KD論文ケトーシス

ケトジェニックダイエットと運動パフォーマンス

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Ketogenic Diets and Exercise Performance
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6835497/

要旨

ケトジェニックダイエット(KD)は、肥満との戦いのために、その名目上の評判のために人気の復活を得ている。KDはまた、ケトン体の形でエネルギーを生産するための代替および/または補完的な方法として注目を集めている。最近の科学的証拠は、肥満、糖尿病、心臓機能障害を治療するための有望な戦略としてKDを強調している。さらに、研究は、ケトーシスを誘導し、運動パフォーマンスを促進するための持続可能な燃料源を供給する潜在的な方法として、ケトン体サプリメントを支持している。主流メディアでは受け入れられているにもかかわらず、KDは医学界や科学界で物議を醸している。研究では、KDまたはケトン体の補給は、血中脂質プロファイルの変化、異常なグルコースホメオスタシス、脂肪率の増加、疲労、および胃腸の苦痛を含む予期せぬ副作用をもたらす可能性があることが示唆されている。本レビュー記事の目的は、ケトン体代謝の概要と、肥満および運動パフォーマンスの文脈におけるKDおよびケトン体サプリメントの背景を提供することである。また、減量のための治療法として、あるいはエルゴジェニック補助としてのこれらの食事療法またはサプリメントの有効性についても議論する。さらに、ケトン体代謝が心機能障害の潜在的なターゲットであることを示す最近のエビデンスをレビューする。

キーワード

ケトーシス、持久運動、ケトン体サプリメント、肥満、ケトン体、代謝

1. はじめに

栄養介入とサプリメントは、体重の減少および/または運動パフォーマンスの向上のための人気のある戦略のままである。最近では、ケトジェニックダイエット(KD)は、肥満と糖尿病の治療のための有名な食事計画として浮上している[1]。体重や体組成管理のために使用されることに加えて、KDおよび/または “ケト “サプリメントは、”スーパー燃料 “としての潜在的な約束のための運動コミュニティ内の関心の著名なポイントです[2,3]。KDは特定の健康状態のために正常に使用されてきたが、肥満、糖尿病、および心血管疾患(心血管疾患)の危険因子に対する食事の長期的な影響についての疑問が残っている。さらに、KDをパフォーマンスを向上させる物質として使用することについては、まだ議論の対象となっている。

KDは低炭水化物、高脂肪、中たんぱく質の食事で、一般的にはカロリーの約80%を脂肪から、15%をタンパク質から、5%を炭水化物から供給している[4,5]。ほぼ100年前から、この食事療法はてんかんの治療に使用されてきたが、ここ数年で一般の人にも再導入されている。理論的には、低炭水化物摂取量と組み合わせた高脂肪含有量は、脂肪の酸化を刺激し、脂肪の損失を促進するとされている。食事自体には議論の余地があるが[4,6,7]、KDの消費は、ケトン体の細胞酸化が促進される「ケトーシス」として知られる血清ケトン体上昇の生理学的な代謝状態を誘発する[8]。最近の証拠は、ケトン体代謝への依存度を高めることで、不全に陥った心臓の代謝的優位性が得られること、および運動パフォーマンスのエルゴジェニック補助が得られることを示唆している [2,3,9,10,11]。これらの研究やその他の研究により、KDの潜在的な健康効果とパフォーマンス向上効果への関心が高まっている。

購入可能な “ケト “サプリメントの豊富さと組み合わせて、主流とソーシャルメディアでKDの存在は、ダイエットやサプリメントは、体重減少と運動パフォーマンスの向上のために非常に魅力的になる。しかし、医療界は、最小限の炭水化物と脂肪が非常に高い食事の消費に固有の潜在的に否定的な副作用のために、支持を提供することに消極的であった。また、研究文献に顕著な一貫性のない所見は、科学的なコミュニティからのほとんどのサポートを提供している。このレビューでは、ケトン体代謝について説明し、KDを定義し、運動パフォーマンスに対するKDおよびケトサプリの潜在的な利点に関する利用可能な文献を要約する。

2. ケトン体代謝の概要

ケトン体はかつて、炭水化物の利用可能性が不十分なために脂肪の不完全な酸化によって生成される、異常な代謝の結果と考えられていた[12]。この認識は、”代謝ゴミ “と “代謝の悪役 “としてケトン体のラベリングにつながった[13]。しかし、血清濃度は基底条件では一般的に低く、ヒトおよびげっ歯類では一般的に0.1~0.4mMであるが、ケトン体は給餌および絶食条件の間、循環中に存在している。ケトン体濃度は、絶食/飢餓[14]、運動[15]、または糖尿病[16,17]などの栄養不足または低炭水化物の利用可能性の期間中に上昇し、生理学的および病理学的条件の両方を包含する。ヒトでは、血清ケトン体レベルは短期絶食(2-3日)後に1-4mMであり、長期絶食(17-24日)では7-9mMに上昇する [5,18]。運動後、ヒトは血清ケトン体濃度1~2mMを達成することができる [19,20]。低炭水化物またはKDでは、血清ケトン体濃度は5mM以上に上昇する可能性がある[19]。我々が発表したマウスおよび未発表のデータ、ならびに他の研究グループのデータは、ヒトに匹敵する血清ケトン体の値を示している:0.2-0.4mM(基底値);0.6-0.8mM(6時間絶食);>3.0mM(長時間絶食);0.8-1.2mM(運動後);~1.0mM(KD) [14,15,21,22,23]である。

ケトン体は、”ケトジェネシス “と呼ばれるプロセスを経て肝臓のミトコンドリアで合成される短鎖状の炭素4分子である。ケト生成プロセス(図1A)は、脂肪酸のβ酸化を介して生成されたアセチル-CoAを必要とし、ミトコンドリアアセチル-CoAアセチルトランスフェラーゼ1(チオラーゼとしても知られている)3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA合成酵素(HMGCS2)HMGC-CoAリアーゼ、およびミトコンドリアβ-ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ(BDH1)を含むいくつかの酵素の助けを借りて継続される。アセト酢酸(アセト酢酸)またはβ-ヒドロキシ酪酸(β-OHB):このプロセスは、最終的に血流に放出された主要なケトン体の生産で結果を得る。血液中で最も濃度の高いケトン体はβ-OHBである;したがって、分解または「ケトン分解」経路は一般的にβ-OHBから始まる(図1B)。循環に入ると、β-OHBはモノカルボン酸トランスポーターであるMCT1およびMCT2 [24]を介して心臓または骨格筋細胞に入る可能性がある;しかしながら、β-OHBは短鎖脂肪酸であるため、単純な拡散も可能である。β-OHBはその後、BDH1を介してアセト酢酸に急速に酸化され、その後、サクシニル-CoA:3-オキソ酸-CoAトランスフェラーゼ(SCOT)およびチオラーゼを介してアセチルCoAに変換され、トリカルボン酸(TCA)サイクルへと移行する。

図1 ケトン体代謝の概要

(A)アセチルCoAから(β酸化を介して)肝臓でケトン体(βOHB、アセト酢酸Ac、アセトン)が形成され、(B)ケトン体(βOHB)がケトン分解を介して細胞内で分解され、アセチルCoAが生成される。アセト酢酸、アセト酢酸;アセト酢酸Ac CoA、アセトアセチルCoA;βOHB、β-ヒドロキシ酪酸;BDH1,ミトコンドリアβ-ヒドロキシ酪酸脱水素酵素;HMGCS2,3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA合成酵素;HMGCL、HMGC-CoAリアーゼ;SCOT、サクシニル-CoA:3-オキソ酸-CoAトランスフェラーゼ。


ケトン体は、グルコースまたは脂肪酸よりもエネルギー効率の高い基質であることが示唆されている[5,25]。しかし、エネルギー効率は複数の方法で解釈され得る。ATPの生産効率の面では、脂肪酸は〜5.2グルコースと〜5.4ケトン体[26,27]のために〜5.2と比較して、炭素原子あたり〜6.7 ATPを収量する。多くの研究者にとって、エネルギー効率は、酸素原子(すなわち、P/O比)あたりのATP収量を指する。脂肪酸のP/O比は〜2.33であるが、グルコースのは2.58であり、ケトン体のは2.50である[26,27]。一部の研究者にとって、心臓(または筋肉)効率は、消費される酸素に対する機械的仕事の比率を決定する重要な尺度である。これらの値を決定するには、複雑な実験デザインとデータ収集技術が必要であり、一般的には単離された灌流された心臓標本で行われる。さらに、特定の生化学的経路の複雑な相互作用は、特に脂肪酸の場合、エネルギーコストの増加および/または損失につながる可能性がある[5]。ケトン体とグルコースの組み合わせは、グルコース単独よりも高い心臓効率を引き出すことが示されている[28,29]。ケトン体は、特に肥大化した心臓においてエネルギー産生を増加させたが、心臓効率の有意な改善は達成されなかった[30]。ケトン体、グルコース、および/または脂肪酸の供給が、健康状態または疾患状態における心臓または骨格筋の効率に有意な変化をもたらすかどうかは、依然として不明である。

ケトーシスは,0.5~3.0mMの血清ケトン体濃度が上昇した急性状態によって特徴づけられる生理学的状態と考えられる。上述のように、このような範囲は、短期絶食、運動、または低炭水化物食によって達成することができる。さらに、ケトーシスは、絶食または運動中に起こる「生理的ケトーシス」と、栄養戦略またはサプリメント戦略によって誘導される「栄養的ケトーシス」に分類することができる。ケトーシスの代謝状態は、ケトアシドーシスと混同してはならない。ケトーシスとは対照的に、ケトアシドーシスは、糖尿病患者に見られる血清ケトン体レベルの上昇(3.8~25mM)および動脈pH値の低下(7.30~7.20)を伴う病理学的状態である[31,32,33]。したがって、ケトン体濃度上昇の全身効果を評価する際には、これらの特定の用語を使用してわかりやすくする必要がある。

3. ケトジェニックダイエットと減量

米国における肥満の有病率は依然として重要な公衆衛生上の問題であり、男性と女性の3分の1近くが過体重または肥満に分類されている[34]。体重および脂肪組織量の増加は、高血圧 [35]、II型糖尿病 [36]、および心血管疾患 [37]の発症リスクを増加させる。行動の修正、具体的には食事戦略および身体活動/運動は、肥満と闘うために推奨される。長年にわたり、アトキンスダイエットやサウスビーチダイエットなどの多数の「パンデミックのダイエット」が、患者の転帰、科学的証拠、および医学界からの支持のレベルにばらつきがある中で、減量のために普及してきた [38]。より最近では、KDは急速な体重減少を誘導するため、肥満と闘うための戦略として提案されている。食事中の炭水化物の利用可能性の欠如は、ケトン体を介して体内にエネルギーを供給する方法として、脂肪組織からの脂肪酸の動員を誘導することが提案されており、その結果、減量を促進する効率的な方法となっている[4]。

KDの正確な構成は文献によって異なるが、一般的には、十分なタンパク質(15〜20%)を含み、脂肪からのカロリー摂取量が多い低炭水化物食として定義されている。元のKDは、1920年代初頭にメイヨー・クリニックで、医師の研究者であるウッディアットとワイルダーによって、糖尿病患者およびてんかんの子供のための治療法として開発された[39,40]。食事療法では、体重1kgあたり1グラムのタンパク質、1日あたり10~15グラムの炭水化物、そして脂肪の形でバランスよく摂取することが求められ、その結果、おおよその脂肪とタンパク質と炭水化物の比率は4:1となった。この食事組成は、この処方を報告した医師にちなんで名付けられた古典的なPeterman KDである[41]。KDは、1930年代後半に抗てんかん薬が導入されるまでは、小児のてんかんのための頻繁な治療法であったが、1980年代までは医学の教科書では著名なままであった[42]。KDは1990年代後半に難治性てんかんまたは難治性発作の治療法として再登場し [42] 、薬理学的介入が十分でない場合には実行可能な治療法であり続けている。過去20年の間に、KDはグルコーストランスポーター1型(GLUT1)欠損症、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、グリコーゲン貯蔵疾患などの遺伝性代謝障害を有する患者の治療に有効である[43]。

過去10年間で、様々な疾患および状態におけるKDの有効性に関する研究が大幅に増加した。ヒトの研究では、一般的に低炭水化物(LC)を使用しているが、これは必ずしも真のKDではないか、または炭水化物の摂取量がそれぞれ1日あたり20~50グラムまたはカロリーの10%未満となる超低炭水化物ケト原性食(VLCKD)を使用している[44,45]。いくつかの研究では、アトキンスダイエットという用語も使用されている [46,47]。他の研究では、LC食は低炭水化物食(1日あたり35~45%のカロリー摂取量)とより一致している[48,49]。したがって、食事介入の正確な特徴は、結果の最終的な解釈において重要である。

いくつかのヒト研究では、体重減少に対するLCまたはKDダイエットの有益性が評価されている。160人の過体重および肥満患者を対象とした1年間の研究では、アトキンス食は低脂肪、カロリー制限、または炭水化物(カロリーの40%)を減らした食事と同程度に体重、コレステロール、およびインスリンを低下させた[46]。同様の観察が、6ヵ月間の食事介入後に心血管疾患および2型糖尿病のリスクが上昇した90人の患者で行われた[47]。思春期の12週間のLC食は、低脂肪食と比較して体重とLDLコレステロールの有意な減少をもたらした[45]。逆に、LCダイエットは、肥満患者において2年後に低脂肪食と比較して同様の体重減少を示した[44,50]。しかし、LC食は血中脂質プロファイルおよびその他の心血管疾患危険因子の改善を伴っていた[44,50]。炭水化物を減らした食事(35~45%のカロリー摂取)は、2年後の約400人と800人の過体重の成人において、脂肪を減らした食事(20%のカロリー)と比較して、同様の体重減少を示した[48,49]。1600人の患者を対象としたメタアナリシス研究では、VLCケトジェニックダイエット食事療法は低脂肪食と比較して、12ヵ月後と24ヵ月後に体重減少、拡張期血圧の低下、血清トリグリセリド値の低下、HDL値の上昇を達成した [51]。残念ながら、LDL値はVL慢性腎臓病患者で有意に高かった[51]。全体として、炭水化物摂取量の減少および制限は、体重減少を促進するのに十分であるように思われる。しかし、この食事療法が他の方法よりも効果的であるかどうかは明らかではない。前述の研究は血清ケトン体レベルを評価していないので、体重減少がケトーシスと関連しているのか、ケトジェニック効果と関連しているのかは不明であることに留意すべきである。

前述のヒト試験では、主な制限事項は、割り当てられた食事介入に対する患者のアドヒアランスである。したがって、動物研究、特にげっ歯類モデルでの研究は、より良い洞察を提供する可能性がある。マウスを用いたいくつかの研究では、脂肪が総カロリーの90~95%、タンパク質が5~10%、炭水化物が~1%を占める真のKDをより反映した食事を利用している[14,21,52,53]。C57BL6/JマウスにKDを5〜8週間与えた場合、軽度の体重減少(〜10%)が、特に最初の1〜3週間で起こる[14,21]。さらに、KDを与えられたマウスは、高脂肪食(高脂肪食、総カロリーの60%)を与えられたマウスよりも有意に体重増加が少ない[21]。高脂肪食を12週間与えられたマウスにKDを5週間投与すると体重は減少するが[21]、ob/obマウスのKDは肥満の軽減には効果的ではない[52]。さらに、KDを与えたマウスを長期投与(22週間)しても体重の変化は見られず、耐糖能異常やインスリン抵抗性を引き起こす可能性がある[53]。これらの研究は、マウスの減量戦略として、特に短期的にKDを支持している。しかし、特に脂肪含有量が非常に高く、タンパク質が減少したKDを長期的に摂取すると、予期せぬ結果をもたらす可能性がある。

4. ケトジェニック・ダイエットと運動パフォーマンス

4.1. 運動時の代謝の概要

活動的に収縮する筋肉は、運動の時間と強度によって影響を受ける3つの主要なエネルギー経路の寄与を受ける[54]。クレアチンキナーゼ(例えば、ホスファゲン系)によって制御されるホスホクレアチン(PCr)からATPへの反応は、即時の高強度作業中のATPの再合成に不可欠であり、運動の最初の数秒の間に支配的なシステムである。中等度から高強度の運動セッションでは、〜90秒まで持続する、短期的な乳酸系が主な貢献者である。この間隔の間、ATP再合成は主にグリコーゲン依存性の解糖[55]によって満たされる。中程度の強度で長時間の運動では、長期の有酸素系は酸化性代謝をサポートする代謝基質を供給する。酸素要求量と酸素摂取量は、運動に対する代謝反応の間の上記のエネルギー系の寄与度を決定する。運動の最初の瞬間には、収縮している筋細胞のエネルギー要求に対応するために、酸素取り込み量の大幅な増加が必要とされる。しかし、代謝要求と酸素摂取量の間には数秒から数分の間、ミスマッチが存在し、「酸素欠乏」と呼ばれる[56]。酸素欠乏時には、ホスファゲン系と乳酸系がATP再合成の主要な支持体となる。酸素の取り込みと酸素需要がバランスになると、好気性システムを介して酸化的リン酸化は、ATPの再生を維持するための支配的な経路になる。

定常状態の有酸素代謝が到達すると、外因性基質の安定供給は、運動を維持するために必要とされている。図2に示すように、これらの外因性基質は、肝臓と脂肪組織によって供給される。有酸素運動中、肝臓は、グリコーゲン分解を介して血糖値を維持し、より少ない程度ではグルコジェネシスを介して血糖値を維持するという主な役割を担っている。さらに、肝臓は血清中の脂肪酸濃度の上昇からケトン体を生成することができる。血清脂肪酸の持続的な上昇は、β-アドレナリン刺激によって活性化された脂肪組織の脂肪分解によって起こる [57]。肝臓と脂肪組織のこれらの協調した努力により、基質であるグルコース、ケトン体、および脂肪酸の十分な供給が、心筋と骨格筋の収縮を燃料とする。心筋は、より高い作業負荷の間に骨格筋が産生する乳酸を利用する能力が高まることを実証しているため、付加的な利点がある [58]。

図2 運動中の基質の外因性供給

運動中、骨格筋は収縮を燃料とするために外因性基質の一定の供給を必要とする。肝臓は、グルコースおよびケトン体をそれぞれグルコノジェネシスおよびケトジェネシスを介して供給する。脂肪組織の脂肪分解は血清脂肪酸濃度を維持する。

4.2. 有酸素性持久運動への影響

脂肪酸の酸化的代謝への寄与は、運動強度と運動時間によって異なる [59]。低~中程度の強度の運動では、外因性脂肪酸の酸化が重要なエネルギー源となる。中程度の強度の運動では、運動時間が長くなるにつれて、脂肪酸の酸化的代謝への寄与が増加する。それに関連して、脂肪酸の利用可能性を促進する戦略は、持久力運動パフォーマンスを最適化するために重要であるかもしれない。KDは、特に有酸素持久運動において、燃料のために炭水化物ではなく脂肪の利用を促進することによって有利であるかもしれない。脂肪組織からの脂肪はエネルギーの安定した供給と考えられているが、骨格筋と肝臓のグリコーゲンからの内因性炭水化物の貯蔵は有限である。KDに起因するケトン体の上昇は、持久力運動を維持するための代替燃料源または補足的な燃料源を提供する可能性がある。

過去10年間に、低炭水化物(LC)またはKD(LC/KD)食がヒトの持久運動パフォーマンスに及ぼす影響を調査した研究が数多く行われている [20,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69]。研究の大部分は、持久力トレーニングを受けた個人に焦点を当てたもので、主に男性アスリートを対象としている。研究で利用された食事は、脂肪からの平均カロリー摂取率が73%(範囲63~80%);炭水化物7%(3.5~15%);およびタンパク質20%(15~29%)とさまざまであった。治療期間は、わずか3週間[60,66]から 20ヵ月[20]までと様々であった。血清ケトン体濃度(主にβOHB)は0.5mMから1.2mMまで増加したと報告されており、食事の脂肪組成や治療時間には関係していないようであった。これらの研究のほとんどは、体重または脂肪量の有意な減少を報告している[60,64,65,66,67,69]。したがって、LC/KDダイエットは、訓練を受けたアスリートの体重減少を誘導し、体組成を改善するための効果的な食事戦略であるように思われる。

しかしながら、体格および脂肪量の正の変化にもかかわらず、LC/ケトジェニックダイエット食は、脂肪酸酸化(FAO)の増加を表す呼吸交換比(RER)の有意な減少にもかかわらず、運動パフォーマンスの有意な改善をもたらすことには効果的ではない。LC/KDは、総消耗時間(TTE)[62,67]、最大酸素摂取量(VO2max)[61,62,63,64,67,69]、または持久力サイクリングのパフォーマンス[65]を有意に変化させなかった。対照的に、LC/KDを3週間摂取した場合、運動トレーニングと組み合わせることで、活動中の酸素消費率を上昇させることで、エリートレース歩行者のトレーニング適応性が損なわれた [60]。30歳の持久力トレーニングを受けた男性にLC/KDを1ヵ月間摂取させた場合、60%の強度では変化がなかったにもかかわらず、70%の強度ではTTEが低下した [67]。女性の集団を含む2つの研究では興味深い結果が得られた [63,69]。90%が女性で構成された持久系アスリートを対象とした小規模研究では、LC/KDを10週間投与した後、TTEが有意に減少した[69]。同様に、レクリエーショントレーニングを受けたクロスフィットコホートの女性にLC/KDを摂取させた場合、男性は食事の影響を受けなかったのに対し、VO2maxは有意ではない5%の減少を経験した[63]。これらの研究は、トレーニングを受けた人のLC/KDは運動パフォーマンスの向上をもたらさず、特に女性のパフォーマンス低下につながる可能性があることを明確に示している。

過体重/肥満者の運動パフォーマンスに対するLC/KDの効果に関する研究は限られており、さまざまな結果が明らかになっている [70,71,72,73]。初期の研究では、炭水化物(CHO)を減らした食事(45%カロリー)を摂取した中等度の肥満者(主に女性)では、体重と脂肪量が大幅に減少し、中等度の運動強度での持久力時間が改善されたことが示唆されている[72]。33%のCHO食と運動トレーニングを組み合わせた食事を摂取した肥満女性は、20%の大きな体重減少を経験したが、TTEの改善は高CHO食と同様であった[72]。中年肥満成人を対象とした52週間のLC/KDは、低カロリーまたは混合食と比較して、体重と脂肪量の減少が大きかったが、運動パフォーマンスの改善には至らなかった[74]。過体重/肥満の成人において、LC/KDダイエットは、低脂肪食と比較して、男性のみに有意な体重減少をもたらし、男性または女性のTTEまたはVO2maxに有意な変化はなかった[70]。しかし、過体重の成人を対象とした2週間のLC/KDダイエットは、体重減少には至らなかったが、疲労と知覚的努力の増加をもたらした[73]。ケト適応期間は2~4週間であることが示唆されていることに注意すべきである[75]ので、非常に短い食事介入の結果は注意して解釈すべきである。LC/KDは過体重および肥満者の体重および脂肪量の管理に有効であるように思われるが、運動パフォーマンスへの影響は依然として不明であり、炭水化物制限の程度および食事介入の期間に依存する可能性がある。

LC/ケトジェニックダイエット食を与えられたげっ歯類を用いた研究では、運動パフォーマンスに対するLC/KDの効果について、特に食事を十分にコントロールすることができ、生体分子測定を実行する能力が制限されていないため、いくつかの追加の機械論的な洞察を提供する可能性がある。げっ歯類に与えられたLC/KDの組成は、典型的には70〜78%の脂肪と1〜5%のCHOおよび9〜20%のタンパク質の範囲である[76,77,78,79,80]。C57BL6/J雄マウスでは、8週間のKDは運動トレッドミル時間および回復の分子マーカーを改善した[77,78]。しかし、雌のC57BL6マウスに4週間のKDを与えたところ、有酸素運動能力が低下した[80]。スプラague Dawleyラットでは、KDを6週間摂取しても随意走距離に差はなかったが[76]、KDを1週間または5週間摂取した後、トレッドミルでの疲労困憊までの走力が改善されていた[79]。運動パフォーマンスに変動があるという報告に加えて、脂肪組織量の増加[78,80]、筋グリコーゲン含量の減少[79]、血清トリグリセリドの増加[80]、心機能の低下[80]など、いくつかの潜在的な負の副作用が指摘されている。しかし、KDは高齢マウスにおいて、死亡率を減少させ[81,82]、記憶力を改善し[81]、筋クエン酸合成酵素を増加させる可能性がある[82]。決定的な結論を導き出すためには、動物モデルを用いた追加研究が必要であろう。

4.3. 無酸素運動に対する効果

無酸素運動は、2分未満の高強度、低持続時間の運動である。エネルギー需要は、骨格筋のグリコーゲンに大きく依存しているホスファゲン系と乳酸系によって満たされる。嫌気性運動中は、筋肉内で高い収縮力が発生し、筋繊維が損傷を受ける。回復期の炭水化物の補給に加えて、必須アミノ酸の十分な消費は、筋肉の修復および再構築に必要なタンパク質合成をサポートするために重要である。この点で、LC/KDは通常、アミノ酸不足を回避するために十分なタンパク質摂取量(1日のカロリーの~15%)を提供する。しかし、炭水化物摂取量が少ないために、グルコジェネシスへのアミノ酸の依存度が高まり、グリコーゲンストアの修復障害が嫌気性パフォーマンスに悪影響を及ぼす可能性がある。

いくつかの研究では、エンデュランスアスリート[65]、クロスフィット参加者[83,84]、体操選手[85]、パワーリフター[86]を含むさまざまな集団で、主にパワーまたは筋力パラメータを評価して、嫌気性パフォーマンスに対するLC/KDの効果を評価した。食事介入は6週間から12週間までの範囲であり、研究された集団の典型的な通常のトレーニングレジメンが含まれてた。一般的に、LC/KDの消費は、対照群と有意に異なる強度[64,84,85,86]またはパワー[83,84]の測定には至らなかった。ある研究では、相対的なパワーの有意な増加は報告されたが、絶対的なパワーは報告されなかったが、これは被験者が経験した体重の減少によるものであった[65]。いくつかの研究では、骨格筋厚[64]または除脂肪体重[83]の有意な減少が認められた。さらに、抵抗トレーニングによる筋肥大は、LC/KDでは鈍化する可能性がある[87]。これらの研究は、LC/KDダイエットがトレーニングを受けた個人やアスリートの嫌気性パフォーマンスを向上させる効果的な戦略ではないことを示しており、嫌気性トレーニングから期待される除脂肪体重の増加を否定する可能性があることを示している。

5. ケトン体のサプリメント

LC/KDは高脂肪消費を必要とし、長期的なアドヒアランスが困難であるため、減量のための潜在的な介入として、またはエルゴジェニック補助としてケトーシスを標的とする代替的な方法が必要である。これを裏付けるように、いくつかの研究では、運動パフォーマンスに対するケトン体サプリメントの利点が検討されている [2,88,89,90,91,92]。ケトン体サプリメントは市販されており、一般的にはケトンソルト(KS)またはケトンエステル(KE)の形で存在する。さらに、中鎖トリグリセリド(MCT)は、ケトーシスを誘導するために使用されることがある[89]、またはケトン体反応を最大化するためにKSと組み合わせられる[93]。

KSの製剤は、ナトリウム、カリウム、またはカルシウムに結合したβOHBまたは1,3-ブタンデニオール(BD)を含んでもよい。KSを摂取することには、いくつかの潜在的な懸念がある。第一に、塩の形態のβOHBは、βOHBのDおよびLの両方のエナンチオマーを含み得る。D-βOHBは生物学的に活性な形態であるため、血清βOHB濃度上昇の約50%は、尿路系を介して排泄されなければならない非代謝性のL-βOHBの存在によるものである[94]。そのため、KSは血清βOHBの上昇には比較的効果的ではないようである[93,94]。第二に、BDはデヒドロゲナーゼ酵素を介して肝臓でβOHBに変換されなければならない化合物であり[95]、その結果、血清βOHB濃度の上昇が遅れる可能性がある[93]。最後に、ミネラル塩類、特にナトリウムの消費量の増加は血圧に悪影響を及ぼす可能性がある。

ここ数年、ほとんどの研究では、血清ケトン体の即時かつ持続的な増加を引き起こす最も効果的な方法であると思われるKEを利用した。KEサプリメントのいくつかの処方があるが、最も識別可能なのは、摂取時にD-βOHBおよびBDに変換する(R)-3-ヒドロキシブチル(R)-3-ヒドロキシ酪酸ケトンモノエステルである[96]。この特定のKEは、CHOと組み合わせて摂取すると、訓練を受けたサイクリストの運動パフォーマンスの2%の増加をもたらする[2]。しかし、すべてのKEサプリメントが運動パフォーマンスを向上させるわけではなく [90,91,92]、KEの正確な配合が不可欠なのか、それともCHOのような追加の基質が必要なのかという疑問が生じている。注意すべきことは、利用可能な研究は訓練を受けた持久系アスリートの運動パフォーマンスに焦点を当てたものであるため、レクリエーションアスリートやフィットネス愛好家のサプリメントが適切かどうかは不明である。

6. ケトン体の代謝と心臓

心臓の高エネルギー需要は、収縮を維持するために必要なATPを再生するために、炭素ベースの基質の安定した供給を必要とする。このように、心臓はすべての外因性基質(脂肪酸、グルコース、乳酸、ケトン体、アミノ酸)だけでなく、内因性基質(トリグリセリドとグリコーゲン)を利用することができる。過去の研究では、正常で健康な心臓では脂肪酸が燃料供給の60~80%を占めているのに対し、グルコースは10~20%を占めていることが確立されている[97,98,99,100]。ケトン体の酸化は、健康な心筋では10~20%程度で、比較的マイナーな役割を果たしていると一般的に考えられていたが [23,100]、病気のある心臓では比較的未知の役割を果たしている。LC/KDはAmerican College of Cardiology/American Heart Association(ACC/AHA)[101]が発表している現在のガイドラインとは全く異なるものであるため、KDが心血管疾患の発症や進行を促進するかどうかについては大きな懸念がある。

様々な疾患状態における心代謝異常は文献でもよく知られている。過去の研究では、肥大化した心不全状態では、脂肪酸酸化(FAO)が著しく減少し、それに伴い解糖が著しく増加することが確認されている[99,101,102]。肥満および糖尿病の心臓では、上昇した外因性脂肪酸の取り込みと酸化の間のミスマッチが「心臓の脂質毒性」の発症に寄与している[97]。一般に、ケトン体代謝とアミノ酸代謝の両方は、最近まで心臓病の間はしばしば見落とされたり、取るに足らないものとみなされてきた[9,10,11,30,103]。最近の研究では、ケトン体代謝が肥大化した心不全の心臓でアップレギュレーションされていることが確認されている[9,10,11]。最近の刺激的な知見 [9,10,11,104] にもかかわらず、ケトン体代謝および/またはKDが、生理的および病理学的条件下での心臓の代謝および機能に果たす役割は、比較的未解明のままである。

最近の研究では、肥大化した心不全の心臓では BDH1 発現がアップレギュレーションされ、ケトン体酸化が 25%増加することが示された [9]。さらに、心臓特異的に BDH1 を欠失させると、マウス心不全モデルでは心機能とリモデリングが悪化することが明らかになった[11]。興味深いことに、KD(80%脂肪、20%タンパク質、~0%炭水化物)を4週間投与すると、心不全の心臓リモデリングが改善される[11]。これらの知見は、特にKDを介したケトン体代謝の標的化が、心機能障害の潜在的な治療法である可能性を示唆している。しかし、肥大した心臓へのケトン体の供給は心臓効率を改善しない可能性があり[30]、KDが心臓虚血からの回復を改善するか、または悪化させるかについては議論がある[105,106,107]。さらに、糖尿病ラットでは、KDの長期投与は糖尿病性心筋症を悪化させる可能性がある[103]。したがって、心疾患におけるこの食事療法の安全性と有効性を明らかにするためには、LC/KDの長期投与によって誘発される心臓代謝と機能の変化に焦点を当てた追加研究が必要である。

7. ケトジェニックダイエットの潜在的な副作用

ヒト[108,109]および動物[14,21]における体重の変化が記録されていることに加えて、LC/KDは、様々な神経疾患[110,111,112]、代謝性疾患(2型糖尿病)[113,114]、心血管疾患の危険因子[115,116]、および特定のタイプの癌[117,118]に対する有望な治療法として示唆されている。文献はまた、LC/KDがマウスの寿命を延ばし[81,119]、マウスおよびヒトの記憶力を増強することを示唆している[81,120]。また、KDは、ミトコンドリアの生合成、ミトコンドリア機能、およびミトコンドリアDNA変異を含むミトコンドリアを標的とするのにも有効であると考えられる[121,122,123,124]。脂肪酸上昇対ケトン体代謝上昇の効果を調整することは困難なままであるが、将来のメカニズム研究では、特にサプリメント戦略の使用により、より大きな洞察が得られる可能性がある。

LC/KD戦略の潜在的な利点にもかかわらず、様々な懸念が残っている。肝ステアトーシス [125,126]、グルコースホメオスタシス [126,127]、脂質異常症 [53,128]に対するKDの効果を検討した研究では、まだ議論の余地がある。最近の証拠は、いくつかの研究で骨ミネラル含量と骨密度の低下が報告されていることから、LC/KDがげっ歯類の骨の健康を損なうことについての潜在的な懸念を表明している[129,130,131]。神経変性のトランスジェニックマウスモデルでは、ミトコンドリアの生合成が促進されているにもかかわらず、KDは神経変性過程を加速させ、ミトコンドリア機能不全を誘発した[132]。さらに、LC/KD(脂肪60%、CHO15%)の短期治療では、一見健康なヒトでは記憶と学習の改善に失敗した[133]。食事の炭水化物源にもよるが、LC/KDは微量栄養素の欠乏を引き起こす可能性がある[134]。確かに、健康な状態と疾患状態の両方でLC/KDの安全性と有効性を検討するためには、さらに長期的な研究が必要である。

てんかんの子供は、KDの潜在的な負の副作用に対して特に脆弱であるように思われる。骨ミネラル含量の低下および骨量減少が文書化されている[135,136]。さらに、腎臓結石の懸念は、KDを受けている難治性てんかん患者の約6%の小児に存在し、クエン酸カリウムの投与により軽減される可能性がある [137,138]。興味深いことに、最近の研究では、ホルモンであるグレリンの有意な減少が確認されており、これがてんかん児の低成長率の原因となっている可能性がある [139,140]。今後の研究では、成人におけるKDの消費に伴って起こりうるホルモン変化の特徴付けに焦点を当てるべきである。

8. まとめと結論

持久系アスリートにとって、LC/KDは、特に3~12週間の期間に体重と脂肪量を減らす効果的な戦略として、文献で支持されている。限られた研究では、最大強度以下(~60%)の強度で運動パフォーマンスが有意に向上することが示されている。しかし、より高い強度での運動パフォーマンスは実際に損なわれる可能性がある。嫌気性パワーと筋力に関心のあるアスリートにとって、LC/KDの短期摂取はこれらのパフォーマンスパラメータに悪影響を及ぼすことはないが、除脂肪体重の減少や骨格筋肥大の鈍化を招く可能性がある。したがって、文献は、運動能力を向上させるための効果的な食事戦略としてのLC/KDの使用を支持していない。

KSおよびKEを含むケトン体サプリメントは、市販されており、運動コミュニティーで人気を集めている。しかしながら、サプリメントは食品医薬品局(FDA)によって評価または承認されていないため、消費者はサプリメントの成分に注意を払わなければならない。KEサプリメントはKSに比べてケトーシスを誘発する効果が高いように見えるが、訓練を受けたアスリートの運動パフォーマンスの改善を実証した研究は限られている。さらに、非アスリートにおけるKEサプリメントの効果は不明である。

最近の研究結果は、心臓機能障害、肥満、糖尿病、運動パフォーマンスの治療のためにケトン体代謝を標的にすることを支持するが、食事介入やサプリメントを実施する前にさらなる研究が必要である。LC/KDやケトン体のサプリメントを使用することを決定した個人は、注意して行う必要がある。

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Alzhacker
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