Are ketogenic diets promising for Alzheimer’s disease? A translational review

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7158135/

要旨

背景

アルツハイマー病における脳アミロイド沈着や神経原線維のもつれは、ミクログリアの活性化やサイトカイン産生などの複雑な神経炎症反応と関連している。ブドウ糖代謝は神経炎症と密接に関連している。

ケトジェニックダイエット（ケトジェニック・ダイエット）は、多量の脂肪、低炭水化物、中鎖トリグリセリド（MCT）の摂取を含む。ケトジェニック・ダイエットは、グルコースがない状態で、脳に燃料を供給するためのケトン体の産生を導く。これらの栄養介入は、薬剤抵抗性てんかんの有効な治療法であり、結果的にてんかんの子供のより良い知的発達につながる。

神経変性疾患や認知機能の低下においては、以前からケトジェニック・ダイエットの潜在的な有用性が指摘されていたが、公表されているエビデンスは少ない。

本レビューの主な目的は、アルツハイマー病および高齢化動物モデルとヒトの両方でケトジェニック・ダイエットまたはMCTの摂取効果に関するエビデンスを批判的に検討することであった。

本文

MEDLINEおよびCochraneデータベースで検索された2000年1月から 2019年3月までに発表された介入試験の系統的検索に基づいてレビューを実施した。全体では動物試験11件、ヒト試験11件が本レビューに含まれていた。前臨床試験では、本レビューではADマウスモデルや加齢動物において認知機能や運動機能の改善が認められた。しかし、ケトジェニック・ダイエットとケトン体の補給は有意な体重減少にも関連していた。

ヒトを対象とした研究では、以前に検出された認知障害の重症度に関係なく、ケトン補給またはケトジェニック・ダイエットで認知アウトカム（グローバル認知、記憶、実行機能）の有意な改善が認められた論文がほとんどであった。どちらの介入もケトーシスを達成するためには許容可能で効率的であるように思われた。

結論

ケトジェニック・ダイエットまたはMCTの摂取は、特に病気の前段階で、アルツハイマー病の認知症状を変更するための有望な方法である可能性がある。効率的な疾患修飾戦略の必要性は、その有効性、この食事へのアドヒアランス、およびこれらの栄養学的アプローチの潜在的な悪影響を評価するために、さらなるケトジェニック・ダイエットの介入研究を追求することを示唆している。

キーワード

ケトジェニックダイエット、アルツハイマー病、脳代謝、動物モデル

背景

炭水化物は、脳の主要なエネルギー源を表している。しかし、グルコースが容易に利用できない場合（例えば、飢餓)代謝スイッチは、通常、肝臓によって解放されたケトン体（KB）を支持して発生する。ケトン体の生産のために特別に設計された食事は、ケトジェニックダイエット（KD）[1,2]と呼ばれている。それらは、薬剤抵抗性てんかん[3]または慢性群発頭痛[4]の発作の発生率を有意に減少させることを可能にした最初で唯一の栄養介入である。ケトジェニック・ダイエットの中核的特徴は、通常、脂肪とタンパク質および炭水化物を合わせた多量の脂肪と低炭水化物摂取量の関連性であり、通常は脂肪とタンパク質および炭水化物を合わせた多量栄養素比は3-4:1に等しい。代替的なケトジェニック・ダイエットは、中鎖トリグリセリド(MCT)の摂取と共に脂肪を供給するケトン補給(ケトン補給)を使用して開発された。これらの共通の目的はケトーシスを達成することであり、48時間以内にインスリン分泌と血糖値を低下させ、脳の代謝をシフトさせることである[2]。

アルツハイマー病では、ブドウ糖代謝異常と脳障害の発生との間に多くの相互関係が記述されている。まず、アルツハイマー病はインスリン抵抗性の一因であると考えられ、インスリンシグナルに影響を与え、βアミロイドペプチド（アミロイドβ）の異常沈着やリン酸化タウ（pTau）の脳内蓄積を促進し、認知機能の低下につながると考えられている[5]。さらに、アポリポ蛋白E対立遺伝子4（APOE4）の発現は、アルツハイマー病や2型糖尿病の共通の危険因子であり、共通の病態生理的背景を示唆している[6]。フルオロデオキシグルコースポジトロン断層撮影法（FDG-PET）で示されるように、側頭葉と頭頂葉の脳内グルコース代謝異常は、アルツハイマー病動物モデルやアルツハイマー病患者では初期段階から発生するが、アルツハイマー病のリスクがある無症候性の人でも発生する[7]。興味深いことに、これらの代謝低下領域は、もはやグルコースを利用できなくなったとしても、ケトン体を取り込むことができる [8]。

細胞レベルでは、様々なメカニズムとリンクしたいくつかのケトジェニック・ダイエット神経保護効果が観察されている。

(i)いくつかの興奮性神経伝達物質（グルタミン酸など）の濃度低下 [9]、

(ii)ミトコンドリアの生合成促進によるシナプス機能の安定化 [10]、

(iii)活性酸素種の発生の抑制とアデノシン三リン酸の利用可能性の増加 [11]

などである。さらに、ケトン体はラット培養海馬ニューロンで示されるように、脳アミロイドβの毒性や細胞損傷に対する特異的な保護効果を有している[12]。アミロイドβは、アルツハイマー病における現在の治療標的である神経炎症を誘発する可能性がある。ケトジェニック・ダイエットは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γなどの内因性抗炎症分子の作用を促進することで、アミロイドβの毒性を調節し、全身の炎症を減少させる可能性がある[13]。

これらの観察は、抗アルツハイマー病治療やアルツハイマー病の経過を変えるための栄養介入の現在の成功の欠如と同様に、ケトジェニック・ダイエットまたはケトン補給がこれらの患者における治療上の関心事である可能性があることを示唆している。アルツハイマー病におけるケトジェニック・ダイエットの潜在的な利益は、すでにメディアやいくつかの科学的報告で主張されていた[14,15]。しかし、既存のデータを批判的にレビューした研究はほとんどないため、我々はここに、前臨床および臨床の両方のアルツハイマー病または老化研究におけるケトジェニック・ダイエットの効率性についての包括的でトランスレーショナルなレビューを提案する。したがって、このレビューの主な目的は、実験動物とヒトの両方で、臨床および代謝アウトカム（例えば、認知機能、脳代謝）またはアルツハイマー病バイオマーカーに対するケトジェニック介入の効果を評価することであった。また、これらの集団におけるケトジェニック介入の潜在的な副作用について、栄養変化や副作用の観点から検討する。

研究プロセス

我々は、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)ガイドライン[16]に従ってシステマティック検索を行った。我々は、Medical Subject Heading (MeSH)用語 “ketogenic diet “または “medium-chain triglyceride “と以下の用語の組み合わせを使用して、MEDLINEおよびCochraneデータベースで2000年1月から 2019年3月までに発表されたすべての論文を同定した。”アルツハイマー病」、「アルツハイマー」、「認知」および/または「記憶」。ケトジェニック・ダイエットまたはケトン補給のいずれかを用いた介入研究のみを含む。英語以外の言語で発表された研究、アルツハイマー病以外の疾患におけるケトジェニック・ダイエットの食事効果に焦点を当てた研究、細胞モデルで行われた研究は除外した。タイトルと要旨
が初期スクリーニングのベースとなった。選定された論文の適格性は、フルテキストを読んだ後に評価した。また、選択した論文で引用されたすべての論文を調査した。また、本レビューの範囲に関するオリジナリティや関連性に基づいて、追加の参考文献を追加した。データ抽出は 6 名の著者（ML、BP、EC、FML、JH、CP）が標準化された抽出フォームを用いて行った。このツールは、研究デザイン、母集団（動物/参加者数、動物モデル/高齢者またはアルツハイマー病患者)ケトジェニック介入の種類、アウトカム（例えば、生物学的エンドポイント、臨床エンドポイント、神経画像評価エンドポイント)フォローアップ期間、栄養変化および介入による潜在的な副作用を評価した。この検索は2019年4月に行われた。

検索結果

選択された164の論文のうち、84件の介入研究を同定した。さらに2件の介入研究が、関連する動物研究の論文の書誌情報から発見された。合計22件（動物研究11件、ヒト研究11件）が本レビューに関連すると考えられた。動物試験の詳細を表 1 に、ヒト試験の詳細を表 2,2 にまとめた。図 1 にシステマティック検索の結果の概要を示す。

表 1　本レビューで取り上げた動物実験

表1

アミロイドββアミロイドペプチド、アルツハイマー病アルツハイマー病、BACE 1βセクレターゼ1,cal ctrlカロリーコントロール、CDコントロールダイエット、ctrlコントロール、FUフォローアップ期間（週単位)ケトジェニック・ダイエットケトジェニックダイエット、ケトン補給ケトン補給

表2　本レビューで取り上げたヒトの研究

表2

アルツハイマー病アルツハイマー病、ADAS-cogアルツハイマー病評価尺度、ADCS-CGICAD協力研究臨床グローバル印象変化、CDコントロール食、DSTデジットシンボルテスト、FUフォローアップ期間、GI消化管、ケトン体ケトン体。ケトジェニック・ダイエットケトジェニックダイエット、ケトン補給ケトン補給、MCI軽度認知障害、MoCAモントリオール認知評価、N数、MMSEミニメンタルステータス検査、PETポジトロン断層撮影、RCTランダム化比較試験、TMTトレイルメイキングテスト、vitDビタミンD

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図1　研究選択のフロー図

 

前臨床研究

2種類の介入を用いた。ケトジェニック・ダイエット（N = 7）は自由摂取またはカロリー制御、ケトン補給（N = 4）はそれぞれ対照食またはプラセボと比較した。動物の総数が研究ごとに異なっていても（16～65匹、平均48.5±5.2匹)各治療群の動物数はほぼ同じであった。全体的には、開始時のベースライン年齢、種またはADモデルの種類、性および追跡期間は研究間で異なっていた。

動物の老化

5つの研究では、老化動物におけるケトジェニック介入を評価した。ベースライン時の平均年齢は、研究した動物種によって異なっていた。ビーグル犬（N = 1）では9歳、野生型（WT）ラット（N = 3）では20ヶ月以上、WTマウス（N = 1）では12ヶ月以上であった。5件の研究のうち、若齢動物（4ヶ月齢のWTラット）と老齢動物を比較したのは2件のみであった [20, 21]。3件の研究では高齢化した雄のげっ歯類のみを用いた [20, 23, 27] のに対し、他の2件の研究では高齢化した雄と雌のケトジェニック・ダイエット/ケトン補給の効果を比較した [21, 24]。追跡期間は種によって異なっていた。WTラットでは8週間または12週間[20, 21, 27]、ビーグル犬では32週間[24]、老齢WTマウスでは72週間であり、ケトジェニック・ダイエットの寿命に対する効果が評価されている[23]。

アルツハイマー病動物モデル

6つの研究は、アミロイドカスケード仮説に基づいて、異なるADマウスモデルを含んでいた。簡単に言えば、3xTgADマウス[22,25]、APP/PS1マウス[17,18]、APP[V7171]マウス[26]、およびAPP+PS1マウス[19]を使用した。興味深いことに、Brownlowらは、アミロイドベースのADモデル（APP+PS1マウス）とタウベースのADモデル（Tg4510 ADマウス）を比較することを選択した[19]。これらの研究のうちの1つは、雌のADマウスモデル（APP [V7171]）のみを用いている[26]。ベースライン年齢については、3xTgADマウスはAPP[V7171]マウス（3ヶ月)APP/PS1マウス（1ヶ月から3ヶ月)APP+PS1マウスとTg4510マウス（5ヶ月）に比べて高齢（8.5ヶ月）であった。追跡期間は4週間から32週間（平均17±5.05週間）まで変化したが、期間とADモデルの種類との関連はなかった。

アウトカムと結果

認知および/または運動機能に対する有効性（両方を評価するN=3,認知のみを評価するN=5,運動機能のみを評価するN=1)神経病理学的アルツハイマー病病変への影響（N=5)ケトジェニック・ダイエットの安全性（N=1）および体重変化（N=9）を評価した。8つの研究（1つは老齢WTマウス、2つは若齢vs老齢WTラット、5つはADマウスモデル）で複数の転帰が評価された。

老齢動物では

3つの研究では、加齢動物におけるケトジェニック・ダイエットの効果を評価しており、安全性と認知[23]、体重と神経伝達物質機能[20]、または認知/運動機能と神経伝達物質機能[21]のいずれかであった。

平均寿命と死亡率に対するケトジェニック・ダイエット/ケトン補給の影響

ケトジェニック・ダイエットの長期研究を行ったのはNewmanらだけである。彼らは、ケトジェニック・ダイエットは中年期死亡率を減少させることができたが、高齢のC57Bl6 WTマウスでは最長寿命の改善は見られなかったことを示している[23]。

ケトジェニック・ダイエット/ケトン補給の認知と運動への影響

4つの研究でケトジェニック・ダイエットの認知への影響が評価され、加齢動物において認知への正の効果が示された[20, 23, 24, 27]。この効果は、いくつかのケトジェニック・ダイエット式（2つのカロリーコントロールケトジェニック・ダイエット、2つのケトン補給）で観察された。この結果は、使用されるケトン指向の食事の種類にかかわらず、脳代謝がケトン体の使用にシフトできることを示唆しており、潜在的な認知的な利得が得られる。同様に、潜在的な関連する認知的利益に関係なく、運動性能はすべての研究で改善された。これらの結果は、ケト適応が脂肪の輸送・代謝能力だけでなく、運動能力や回復能力を高めることを実証した多くのマウス研究と一致している[39-41]。

ケトジェニック・ダイエットおよびケトン補給の認知効果の根底にあるメカニズム

Hernandezらは、加齢マウスの脳内輸送タンパク質発現、特に小胞性グルタミン酸およびγ-アミノ酪酸（GABA）トランスポーターに対するケトジェニック・ダイエットの効果を研究した[20, 21]。研究者らは、ケトジェニック・ダイエット ad libitumが海馬と前頭前野の小胞性GABAトランスポーター発現の年齢依存性の低下を逆転させることを観察した。この結果は、てんかんにおけるケトジェニック・ダイエットの既知の効果と関連している可能性がある[3]。実際、ケトジェニック・ダイエットはGABA小胞充填を増強し、ケトジェニック・ダイエットの有益な効果と関連した抑制性フィードバックを維持している。また、GABAに対するこの効果は、潜在的な抗不安作用を持つのではないかという仮説も立てられる。興味深いことに、著者らは小胞性グルタミン酸トランスポーター発現の年齢依存性の減少について、海馬に限定されない同様の逆転効果を報告している。

また、WangとMitchellは、老齢WTラットにおいて、ケトン補給はインスリン受容体1レベルとAktリン酸化の増加、リボソームタンパク質S6キナーゼリン酸化の減少と関連していることを報告している[27]。この経路に対するケトン補給効果は、シナプスの安定化に顕著な役割を果たすube3a発現の増加と関連している。逆に、Newmanらは、ケトジェニック・ダイエット ad libitumを給与した老齢WTマウスにおいて、インスリン経路のダウンレギュレーションを同定した[23]。この2つの研究の相反する結果は、食事の期間（8週間 vs 72週間）や動物のベースライン年齢（21ヶ月 vs 12ヶ月）の違いに起因する可能性がある。これまでのところ、加齢脳におけるケトジェニック・ダイエット/ケトン補給の認知的影響のメカニズムや影響があるかどうかについて結論を出すのに十分なデータは得られていない。しかし、もしケトジェニック・ダイエット/ケトン補給の認知への影響があるとすれば、第一の仮説として、神経伝達物質経路やシナプスの安定化によるシナプス保護が考えられる。

体重に対するケトジェニック・ダイエット/ケトン補給の影響

2件の研究[20, 27]では有意な体重減少が認められたが、他の2件の研究[23, 24]では体重の変化は認められなかった。4つの研究のうち、Hernandezらは、カロリー制御ケトジェニック・ダイエットにもかかわらず有意な体重減少を認めたのみであった。この効果は老齢WTラットに特有のものであったが、若齢WTラットでも老齢WTラットでも予期せぬ脂肪質量の減少が観察された[20]。

アルツハイマー病動物モデルでは

詳細には、ADマウスモデルを用いた5つの研究では、組織学的データとともに認知および/または運動機能を評価している[17-19, 22, 26]が、1つの研究では体重と組織学的データの両方の影響を評価している[24]。

ケトジェニック・ダイエット/ケトン補給の認知および運動機能への影響

2つの研究では、ADマウスモデルにおけるケトジェニック・ダイエットの認知的影響を評価した[17, 22]。後者の研究では、トリヘプタノインをケトジェニック・ダイエットに添加したマウスでのみ認知機能の向上が認められた。著者らによると、認知的利益は、トリヘプタノインの補充[17]のために、強化されたミトコンドリア機能に起因する可能性が高かった。他の研究では、運動協調性はケトジェニック・ダイエット群で有意に改善された。

アルツハイマー病の病態病変に対するケトジェニック・ダイエット/ケトン補給の効果

5つの研究は、特にADマウスモデルにおけるアミロイドβおよび/またはタウ沈着の変化を評価した[17-19, 22, 26]。KashiwayaらとVan der Auweraらは、それぞれ、ケトジェニック・ダイエット給餌した雌のAPP[V7171]マウスと雄の3xTgADマウスの脳におけるアミロイドβ沈着の減少を報告した。また、柏屋らは、カロリー制御ケトジェニック・ダイエット下で3xTgADマウスの海馬ニューロンにおける異常なpTauラベリングの有意な減少を報告している。一方、麻生ら、BeckkettらとBrownlowらは、APP/PS1 [17,18]、APP+PS1とTg4510（タウ）ADマウスモデル[19]でケトジェニック・ダイエット後の脳アミロイド負荷の任意の有意な改善を報告することができなかった。

いくつかの要因または複合的な要因がこの不一致を説明することができるが、我々は2つの主要なものに焦点を当てている。

(i)食事の種類および/またはその期間、および

(ii)ADモデルの種類と病変発症の時間経過

である。食事に関しては、介入の期間が観察された不一致に一役買っている可能性がある。実際、3xTgADマウスにおけるアミロイドβ蓄積およびpTau病理に対するこの効果は、32週間のケトン補給を受けた動物で報告されている[22]。この結果はまた、栄養補助食品として投与された合成ケトンエステル(R)-3-ヒドロキシ酪酸(R)-1,3-ブタンジオールモノエステルの特異的な治療効果に起因する可能性がある。

この設定では、ADマウスモデルの選択が極めて重要である。使用されたすべてのADマウスモデルは、アミロイドβの過剰発現に基づいているが、それらは、疾患のタイプおよび／または病理学的時間経過の点で異なっていた。したがって、変異遺伝子の発現を調節するプロモーターはモデルに依存し、アミロイドβの産生と蓄積もモデルに依存する。3xTgAD（アミロイドパチーとタウオパチーの組み合わせ）やAPP [V7171]（早期発症家族性アルツハイマー病）のようにアミロイドβの産生と蓄積が高いADモデルは、ケトジェニック介入の効果が観察されたモデルであった[22, 26]。ケトジェニック・ダイエットはカロリー制限食と同様に、アミロイドβに対するインスリン分解酵素を誘導する可能性がある[42]。したがって、分解に基づくアミロイドβ蓄積に対する効果は、アミロイドβ蓄積量の多い動物で観察されやすい。また、病変の時間経過はモデルの種類によって異なる。したがって、介入の目的がAβ負荷に対する効果を評価することであるならば、介入はこのパラメータを考慮しなければならない。例えば、APP/PS1マウスでは、3ヶ月以降に可溶性アミロイドβが検出可能となり、9ヶ月でアミロイド斑が出現した。これらのマイルストーン以前や早期のエンドポイントでケトジェニック・ダイエット/ケトン補給の効果を研究することは、観察された効果がないことにつながるかもしれない[17, 18]。また、プロモーターの種類がアミロイドβ負荷の大きさにも影響することも興味深い。例えば、APP+PS1およびAPP／PS1に存在するプリオンタンパク質プロモーターは、他のものに比べて、より広範で選択性の低いAβ発現に関与している［43］。アミロイド脳負荷の局在化は、ある動物モデルから他の動物モデルまで異なる可能性があり、解析方法を適応させなければならない。したがって、特定の脳領域に限定した解析（例えば、前頭前野や海馬におけるアミロイドβ免疫化学的ラベリング[24]）は、グローバルな解析（例えば、全アミロイドβおよびAPP C末端に対する全脳酵素結合免疫吸着アッセイ[25]）よりも効率的であるように思われる。

ADモデルにおける他の異常については、麻生らは、APP/PS1マウスにケトジェニック・ダイエット+トリヘプタノインを摂取した場合、ケトジェニック・ダイエットのみを摂取したAPP/PS1マウスでは観察されなかった神経炎症の減少を示しており、トリヘプタノインの補給に特異的である可能性がある[17]。Pawloskyらは、ケトン補給が海馬タンパク質に対するフリーラジカルインシュルトを減少させ、海馬のα-およびβ-セクレターゼの発現レベルを変化させたが、皮質溶解物では変化しなかったことを観察している[25]。ケトン補給はアミロイドβペプチドの産生に重要な酵素である海馬BACE 1のレベルを低下させることができ、この知見はアミロイド負荷の低下を説明することができた。

全体的に、ケトジェニック・ダイエットおよびケトン補給は、特に長期間治療された攻撃的なマウスモデルにおいて、アミロイドβおよびpTau負荷、ならびに神経炎症を減少させることができるようであった。いくつかのモデルでは、これらの神経病理学的効果は認知機能および/または運動機能の改善と関連していた。その根底にあるメカニズムはまだ解明されていないが、これらの観察結果は、ケトジェニック・ダイエット/ケトン補給がアルツハイマー病の異常な生物学的経路に対して明確な治療作用を持つ可能性があるという仮説を支持している。

体重に対するケトジェニック・ダイエット/ケトン補給の効果

様々な方法論を用いた4つの研究では、有意な体重減少が観察されたが[18, 22, 25, 26]、最後の研究では体重の変化は観察されなかった[19]。このように、これらの研究では様々な材料やアプローチが用いられているが、ほとんどの研究でケトジェニック・ダイエットまたはケトン補給によって誘導される再現性のある体重減少が認められた。しかし、この体重減少のメカニズムおよびこのアプローチの安全性に対する影響について明確な結論を出すための詳細が不足している。これらの研究では、体重減少と認知変化との関連は報告されていない。

臨床研究

研究の一般的な特徴

対象となったヒトを対象とした研究（N = 11）を表2に示す。軽度認知障害（MCI）の有無にかかわらず高齢の被験者（N = 6;平均年齢66.1～75.4歳、ベースライン時のMini-Mental Status Examination（MMSE）の平均スコア17.1～27.1)またはDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IVやNational Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association（脳卒中・アルツハイマー病と関連障害協会）などの臨床診断基準に基づくアルツハイマー病認知症の患者（N = 5）が対象となっている。さらに、これらの研究は一貫性のない性比で構成されていた（男性が30～66%）。そのうち5件は平均教育レベルが12.5～15.3であり、調査対象者の民族に関する情報を提供したのは1件のみであった（91%が白人が多かった）。

このように、参加者の認知能力の程度は、正常な高齢者から中等度の認知症まで、研究間で様々であった。2つの研究では、参加者の認知機能障害の程度を特定していない[33, 36]。これらの研究では、診断精度を高めるために強く推奨されているアミロイドβやタウのバイオマーカーの使用については言及されていないことがわかる。APOE遺伝子型測定は4件の研究でのみ実施されている [28, 30, 37, 38]。

栄養介入に関しては、2件の研究が古典的なケトジェニック・ダイエットアプローチを用いたのに対し、11件の研究はMCTを用いたケトン補給に依存していた。注意すべきは、ケトン補給プロトコルは組成と1日の投与量（1日あたり20～56gのMCT）が大きく異なっていたことである。2件の研究はクロスオーバーデザイン[29, 38]であったが、1件は対照群[31]を含まなかった。残りの7つの研究は、無作為化比較試験であった。含まれている個人の数は6から152（平均31.3±38.2）から研究間で変化した。同様に、フォローアップ期間は0～26週間（平均11.2±9）と短く、ケトン補給の臨床および認知検査と同じ日に即効性を検討した3件の研究を含む異質なものであった[28, 30, 37, 38]。

このレビューに含まれた研究のいずれも、患者の病状についての詳細を提供していなかった。認知障害とは別に、併存疾患がケトジェニック・ダイエットまたはケトン補給の有効性または付着性を調節する可能性がある。例えば、2型糖尿病患者では、正式な禁忌はないものの、非常に厳格なケトジェニック・ダイエットは長期的には持続しない可能性がある[44]。炎症性疾患以外にも、気分障害、慢性疼痛、ポリファーマシーにより、高脂肪食の安全性だけでなく、栄養状態が変化する可能性がある。さらに、その除外基準を提示したのは阿部らだけである：体格指数＜23kg/m2または主要な臓器機能障害を有する被験者[32]。このことは、研究の外部妥当性を損なうものであり、患者の共存疾患とケトジェニック・ダイエット/ケトン補給との相互作用を評価する新しい研究が必要である。

アウトカム

1件を除くすべての研究がケトン補給またはケトジェニック・ダイエット後の認知変化を評価した。1件の研究では、認知機能障害者における認知機能の変化と長期ケトン補給の実施可能性に焦点を当てていた [29]。しかし、認知転帰を評価するために使用された手段は研究間で一貫性がなかった。5件の研究でMini-Mental Status Examination [28, 31, 32, 34, 38]が用いられ、そのうち4件の研究ではAlzheimer Disease Assessment Scale（ADAS-cog）が用いられた [31, 35, 37, 38]。2件の研究では、ニューロイメージング（PET）エンドポイントとして、局所脳血流[30]または[11C]-アセトアセテートトレーサー[28]を用いた。

認知障害患者および高齢者におけるケトジェニック・ダイエット/ケトン補給の代謝効果

11件中9件の研究では、参加者が実際にケトーシスを達成したことを確認するためにケトン体の血漿レベルをモニターした。したがって、著者らは、介入の種類にかかわらず、すべての研究においてケトーシスに迅速かつ効率的に到達したことを実証することができた。しかしながら、ケトン補給/ケトジェニック・ダイエット下の患者における栄養状態または体組成の変化を検討した研究は5件のみであった[28,31,32,35,36]。Krikorianらは、ケトジェニック・ダイエット下のMCI成人において、対照食下の患者と比較して、6週間後に1人当たり平均4kgの体重減少が認められたことを強調した[36]。この知見は、ケトジェニック・ダイエットが総カロリー摂取量の減少による体重減少と一般的に関連していることを示すメタアナリシスの結果と一致している[45]。

他の3つの研究では、ケトン補給による有意な体重変化は認められなかった[28,31,35]。興味深いことに、Abeらは、参加者が筋肉量と機能を改善したことを観察した[32]。注目すべきは、これらの被験者は栄養介入に加えてビタミンDとロイシンを受けており、これがこの同化効果に寄与している可能性があることである。

最後に、ケトン補給/ケトジェニック・ダイエットの副作用について報告した研究は4件のみであり[28, 31, 36, 37]、そのうちHendersonらによる研究では消化器症状（49%）が報告されており、治療中止に至った（介入群では23%）。

ケトジェニック・ダイエット/ケトン補給の認知的効果

Torosyanらの研究（臨床エンドポイントなし）[30]を除けば、大多数の研究（10件中6件）では、参加者の認知状態（MCIから重度のアルツハイマー病患者まで）に関係なく、介入群（ケトン補給またはケトジェニック・ダイエット）で有意な認知改善が観察された。一方、残りの3つの研究では、認知に対する有意な効果は報告されなかった[28,34,35]。Cunnaneらは以前、グルコースとケトンの間の選択を与えられた場合、ニューロンはむしろ後者を消費するだろうと述べた[8]。また、脳イメージング研究では、アルツハイマー病初期にはグルコースの脳利用率が低下することが明らかになっているにもかかわらず、ケトン体の利用率は低下しない[46]。本レビューのために評価された2つのPETイメージング研究の結果は、これらの知見と一致していた[28, 30]。興味深いことに、Torosyanらは、APOE4でない個体においてケトン補給後の脳代謝の長期的な増加を示した[30]。これは、本レビューに含まれる3つの研究の結果と一致しており、非APOE4者におけるケトン補給の効率性がより高いことが強調されている[30, 37, 38]。APOE4遺伝子型と脳アミロイド沈着との間には確立された関係もある。PREDIMED-NAVARRA無作為化比較試験では、APOE4遺伝子型でない被験者は、欧米型の食事よりも地中海式の食事を摂った方が、MMSEと時計描画テストのスコアの改善が大きかったということは注目に値する[47]。したがって、APOE4の状態と代謝介入の認知効果との関係については、さらなる調査が必要である。

研究の限界

これら13件の研究で得られた興味深い知見にもかかわらず、多くの限界があることを認めなければならない。第一に、研究は、特に年齢、男女比、または参加者の認知状態に関して、非常に異質であるように見えるが、これらはすべて、その後の認知機能低下のリスクに有意な影響を及ぼす。これらの制限は、ケトジェニック介入の認知的利益についての堅牢な結論を引き出すことを妨げている。いくつかの結果はまた、介入群では、参加者が彼らの認知レベルを維持したのに対し、MCIの個人のわずか45日後にプラセボの下でADAS-cogスケールで測定された予期しない認知機能の低下のような疑問があるかもしれない[37]。

追跡期間の短さと繰り返しの認知評価は、特に認知的に無傷の人やMCIの人では再試験効果の原因となる可能性が高い。逆に、軽度から中等度の認知症の患者では、重度の認知障害がありすぎて介入の効果が見られないことがある。この観察は以前、アルツハイマー病における抗アミロイド療法の失敗について議論したときに提起されたものである[48]。さらに、すべての研究は認知や脳代謝の短期的な変化を測定することを目的としていた。長期フォローアップがないことから、栄養介入中止後の認知変化の持続性についての洞察は得られなかった。長期的な栄養学的変化が予想される限り、ケトジェニック・ダイエットまたはケトン補給摂取量への付着は慎重に検討されなければならない。さらに、栄養状態は機能的制限と同様に急速な認知機能低下の重要な予測因子であるため、特にアルツハイマー病においては、潜在的な副作用のモニタリングが必須である[49]。最後に、これまでに発表された研究の数が少ないことから、ケトン補給またはケトジェニック・ダイエットの認知への影響に関する否定的な研究が発表されなかったため、潜在的な発表バイアスの問題が提起されている。

結論

ここ数年、アルツハイマー病におけるケトジェニック・ダイエットに対する関心が高まっているにもかかわらず、動物やヒトを対象とした介入研究では、このテーマを明確に取り上げたものはほとんどなかった。本レビューでは、前臨床研究において、いくつかのADマウスモデルや加齢動物における認知機能や運動機能の改善など、興味深い結果が指摘されている。認知機能に有益な効果をもたらすメカニズムとしては、(i)高齢化WT動物における神経伝達物質輸送経路の改変やシナプスの維持、(ii)ADマウスモデルにおける異常な特徴（アミロイドβ負荷や神経炎症）の改善などが考えられる。しかし、ケトジェニック・ダイエットは当初、健康な成人または過体重の成人の体重減少を誘導するために作成された（そして今でも人気がある）ことを心に留めておかなければならない。認知障害のある被験者、高齢者、または動物実験では、それはまた、しばしば有意な体重減少と関連していた。この結果、筋肉のパフォーマンス（サルコペニア）や認知機能の低下に悪影響を及ぼす可能性がある。ヒトでは、研究の高い異質性と上記で議論した方法論の問題にもかかわらず、ほとんどの発表された研究では、認知障害の重症度にかかわらず、ケトン補給またはケトジェニック・ダイエットで認知の転帰（記憶、実行機能または全体的な認知）が改善されたことが示唆されている。どちらの介入も対象者にとっては許容できると思われ、ケトーシスを達成するための有効性を示している。ケトジェニック・ダイエットとケトン補給の摂取はともに異なる特徴と潜在的な利点を提供する。また、両者は異なる欠点も提示している。ケトジェニック・ダイエットは、現代的な食習慣を持つ高齢者では開始が難しく、維持することはさらに難しいかもしれない。ケトン補給はケトーシスを達成するために有用であるが、脳はまだグルコースによって燃料を得ているので、同じ代謝シフトにはつながらない。

結論として、ケトジェニック・ダイエットは、特にアルツハイマー病の前駆期（MCI）からの認知症状と戦うための有望な方法かもしれない。上で議論した証拠の体については、ケトジェニック・ダイエットはアルツハイマー病の認知機能の低下を延期することができるという仮説を探る必要がある。オメガ3サプリメントやイチョウ葉とは異なり、ケトジェニック介入は、十分なフォローアップと構造化された認知と神経イメージングのアウトカムを持つ大規模なサンプルのランダム化比較試験ではまだ評価されていない。したがって、さらなる研究は、認知機能の低下にケトジェニック・ダイエットの効率を評価するだけでなく、副作用（例えば、体重減少、栄養失調）だけでなく、食事へのアドヒアランスを検討するだけでなく、早期のアルツハイマー病を持つ成人では、特に、保証されている。