒など)を加重して、好ましいライフスタイル、中間的なライフスタイル、好ましくないライフスタイルに分類した。

主な成果と測定法

病院の入院記録および死亡記録により確認された、全原因による認知症の発症。

結果

196 383人(平均[SD]年齢、64.1 [2.9]歳、女性が52.7%)が1,545 433人年(フォローアップ中央値[四分位範囲]、8.0 [7.4-8.6])にわたってフォローアップされた。全体として、参加者の68.1%が良好なライフスタイルを送っており、23.6%が中間的なライフスタイルを送っており、8.2%が好ましくないライフスタイルを送っていた。遺伝的リスクが高い人は20%、中間的な人は60%、低い人は20%だった。遺伝的リスクが高い参加者のうち、1.23%(95%CI、1.13%~1.35%)が認知症を発症したのに対し、遺伝的リスクが低い参加者では0.63%(95%CI,0.56%~0.71%)だった(調整後ハザード比、1.91[95%CI、1.64~2.23])。遺伝的リスクが高く、生活習慣が好ましくない参加者のうち、認知症を発症したのは1.78%(95%CI、1.38%~2.28%)で、遺伝的リスクが低く、生活習慣が好ましい参加者では0.56%(95%CI,0.48%~0.66%)であった(ハザード比、2.83[95%CI、2.09~3.83])。遺伝的リスクとライフスタイル要因の間に有意な相互作用はなかった(P=0.99)。遺伝的リスクの高い参加者のうち、認知症を発症したのは、良好なライフスタイルを送っている人では1.13%(95%CI、1.01%-1.26%)であり、良好でないライフスタイルを送っている人では1.78%(95%CI、1.38%-2.28%)であった(ハザード比,0.68[95%CI,0.51-0.90])。

結論と関連性

認知機能障害や認知症のない高齢者では、好ましくないライフスタイルと高い遺伝的リスクの両方が認知症リスクの上昇と有意に関連していた。遺伝的リスクが高い参加者では、好ましいライフスタイルが認知症リスクの低下と関連していた。

はじめに

アルツハイマー病やその他の認知症のリスクには、遺伝的要因と生活習慣が関与している1。アミロイド前駆体タンパク質(APP; OMIM:104760)、プレセニリン1(PSEN1; OMIM:104311)、プレセニリン2(PSEN2; OMIM:600759)の各遺伝子の変異は、早期発症のアルツハイマー病の原因となるが、その割合は少ない2。APOEのε4対立遺伝子は、アルツハイマー病のリスクを高めることが知られている3,4。ゲノムワイド関連解析のメタ分析では、ヨーロッパ系の参加者において、遅発性アルツハイマー病のリスクに関連する新たな遺伝子座が同定された3。

タバコを吸わず、体を動かし、適度にアルコールを飲み、健康的な食生活を送っている人は、認知症リスクが低いことを示す多くの証拠がある7,8,9,10。心血管疾患や糖尿病などの他の健康状態と生活習慣因子との関係を調べるために、生活習慣因子を組み合わせて複合的な生活習慣スコアを作成した研究もある11,12。健康的な生活習慣の遵守に伴うリスク低減効果が、APOEε4対立遺伝子のハプロタイプによって異なるかどうかを検討した研究では、一貫性のない結果が得られている。しかし、これらの研究では統計的検出力が限られており、他の遺伝的要因は組み込まれていなかった13,14。

本研究の目的は、大規模な集団ベースのコホートのデータを用いて、健康的なライフスタイルの遵守が認知症の遺伝的リスクを相殺するのではないかという仮説を検討することであった。

方法

このレトロスペクティブコホート研究は、UK Biobank研究15のデータに基づいており、National Information Governance Board for Health and Social CareおよびNational Health Service North West Multicenter Research Ethics Committeeの承認を受けた。参加者全員がベースライン評価時に電子署名によるインフォームドコンセントを行った。

研究対象者

UK Biobankは 2006年から 2010年の間に英国内の22カ所の評価センターのうち1カ所に参加した50万人以上の参加者を対象とした集団ベースのコホートである15。解析の対象は、ベースライン時に60歳以上であること(認知症の発症の大半が高齢者であるため)と、遺伝子情報が入手可能であることに限定した。ベースライン時に認知障害や認知症があると自己申告している人や、病院の入院記録で認知症の診断を受けている人は除外した。

ポリジェニックリスクスコア

アルツハイマー病や認知症のリスクに関連する共通の遺伝子変異の個人の負荷を把握するために、多遺伝子リスクスコアを作成した(詳細はeMethods in Supplement 1)。このスコアは、ヨーロッパ系の個人を対象としたゲノムワイド関連解析に基づくアルツハイマー病の統計値に基づいている3。したがって、本研究では、自己申告の人種・民族背景が白人(イギリス人、アイルランド人、その他の白人)である個人に限定した。一塩基多型は,既報のアルツハイマー病ゲノムワイド関連解析3の「clumped」結果(すなわち,連鎖不平衡ブロックごとに最も有意な変異体)を用いて選択し,UK Biobankで共通かつ入手可能なSNPsに限定した。アルツハイマー病に関連するSNPのうち、P値が0.50未満のものを対象とし、ポリジェニックリスクスコアを算出した(N = 249 273;全リストは補足2のeAppendixに掲載)。各SNPの関連対立遺伝子の数は、発見されたゲノムワイド関連解析におけるアルツハイマー病との関連の強さに応じて重み付けされ3,合計された後、z規格化され、UK Biobankの全個人の多遺伝子リスクスコアが算出された。この多遺伝子リスクスコアは、低リスク(最低五分位)中リスク(五分位2~4)高リスク(最高五分位)に分類された。

健康ライフスタイルスコア

健康的なライフスタイルスコアは、4つの確立された認知症リスク因子(喫煙状況、身体活動、食事、飲酒)7,8,9,10に基づいて作成され、ベースライン時にタッチスクリーン式の質問票を用いて評価された。参加者は、国の推奨事項に基づいて定義された4つの健康的な行動について、それぞれ1点を獲得した(詳細は補足1のe表1に記載)。喫煙状況は、現在喫煙しているか、していないかで分類された。定期的な身体活動とは、米国心臓協会が推奨する週150分以上の中等度の活動または週75分以上の活発な活動(または同等の組み合わせ)17を満たすこと、または週5日以上の中等度の身体活動または週1回の活発な活動を行うことと定義した。健康的な食事とは、一般的に食べられている7つの食品群のうち、少なくとも4つの食品群を摂取することであり、これらの食品群は、後期高齢者の認知機能の向上と認知症リスクの低減につながるとされている18。生活習慣の指標となるスコアは0〜4で、スコアが高いほど健康的な生活習慣を実践していることを示し、良好な生活習慣(健康的な生活習慣の要素が3または4)中間的な生活習慣(健康的な生活習慣の要素が2)好ましくない生活習慣(健康的な生活習慣の要素が0または1)に分類された。次に、年齢、性別、教育、社会経済的地位、三親等以内の血縁関係、および家系の第1~20主成分で調整した4つのライフスタイル因子すべてを含むCox比例ハザード回帰モデルにおける各ライフスタイル因子のβ係数に基づいて、加重標準化された健康的ライフスタイルスコアを算出した。元の2値の生活習慣変数にβ係数を乗じて合計し、β係数の合計で割って100倍した。重み付けされた標準化生活習慣スコアは、重み付けされていない生活習慣スコアの分布に基づいて、好ましいもの、中間のもの、好ましくないものに分類された25。

認知症の診断

全原因の認知症は、イングランドのHospital Episode Statistics、スコットランドのScottish Morbidity Record、ウェールズのPatient Episode Databaseから入手した入院と診断のデータを含む病院の入院記録を用いて確認した。さらに、イングランドとウェールズのNational Health Service DigitalおよびスコットランドのInformation and Statistics Divisionが提供する死亡登録データとの関連付けにより、追加症例を検出した。診断は、国際疾病分類(ICD)のコーディングシステムを用いて記録した26。認知症の参加者は、アルツハイマー病およびその他の認知症分類のICD-9およびICD-10コードを用いて、一次/二次診断(病院記録)または基礎/寄与死因(死亡登録)があることを特定した(補足1のeTable 2)。

共変量

すべてのモデルは、年齢、性別、学歴(高等教育(大学の学位またはその他の専門資格)高等教育(中等教育の第二段階/最終段階)低中等教育(中等教育の第一段階)職業(仕事に関連した実用的な資格)その他)社会経済的地位(社会階級、雇用、車の有無、住宅に関する情報を組み合わせたTownsend deprivation index27の五分位1,2~4,5から得られたカテゴリー)サンプル内の個人の三親等以内の血縁関係、および家系の第一主成分20で調整した。また,多遺伝子リスクスコアを含むモデルは,SNPレベルの変動を考慮して,スコアに含まれる対立遺伝子の数で調整した。

統計解析

解析対象者のベースライン特性は、認知症の有無にかかわらず、カテゴリー変数ではパーセンテージで、正規分布の連続変数では平均値とSD値で要約した。欠損値の補填には、40回の補填(欠損値を持つオブザベーションの割合に基づく28)を伴う連鎖式による多重補填を用いた。絶対リスクは、認知症の発症数が特定のグループで発生する割合として算出した。多遺伝子リスクスコアと個々の生活習慣因子との関連性は、多変量ロジスティック回帰分析を用いて評価した。コックス比例ハザード回帰モデルを用いて、遺伝的リスクカテゴリー、生活習慣カテゴリー、および遺伝的カテゴリーと生活習慣カテゴリーの組み合わせ(遺伝的リスクが低く、生活習慣が良好な9つのカテゴリーを基準とする)と、全原因による認知症発症までの時間との関連を検討した。参加者は、ベースライン(2006~2010)から認知症のリスクがあるとみなされ、初診日、死亡日、追跡調査不能日、または最終入院日(イングランドは2017年3月31日、スコットランドは2016年10月31日、ウェールズは2016年2月29日)のいずれか早い方まで追跡調査された。さらに、生活習慣と多遺伝子リスクスコアとの相互作用を検証し、1000人年あたりの発症率を算出し、遺伝的リスクカテゴリーで層別化して分析した。ハザードの比例性の仮定は、Schoenfeld残差法29を用いて評価し、満足した(最初に入力したデータセットの比例性からの逸脱を調べるとP = 0.69)。

感度分析では,加重しない生活習慣スコアと入力済みおよび未入力のデータ,加重したスコアと未入力のデータ,遺伝的リスクの五分位,カテゴリーの代わりに健康的な生活習慣因子の数を用いて,認知症発症のリスクを調べた。さらに、自己申告による抑うつ症状(「過去2週間の間に、どれくらいの頻度で気分が落ち込んだり、憂鬱になったり、絶望的になったりしたことがあるか」という単一のスクリーニング質問で測定され、「数日」、「半分以上」、「ほぼ毎日」という回答に対しては「はい」、「全くない」という回答に対しては「いいえ」と分類される30)および脳卒中歴(認知症診断前または追跡調査終了前のいずれかの時点で何らかの脳卒中が発生した場合、「はい」と分類される二値変数)について調整した。また、年齢(中年後期(60~64歳)または若年高齢者(65歳以上))性別、学歴(低学歴または高学歴、高学歴は高学歴と定義)で層別化した分析では、社会人口学的因子による認知症リスクの潜在的な違いを検討した。P値は2辺法で、統計的有意性は0.05未満とした。すべての解析は,Stata SE, version 15 (StataCorp)を用いて行った。

結果

ベースライン時に、502 536人の参加者を評価した。60歳未満(n=285,037)遺伝子情報を持たない(n=20,969)有病率の高い認知症(n=147)を除外した後、196,383名の参加者を解析対象とした。参加者のベースライン特性を表1に示する。1,545,433人年の追跡期間(追跡期間の中央値[四分位範囲]は8.0[7.4-8.6])で、1769例の全原因による認知症が発症した。多遺伝子リスクスコアは正規分布しており(補足1のe図)身体活動(オッズ比[OR]、1.01[95%CI、1.00-1.02]、補足1のe表3)を除き、どの生活習慣因子とも関連していなかった。ほとんどの参加者は、4つの健康的な生活習慣因子のうち2つ(27.7%)または3つ(40.0%)に取り組んでった。加重生活習慣スコアでは、68.1%が「良好な生活習慣」(スコアは74〜100)23.6%が「中間的な生活習慣」(スコアは51〜73)8.2%が「好ましくない生活習慣」(スコアは0〜51)と分類された。

表1. 生活習慣および遺伝的リスクと認知症発症率との関連性に関する研究の参加者のベースライン特性
特性 いいえ。(%)a
インシデント認知症
(n = 1769)
インシデント認知症なし
(n = 194 614)
年齢、平均(SD)、y 65.8(2.7) 64.1(2.8)
セックス
男性 979(55.3) 91 961(47.3)
女性 790(44.7) 102 653(52.8)
教育c
より高い 550(31.1) 80 874(41.6)
アッパーセカンダリー 79(4.5) 8899(4.6)
中等学校 264(14.9) 31 337(16.1)
職業 179(10.1) 20118(10.3)
その他 697(39.4) 53 385(27.4)
社会経済的地位五分位d
1(最も奪われていない) 317(17.9) 38 927(20.0)
2- 4 950(53.7) 116 911(60.1)
5(最も奪われた) 502(28.4) 38 776(19.9)
過去2週間の抑うつ症状c 444(25.1) 34 516(17.7)
健康的なライフスタイルの要因c
現在喫煙していません 1580(89.3) 178 631(91.8)
定期的な身体活動 1334(75.4) 149 037(76.6)
健康的なダイエット 861(48.7) 98 842(50.8)
適度な飲酒 925(52.3) 109 291(56.2)
脳卒中の病歴c 203(11.5) 7340(3.8)
健康的なライフスタイル要因の数c
0 26(1.5) 1929(0.99)
1 188(10.6) 16 358(8.4)
2 516(29.2) 53 969(27.7)
3 674(38.1) 77 925(40.0)
4 365(20.6) 44 432(22.8)
遺伝的リスクカテゴリーe
247(14.0) 39 029(20.1)
中級 1038(58.7) 116 792(60.0)
高い 484(27.4) 38 793(19.9)

a 四捨五入の関係で、パーセンテージの合計が100にならないことがある。
b 高等教育とは、大学の学位やその他の専門資格、高等教育とは、中等教育の第二段階/最終段階、低中等教育とは、中等教育の第一段階、職業とは、仕事に関連する実用的な資格。
c欠測値は、40回の連立方程式による多重帰属処理を用いて帰属させた。
d社会経済的地位は,社会階級,雇用,車の有無,住宅に関する情報を組み合わせたTownsend deprivation index27で評価した。
e遺伝的リスクカテゴリーは、多遺伝子リスクスコアに基づいて、低(最低五分位)中(五分位2~4)高(最高五分位)と定義された。


認知症リスクは、遺伝的リスクカテゴリーに応じて単調に増加した。遺伝的リスクが高い参加者のうち、認知症を発症したのは1.23%(95%CI、1.13%~1.35%)で、遺伝的リスクが低い参加者の0.63%(95%CI,0.56%~0.71%)と比較した(HR、1.91[95%CI、1.64~2.23]、表2)。生活習慣の要因を追加調整してもこれらの結果は変わらず、認知症の遺伝的リスクは生活習慣の要因とは統計的に独立していることが示された。また、カテゴリーの代わりに遺伝的リスクの5分位を用いた場合も、同じパターンの結果が得られた(補足1のe表4)。

表2 遺伝的リスクによる認知症発症のリスク
遺伝的リスク モデル1 A モデル2b

(n = 39 276)
中級
(n = 117 830)

(n = 39 277)

(n = 39 276)
中級
(n = 117 830)

(n = 39 277)
認知症の症例数/人年 247/308 788 1038/927 186 484/309 460 247/308 788 1038/927 186 484/309 460
HR(95%CI) 1【参考】 1.37(1.20-1.58) 1.91(1.64-2.23) 1【参考】 1.38(1.20-1.58) 1.91(1.64-2.23)
P <.001 <.001 <.001 <.001
トレンドのP <.001 <.001

略語 HR,ハザード比。

aモデル1:年齢、性別、教育、社会経済的地位、血縁関係、多遺伝子リスクスコアに含まれる対立遺伝子の数、祖先の最初の20主成分を調整したCox比例ハザード回帰;遺伝的リスクスコアを連続変数として扱い、傾向のP値を算出。
モデル2:モデル1と加重生活習慣のカテゴリーで調整したCox比例ハザード回帰;遺伝的リスクスコアを連続変数として扱い、トレンドのP値を算出。


認知症のリスクも、生活習慣のカテゴリーに応じて単調に増加した。生活習慣が好ましくない参加者のうち、認知症を発症したのは1.16%(95%CI、1.01%~1.34%)で、生活習慣が好ましい参加者では0.82%(95%CI,0.77%~0.87%)だった(HR、1.35[95%CI、1.15~1.58]、表3)。遺伝的リスクを追加調整した結果、HRは1.34(95%CI、1.15-1.57)となり、遺伝的リスク因子と生活習慣のリスク因子が独立していることが確認された。また、生活習慣のカテゴリーの代わりに健康的な生活習慣因子の数を用いた場合も、同じパターンの結果が得られた(補足1のe表5)。

表3 生活習慣のカテゴリー別の認知症発症リスク
健康的なライフスタイルカテゴリーd モデル1 A モデル2b
良好
(n = 133 655)
中級
(n = 46 285)
不利
(n = 16 153)
良好
(n = 133 655)
中級
(n = 46 285)
不利
(n = 16 153)
認知症の症例数/人年d 1095/1 054 159 460/366 771 188/124 503 1095/1 054 159 460/366 771 188/124 503
HR(95%CI) 1【参考】 1.17(1.04-1.31) 1.35(1.15-1.58) 1【参考】 1.17(1.04-1.31) 1.34(1.15-1.57)
P .009 <.001 .009 <.001
トレンドのP <.001 <.001

略語 HR, ハザード比。

aモデル1:年齢、性別、教育、社会経済的地位、血縁関係、家系の最初の20主成分で調整したCox比例ハザード回帰;健康的なライフスタイルのスコアを連続変数として扱い、傾向のP値を算出。
bモデル2:モデル1,遺伝的リスクカテゴリー、多遺伝子リスクスコアに含まれる対立遺伝子の数を調整したCox比例ハザード回帰;ヘルシーライフスタイルスコアを連続変数として扱い、傾向のP値を算出した。
c加重健康ライフスタイルスコアは、非加重ライフスタイルスコアの分布に基づいて、好ましい(68.1%)中間(23.6%)好ましくない(8.2%)に分類された。
d観測値の数はインピュテーションによって異なる。


遺伝的リスクと生活習慣のカテゴリーを合わせると、遺伝的リスクの増加と不健康な生活習慣の増加との間に単調な関連が見られた(図)。遺伝的リスクが高く、不健康な生活習慣を持つ参加者のうち、1.78%(95%CI、1.38%-2.28%)が認知症を発症したのに対し、遺伝的リスクが低く、良好な生活習慣を持つ参加者では0.56%(95%CI,0.48%-0.66%)だった(HR、2.83[95%CI、2.09-3.83])。加重健康ライフスタイルスコアと多遺伝子リスクスコアの間には有意な相互作用はなく(P=0.99),ライフスタイル因子との関連は遺伝的リスクに基づいて大きくは変化しないことが示された。1,000人年当たりの全原因認知症の発生率は、遺伝的リスクが低く、良好な生活習慣を持つ参加者の0.71(95%CI,0.61-0.84)から、遺伝的リスクが高く、好ましくない生活習慣を持つ参加者の2.30(95%CI、1.79-2.97)の範囲であった(補足1のeTable 6)。

図. 遺伝的リスクと生活習慣リスクに応じた認知症発症のリスク

同じパターンの関連性が、入力済みおよび未入力のデータでは加重しない生活習慣スコア、未入力のデータでは加重した生活習慣スコアを用いた一連の感度分析でも観察された(補足1のe表7)。また、抑うつ症状を追加調整した場合、関連する参加者を除外した場合、中程度のアルコール消費の上限を高くした場合(補足1のe表8)年齢、性別、教育レベルで結果を層別化した場合(補足1のe表9)でも、同じ結果が得られた。脳卒中の既往歴をさらに調整すると、遺伝的リスクが高く生活習慣が好ましくない参加者は、遺伝的リスクが低く生活習慣が好ましい参加者に比べて、HRは2.74(95%CI、2.03-3.71)となった(e表8 補足1)。

さらに、「好ましくないライフスタイル」を基準群として遺伝的リスクカテゴリーで層別化した解析を行ったところ、遺伝子グループ全体で、好ましいライフスタイルが認知症リスクの低下と関連していることが確認された(表4)。遺伝的リスクが高い参加者のうち、認知症を発症したのは、好ましい生活スタイルの参加者が1.13%(95%CI、1.01%~1.26%)であったのに対し、好ましくない生活スタイルの参加者は1.78%(95%CI、1.38%~2.28%)であった(HR,0.68[95%CI,0.51~0.90])。

表4.各遺伝的リスク分類における健康的なライフスタイルのカテゴリー別の認知症発症リスクa
健康的なライフスタイルカテゴリーb 中級 高い
良好
(n = 26 856)
中級
(n = 9114)
不利
(n = 3165)
良好
(n = 80 290)
中級
(n = 27 703)
不利
(n = 9603)
良好
(n = 26 407)
中級
(n = 9380)
不利
(n = 3373)
認知症の症例数/人年b 151/211 986 57/72 342 29/24 460 635/633 405 280/219 777 99/74 005 298/208 769 111/74 652 60/26 039
HR(95%CI) 0.69
(0.46-1.04)
0.75
(0.48-1.19)
1
【参考】
0.80
(0.65-0.99)
1.00
(0.79-1.26)
1
【参考】
0.68
(0.51-0.90)
0.71
(0.51-0.97)
1
【参考】
P .07 .22 .04 1.00 .008 .03
トレンドのP .11 .003 .03

略語HR、ハザード比。

a年齢,性別,教育,社会経済的地位,血縁関係,多遺伝子リスクスコアに含まれる対立遺伝子の数,および祖先の第1~20主成分で調整した。
b オブザベーションの数はインピュテーションによって異なる。


考察

遺伝的リスクと健康的なライフスタイルは、全死亡認知症の発症リスクと独立して関連していた。遺伝的リスクが高く、生活習慣が好ましくない参加者は、遺伝的リスクが低く、生活習慣が好ましい参加者に比べて、認知症発症リスクが有意に高かった遺伝的リスクと健康的なライフスタイルとの間には有意な相互作用はなく、遺伝的リスクにかかわらず、良好なライフスタイルは認知症のリスク低下と関連していた。

遺伝的リスクとライフスタイルのカテゴリーごとの認知症の絶対リスクのレベルと差は 2018年にUK Biobankデータを用いた分析で脳卒中について報告されたものと同様であった12。遺伝的リスクの高いグループにおいて、好ましいライフスタイルが好ましくないライフスタイルと比較した場合の認知症の絶対リスク低減率は0.65%であった。このリスク低減は、ライフスタイルに因果関係があるとすれば、遺伝的リスクの高い人がライフスタイルを好ましくないものから好ましいものに改善した場合、10年あたり121人ごとに1例の認知症が予防されることを意味する。

我々の知る限り、生活習慣因子と複数の遺伝的リスク因子の組み合わせと認知症発症率との関連を調べた先行研究はない。2つの研究では、健康的な生活習慣の遵守に伴うリスク低減効果が、APOEε4対立遺伝子の状態によって変化するかどうかが検討されている13,14。フィンランドの成人を対象とした最初の研究13では、Cardiovascular Risk Factors, Aging, and Dementia studyのデータを用いて、452人のAPOEε4対立遺伝子保有者において、中年期の良好な生活習慣に比べて好ましくない生活習慣と晩年の全原因認知症リスクとの間に有意な関連が認められた(第4四分位群と第1四分位群とのOR、11.42 [95% CI, 1.94-67.07])。APOEε4対立遺伝子非保有者832人の結果は示されていないが、有意ではないとされている(P<.05は統計的有意性を示す)。 13 また、Honolulu-Asia Aging Studyのデータを基にした日系人男性を対象とした別の研究14では、APOEε4対立遺伝子保有者の男性627人において、中年期の良好な生活習慣対好ましくない生活習慣と晩年の全原因認知症リスクとの関連は有意ではなかった(4つの生活習慣因子すべて対生活習慣因子0のOR,0.98 [95% CI, 0.35-2.69])。しかし、男性APOEε4対立遺伝子非保有者2753人では、同じ関連性が有意であった(4つの生活習慣病因子すべて対生活習慣病因子0のOR,0.36 [95% CI, 0.15-0.84])14。結果が一致しないこれらの研究は、統計的検出力が限られており、結果の解釈が難しい。これまでの研究と比べると、本研究は桁違いに規模が大きく、遺伝的リスクのより包括的な指標を取り入れている。

遺伝的要因や生活習慣要因が認知症リスクと関連する理由については、さまざまなメカニズムが提案されている。アルツハイマー病に関連する一般的な遺伝子変異は、免疫反応、エンドサイトーシスの制御、コレステロール輸送、タンパク質のユビキチン化などに影響を与えている可能性がある32。健康的なライフスタイルは、酸化ダメージの軽減、抗血栓・抗炎症作用、脳血流の増加など、心血管・脳血管系のメカニズムを通じて認知症リスクに貢献している可能性がある7,8,18,33が、本研究では脳卒中の既往歴に基づく媒介は示唆されていない。

制限事項

本研究にはいくつかの限界がある。第一に、遺伝的変異とは異なり、健康的なライフスタイルの遵守は無作為に割り振られていない。第2に、この研究以外では、ライフスタイルスコアが高リスクのライフスタイルを示すことは独立して検証されていない。第3に、解析には既知の潜在的バイアス要因が調整され、参加者は中央値で8年間追跡されたが、測定されていない交絡や逆因果の可能性が残っている。第4に、生活習慣は自己申告であり、認知症の症例は医療記録や死亡登録に記録されていないものもある34。しかしながら、誤分類の誤りがこれらの知見を帰無的に偏らせている可能性が高い。今後のゲノムワイド関連解析では、認知症に関連する新たな変異体が同定される可能性があり、これらの変異体は遺伝的リスクの推定値をさらに精緻化するのに有用であると考えられる。第5に、他の生活習慣や環境因子も認知症リスクの決定に役割を果たしている可能性がある。第6に、今回のサンプルは、ベースライン時に60歳から73歳のヨーロッパ系のボランティアに限定されていたため、今回の結果が他の集団にどの程度一般化するかを調べるには、さらなる研究が必要である。第7に、参加者の平均年齢が追跡期間終了時に72歳であったため、サンプルサイズが大きく、追跡期間が長かったにもかかわらず、認知症の発症数は限られていた。第8に、認知症症例は、病院の入院記録と死亡登録のみで確認されたため、一部の認知症症例が見逃されている可能性がある。35 第9に、この関連研究は、独立して確認された集団では検証されていない。

結論

認知機能障害や認知症のない高齢者では、好ましくないライフスタイルと高い遺伝的リスクの両方が、認知症のリスクを高めることと有意に関連していた。遺伝的リスクが高い参加者では、好ましいライフスタイルが認知症リスクの低下と関連していた。

備考

補足1.

方法

e表1 健康生活因子の定義

eTable 2. UK Biobank研究で認知症症例を特定するために使用されたコード

eTable 3. 多遺伝性リスクスコアと個々の生活習慣因子との関連性

eTable 4. 遺伝的リスクの5分位に応じた認知症発症リスク

e表5 健康的なライフスタイルのスコアによる認知症発症のリスク

e表6 遺伝的カテゴリーとライフスタイルカテゴリーごとの参加者総数と認知症発症者数

e表7 帰属データおよび非帰属データにおける、加重なしおよび加重ありの生活習慣スコアに基づく遺伝的および生活習慣上のリスクによる認知症発症のリスク

e表8 鬱症状、脳卒中の既往歴を追加調整し、関連する参加者を除外し、中程度のアルコール消費のカットポイントを高くした場合の、遺伝的および生活習慣のリスクによる認知症発症のリスク

e表9 社会人口統計学的変数で層別した遺伝的および生活習慣病リスクに基づく認知症発症のリスク

e図1 アルツハイマー病の多遺伝子リスクスコアの分布

追加データファイルはこち et al 208K, pdf)
補足2.

追加のデータファイルはこちら(7.6M, pdf)