The ketogenic diet: Pros and cons

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31805451/

ハイライト

• ほとんどのダイエットは、少ない厳密な科学的証拠に支えられている。
• ケトジェニックダイエットでは、糖質をしっかりと制限する必要があり、脂肪を自由に摂取することができる。
• ケトジェニックダイエットは急激な体重減少とヘモグロビンA1cの減少を誘導するが、LDLコレステロールを上昇させる。
• 他の食事療法は、同じくらい効果的で、より持続可能で、より安全である。

要旨

ダイエットは何十年にもわたって論争の中心となっており、多くの主張が、限られた証拠に基づいて、対立する陣営の支持者によって一方的になされてきた。時には、減量と健康を改善するために、それまでのダイエットが見落としていた新しい側面に重点が置かれることもあった。残念ながら、体重減少と心血管アウトカムの複合的な問題を取り上げた食事療法を含む無作為化臨床試験は非常に少ない。最近登場したケトジェニックダイエットは、炭水化物を厳しく制限する一方で、脂肪（飽和脂肪を含む）を自由に摂取できるようにしたもので、賛成派も反対派も含めて多くの関心を集めている。ケトジェニックダイエットは、2型糖尿病患者の血清ヘモグロビンA1cの減少など、好ましいバイオマーカーの変化とともに、急速かつ賢明な体重減少をもたらす。しかし、低密度リポ蛋白質のコレステロール値が大幅に上昇するため、多くの医師はこの食事療法を支持することを躊躇している。体重減少を必要としない人にまでケト食が普及していることを考えると、多くの人がケト食を受け入れた場合の長期的な影響を懸念する声もある。一方で、植物性の食事は、がんや心血管疾患を減らし、寿命を延ばす効果があることを示す多くの証拠がある。この記事では、継続的な医学教育プログラムの中で、ケトジェニックダイエットの有効性、持続性、安全性について、他の選択肢と比較して大きく異なる見解を持つ2人の循環器専門医の間で行われた議論を紹介している。

メリット：ブレア・オニール博士（Dr. Blair O’Neill）

ケトジェニック・ダイエットは、他のダイエット法よりも安全で効果的である

次のようなことが言われている。「21世紀の文盲は、読み書きができない人ではなく、学び、学び直し、学び直すことができない人になるだろう」と言われている1。飽和脂肪は健康に有害であり、総コレステロールは死亡率に関係するというドグマに50年近くも固執し、コレステロールを低下させる極めて効果的な治療法が開発されたにもかかわらず、我々は肥満、糖尿病、冠状動脈性心臓病（CHD）の発生率がますます増加するというパンデミックを目の当たりにし続けている。米国農務省の主導により、世界的に健康的な食品のガイドラインが作成され、将来の心臓病のリスクを減らすために、脂肪、特に飽和脂肪の摂取量を減らすように勧告されている（https://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/）。我々国民はこの意見に耳を傾け、食品業界の支援を受けて、脂肪、特に飽和脂肪の摂取量を減らし、その結果、体内で糖に分解される炭水化物の摂取量を増やした。3 脂肪の摂取量を減らし、炭水化物の摂取量を増やしたことは、過去数十年間に見られた肥満の蔓延と2型糖尿病の増加と直接的な相関関係がある（https://www.cdc.gov/obesity/data/prevalence-maps.html）。

現代史上最も影響力のある栄養学者であるAncel Keys博士は、いわゆる「ダイエット心臓仮説」を効果的に提唱した人物である4。しかし、ダイエット心臓仮説は、証拠に基づく検証がなされていない。1970年代後半から 1980年代前半に食品ガイドラインが導入された時点では、脂肪が有害であるという概念を裏付ける無作為化比較試験による証拠はなく、それ以降、飽和脂肪が有害であるという証拠は蓄積されていない5,6。トランス脂肪酸が健康に有害であることは世界的に合意されており、その結果、トランス脂肪酸は食品から排除されている7。

CHDの発症率と有病率を減少させるという数十年にわたるトレンドが終わりつつあるという証拠がある。CHD発症率の低下は、欧米諸国で喫煙率を低下させる公共政策が成功したことが主な要因とされている8。残念ながら、過去10年間、この傾向は逆転し、CHDの発生率は増加している。さらに気になるのは、40〜50代の早発の心筋梗塞は、肥満、高血圧、糖尿病の患者に多く見られるということである2。これは、アメリカ人が1980年代から低脂肪の推奨に従っているにもかかわらず、炭水化物の摂取量が増え、国民の体重がかつてないほど増加していることを意味する3。

過去半世紀にわたる栄養学的アドバイスを生み出したエビデンスとは何だったのであろうか？実は、最初から危ういものだったのである。ダイエット心臓仮説を提唱したAncel Keys博士とそのチームは、1968年から 1972年にかけてミネソタ冠動脈実験を行い、当時の標準的なアメリカ人の食事（脂肪分約45%）をリノール酸を中心とした多価不飽和油に置き換え、予想通り総コレステロールが減少したことを実証した9。しかし、研究者たちは自分たちの結果を信じていなかったため、この結果が発表されたのは2016年になってからであった。もし、この結果が当時発表され、他の証拠と関連づけられていたら、食事で脂肪を減らし、炭水化物を増やすというガイドラインは受け入れられず、現在のような肥満と糖尿病のパンデミックを避けることができたかもしれない。

なぜ肥満はCHDの主要な危険因子なのであろうか？肥満は、内臓型肥満の発生に続発し、高インスリン血症/インスリン抵抗性を伴い、炎症性サイトカイン/アジポカインの局所的/全身的な産生が亢進し、高循環トリグリセリドと低HDLを特徴とする脂質異常症を引き起こすためと考えられる10,11。脚、腎臓、心臓の小・中動脈での炎症は、末梢動脈疾患、腎硬化症、CHDにつながる。全身の炎症状態が亢進すると、インスリン抵抗性が生じ、血中インスリン濃度が上昇する。空腹時のインスリン濃度が高いことは、明らかな糖尿病を持たない被験者のCHDのリスクが高いことと関連している12。

心血管科学の分野では、患者のLDLコレステロールをスタチンでコントロールした後の、いわゆる「残余リスク」を説明するものとして、炎症への関心が高まっている。REGARD登録では、LDLコレステロール値が1.8 mmol/L以下で、高感度CRP（hsCRP）血清レベルが2 mg/L以上の患者は、hsCRPレベルが2 mg/L未満の患者に比べて、脳卒中のリスクが高く、全死亡率およびCHD死亡率も高いことが示された13。空腹時のインスリン濃度が高いほど、hsCRPが上昇する可能性が高く、少なくとも1つの研究では、インスリン濃度が15uIU/mL以上の患者では、hsCRPが2mg/dl以上になるリスクが30%高くなることが示されている14。

脂質プロファイルとCHDリスクの理解を深めるための視点は変化している。現在では、リスクをより正確に決定するのは、単にLDLコレステロールではなく、リポタンパク質の組成であることが認識されている。15,16,17 また、LDL粒子の大きさと肥満やインスリン抵抗性との間にも関係がある。18 LDL粒子が小さく密度が高い患者は、LDL粒子が大きく浮力がある患者と比較して、CHDイベントのリスクがはるかに高いと言われている。このような状況は、LDLコレステロール値が低くても粒子数が多い患者ではCHDイベントのリスクが高く、LDLコレステロール値が高くても粒子数が少ない患者ではイベントのリスクが低いという不一致を生むことが多い。栄養素の研究によると、飽和脂肪酸を多く含む食事は、ガイドラインで推奨されている低脂肪・高炭水化物の食事に比べて、LDL粒子径が実際に大きくなることが示されている19。

このように、LDLが動脈硬化の原因となるためには、LDLが修飾される必要があると考えられている20。LDLがリポタンパク質部分によってどのようにパッケージされるか、そしてそのパッケージが循環系や血管壁でどのように修飾されるかによって、動脈硬化におけるLDLの役割が決まる。修飾されたLDLや酸化したLDLは、LDL受容体との親和性が低いため、循環時間が長くなる。血管壁では、マクロファージのスカベンジャー受容体が酸化LDLとの親和性を高め、取り込み、泡沫細胞化、アポトーシスを引き起こし、脆弱なアテローム性動脈硬化プラークの形成に不可欠な要素となる。酸化LDL濃度は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、2型糖尿病などで高くなる21。

インスリンは、それ自体、血管壁に二律背反的な影響を与える。インスリン感受性のある代謝のよい健康な人では、低レベルのインスリンは、健康な一酸化窒素の産生、血管拡張、単球の接着の低下、局所および全身の炎症の低下、酸化ストレスの減少と関連している。インスリン抵抗性のためにインスリン濃度が慢性的に高いメタボリックな患者では、インスリンが受容体と相互作用すると、プラスミノーゲンアクチベーター1やエンドセリンの濃度が上昇し、血管収縮促進状態、平滑筋増殖状態、単球や平滑筋細胞の移動を促進する環境になり、逆効果となる22。

糖尿病と肥満の蔓延を食い止める方法はあるのであろうか？確かに、ここ5〜10年の研究では、無作為化比較試験において、低炭水化物・高脂肪食は、低脂肪食に比べて、有意に大きな体重減少を伴うことが示唆されている23。同様に、最も代謝の悪い2型糖尿病患者に対しては、最も効果的な治療法は肥満治療手術です24。超低炭水化物食が、2型糖尿病患者の代謝異常を効果的に回復させることが、より多くの研究で確認されている。低脂肪食と比較して、炭水化物制限は、2型糖尿病患者のヘモグロビンA1cの減少および体重減少を有意にもたらす。2型糖尿病患者を対象とした非ランダム化臨床試験では、262名の患者に超低炭水化物食を、87名の対照群には標準的なガイドラインに基づいた食事を提供した25。介入群にはケトジェニック食を与え、血液測定によりβ-ヒドロキシ酪酸レベルが0.4〜0.6mmol/Lの栄養性ケトーシスを確認した。患者は体重を10〜15%減少させた。hsCRPと白血球数で測定した炎症反応は、通常ケア群では変化がないか、増加し続けたのに対し、有意に減少した。トリグリセリド、HDL、小型高密度LDL粒子数など、実質的にすべての重要なバイオマーカーがプラスの方向に変化し、最も重要なのは、LDLコレステロール値が上昇しているにもかかわらず、動脈硬化性心血管疾患の10年リスクが減少したことである。実際、LDL-Cが上昇してもアポリポタンパクB（apoB）が上昇しないという観察結果は、粒子が好ましい方向に変化したことを示唆しており、これはLDL粒子径の増加と、はるかにアテローム性の高い低密度LDL-Pの劇的な減少によって確認された。このことは、ケトジェニックダイエットを行った群がイベントフリーであることを示唆している。一方、通常治療群では、10年後の心血管イベントの予測値を含め、ほぼすべてのバイオマーカーが追跡期間中に悪化し続けた26。しかし、LDLコレステロールは減少した。残念ながら、通常治療の低脂肪食は、代謝の悪い糖尿病患者のLDL粒子径をさらに小さくした。我々は、間違ったリスクのバイオマーカーに注目していたのであろうか？我々が2型糖尿病を大部分が進行性の不可逆的な疾患であると考えてきたのも不思議ではない。驚くことではないが、介入コホートの平均ヘモグロビンA1cは、ベースラインの7.6%から1年後には6.3%に減少した。コスト面でも、半数の患者がインスリンを完全に中止し、全員がスルホニルウレアをやめたことで、薬の使用量が劇的に減少した。一方、通常の治療群ではインスリンの投与量とスルホニルウレアの使用量が増え続けた。

今こそ、CHDの危険因子に対する考え方をパラダイムシフトさせる時である。食事中の脂肪を減らすという疫学的な実験は失敗し、人々を病気にしただけである。LDLコレステロール値のみに焦点を当てた誤ったドグマがもたらした悪影響を目の当たりにしている。あまりにも単純すぎて、有害な精製炭水化物の食事に一生さらされてきた若者に心臓病が増えているのである。砂糖と加工炭水化物は、インスリン抵抗性を引き起こし、炎症を促進するため、高血圧、末梢動脈疾患、心疾患、心房細動、駆出率が維持されているか否かにかかわらず心不全、慢性腎不全など、現代の多くの慢性疾患の原因となっている。成人の7/10,子供の4/10が体重過多または肥満となっている現在、我々は勧告を行うために教義ではなく科学を用いるよう、緊急に行動を起こす必要がある。提言は、栄養学的、科学的な偏見に基づいて行われるべきではない。実際、我々は今、環境主義、動物権利活動、弱いを使用して植物ベースの食生活の収束を見ている政策アジェンダを駆動する。我々がこれを正しく理解しなければ、我々は、個人と社会の両方にエスカレート天文学的なコストで、人口における肥満とその結果のますます拡大したパンデミックを目撃し続けるであろう。今こそ、ドグマではなく、透明性のある科学が課題を推進する時なのである。

デメリット：Dr Paolo Raggi（パオロ・ラギ博士）

ケトジェニックダイエットの優位性、安全性、持続性についての科学的な証明はない。

ダイエットを中心とした議論ほど、盛り上がりに欠け、科学的に弱いものはないであろう。ケトジェニックダイエット（略してケト）にはいくつかのメリットがあるかもしれないが、支持者が過剰なまでに熱心に擁護していることから、我々が生きてきた時代のパンデミックの一つのように見えてしまう。科学的に厳密な試験が少ないため、ダイエットに関する議論は暫定的で、混乱しており、非常に意見が分かれており、時には対立する陣営の間で厳しい対立が繰り広げられている。Ketoはこのルールの例外ではなく、実際には完璧なケースを示しているかもしれない。それは注目し、いくつかの反論を議論する価値がある、ケトダイエットの支持者を進める。炭水化物は人々の健康に害を及ぼすというのが、ケト・キャンペーンの主な主張だ。さらに、専門家団体が何十年にもわたって提唱してきた低脂肪食には科学的根拠がなく、現在の肥満や糖尿病のパンデミックを引き起こしていると強調している。1860年代初頭、William Bantingが「Letter on Corpulence」で糖質の危険性を警告していたのに、炭水化物が肥満を誘発すると強調するのは、少し見当違いのような気がする27。 Bantingは冒頭で、「人類を蝕むあらゆる寄生虫の中でも、肥満ほど苦痛なものは知らないし、想像もできない。続いて彼は、もっと体を動かそう、もっと休もう、トルコ風呂に入ろう、などと助言してくれた著名人のアドバイスを受けて体重を減らしたものの、どれも取るに足らない結果に終わったという長い失敗談を語り始めた。その失敗は、彼がある聡明な医師に出会うまで続いた。その医師は、「パン、バター、ミルク、砂糖、ビール、ジャガイモをできる限り控えるように」と助言した。その結果、1週間に2〜3.5ポンドの減量に成功し、数ヶ月前には202ポンドだった体重が165ポンドにまで減った。手紙の後半では、新しい食生活での典型的な朝食の様子が書かれている。「朝食には、4,5オンスの牛肉、ムートン、腎臓、焼き魚、ベーコン、豚肉以外のあらゆる種類の冷たい肉、ミルクや砂糖の入っていない大きめの紅茶、小さなビスケットを摂る。.」。バンティングは、肥満が慢性的な病気であるという概念を導入し、ケトジェニック・アプローチによる減量を提案したと言えるであろう。さて、ここで誰もが異議を唱えられないであろう事実をいくつか挙げてみよう。[a) あらゆる種類のカロリーを制限すると体重が減少する、b) 脂肪とタンパク質を多く含む食事は早期の満腹感をもたらし、その結果、カロリーの摂取量を減らすことができる、c) 炭水化物を制限または排除することが体重減少の主な要因である、d) 動物性食品を主に、またはほぼ独占的に使用するケト食を導入すると、急速に体重が減少する。しかし、最後にバンティングはもう一つの重要な事実を読者に警告している。「私は今、幸せで快適な状態にあるので、食事に関するどんな空想にも躊躇せずに浸ることができるが、もしそうするなら、結果をよく見て、体重や体格を増やしたり、その結果として不快感を与えるような経過を続けてはならない」と。つまり、体重の減少は維持されるべきであり、ダイエットの効果は維持の可能性で測られるべきなのである。南欧の国に生まれた私は、ketoが肥満とその結果と戦うための持続可能で健康的かつ手頃なアプローチであるとは信じがたいし、ライフスタイルになるとも思えない。また、心血管疾患を患っていたり、そのリスクが非常に高い患者にとって、ケトは安全な食事であるとは到底思えない。次の段落では、これらの懸念事項を取り上げ、食事の嗜好性を裏付ける観察データと、これまでに行われた限られた無作為化試験について説明する。

神話とドグマについて

主流の医学はドグマに満ちていると非難しているにもかかわらず、ケトの支持者たちは自分たちの主張に十分な根拠を持たずにドグマ的なアプローチを適用しているように見える。keto支持者がよく口にするのは、欧米人は数十年前から様々な間違ったドグマを植え付けられてきたというものだ。例えば、飽和脂肪酸の悪影響は証明されていないこと、Ancel Keysが7カ国調査で真実を誤って伝えたこと、28 低脂肪食を推奨するガイドラインによって炭水化物の摂取量が増加し、その後、肥満が蔓延したことなどである。さらに、この陰謀の背後には大きな業界の利害関係がある。正直なところ、炭水化物の摂り過ぎ、牛肉、卵、鶏肉、乳製品の摂り過ぎなど、どちらの過剰摂取でも産業界が利益を得られないとは思えない。砂糖産業が肉産業よりも賢く、巧妙である理由は何であろうか？我々は現在、牛が排出する温室効果ガスの増加という深刻な環境問題に直面しているが（http://www.fao.org/gleam/results/en/)多くの人はそれに目をつぶろうとしている。食品は世界共通の商品であるため、ある国で消費されたものが別の国に影響を与えることがある。動物性食品（特に牛肉）の需要が世界的に増加していることによる最も深刻な影響の1つは、我々が目にしている拡大し続ける森林破壊である。これが業界の関心事の証拠にならないとは考えられない。

キーズ博士が7カ国調査の結果を誤魔化し、飽和脂肪酸の摂取が良性であるという事実を消し去ったという主張は、控えめに言っても、事実を大きく操作していると言わざるを得ない（エレガントなレビューはこちら29）。

また、このガイドラインによって、危険な炭水化物をより多く摂取するようになったとは考えにくい。数十年前の1980年、米国農務省と保健社会福祉省（https://health.gov/dietaryguidelines/1980thin.pdf）は、肥満の危険性を警告し、さまざまな食品（肉、魚、卵、乳製品など）を食べるよう国民に呼びかけ、精製された炭水化物ではなく、主に複合炭水化物、全粒穀物、豆類を食べるよう提案した。ガイドラインでは、飽和脂肪の摂取は禁止していないが、制限することを提案している。また、低脂肪の食事がすべての人の助けになるとは限らず、実際、低脂肪の食事をしていても血清コレステロール値が高い場合があることを認めている。しかし、現実は大きく異なる。北米の人々は、複雑な炭水化物、野菜、豆類、果物の摂取量が少なく、精製された単純な糖質を食べ過ぎている（https://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/chapter-2/a-closer-look-at-current-intakes-and-recommended-shifts/）。つまり、国民はガイドラインを守っておらず、ケト支持者がガイドラインとその執筆者を肥満のパンデミックを誘発したと非難するのはおかしいと思う。したがって、注意が必要である。

体重減少とその持続性

ケトは急激な体重減少（主に水分の減少による）をもたらすが、他のダイエット方法と同様に、体重を維持するためには継続する必要がある。これまでに行われた研究は非常に短く、ケトダイエットが他のダイエット法よりも持続性があり、効果が長続きすることを説得力を持って証明していない。Buenoら30は、低脂肪食と低炭水化物食を比較したメタアナリシスにおいて、12ヶ月間継続した9つの研究と、さらに24ヶ月間継続した4つの研究をレビューした。その結果、ケトは低脂肪食と比較して平均0.9kgの体重減少をもたらし、HDL-cとLDL-cが有意に増加する一方で、トリグリセリドと拡張期血圧が有意に減少したと結論づけている。これらの結果は心強いものであるが、メタ分析の対象となった研究は非常に少数の患者を対象としており（60〜200人、1つの研究では305人の患者を対象としている)登録された被験者の長期的な転帰については報告されていないことに留意する必要がある。Hallら31は、メタボリックな入院患者を対象とした実験で、17人の過体重または肥満の被験者に、等カロリーの低脂肪食と低炭水化物食を2回の試験期間に分けて与えた。2つの食事によって誘発されたエネルギー損失（1日あたりのKcal）には差がなかった。ケトは、インスリン分泌を大幅に減少させ、循環中の遊離脂肪酸とケトンを増加させたが、低脂肪食よりも大きな体脂肪減少を誘発することはなかった。厳格なケトダイエットでは、1日の総摂取カロリーのうち、炭水化物が10%以下、タンパク質が20%以下、残りが脂肪であることを覚えておく必要がある。多くの人は、バターやベーコンを好きなだけ食べられるにもかかわらず、この制限があまりにも制限的で味気ないと感じ、1日1個のリンゴを食べるだけで、このような強制的な食事から逸脱してしまうかもしれない（Mサイズのリンゴ1個には約22gmの炭水化物が含まれている、図1）。口臭、便秘や下痢、筋肉痛、頭痛、ビタミン不足、腎結石などの副作用も、多くの患者がケトダイエットの継続を躊躇させる原因となる。

図1よく食べる食品の炭水化物含有量の代表的なもの

 

安全性と長期的なメリット

体重減少、インスリン必要量の減少、ヘモグロビンA1cの減少などが十分に宣伝されているが、ケトの長期的な効果は実証されていない。2型糖尿病患者のヘモグロビンA1cの低下と体重減少を促す上で、低脂肪食と比較してケト食が優れていることを示すとしばしば報告される研究は、患者が1年間の継続的なケア介入または通常のケアにさらされた非盲検・非ランダム化研究であった25。注目すべきは、「介入群」（すなわちケト食）への参加を選択したすべての患者は、広範なカウンセリングを受け、食事へのアドヒアランスや進捗状況を測定するツールを受け取ったことである。これらのツールには、携帯電話に接続された体重計、指先で操作する血糖値・ケトン体測定器、血圧計、バイオマーカーの報告とモニタリングのためのウェブベースのアプリケーションへのアクセス、教育、そしてヘルスコーチ、医療従事者、オンラインのピアコミュニティを通じたソーシャルサポートからなるリモートケアチームとのコミュニケーションが含まれてた。一方、通常の治療を希望する患者は、かかりつけの医師の診察を受け、食事のアドバイスを受けるだけであった。これでは、バランスのとれた公平な比較試験とは言えない。さらに、低炭水化物食、飽和脂肪を多く含む食事、一価不飽和脂肪を多く含む食事、多価不飽和脂肪（PUFA）を多く含む食事の効果を比較した試験のシステマティックレビューでは、ヘモグロビンA1c、インスリン分泌、抵抗性の低下という点で、PUFAを多く含む食事が最も優れた結果を示している32。

懸念されるのは、ケトを対象としたほぼすべての研究、体重減少食としてのケトに関するいくつかのメタアナリシス33,34,および健常者を対象とした対照実験35で、LDL-cの有意な増加が示されたことである。健康な標準体重のボランティアが3週間のケト食を摂取すると、血清LDL-cが44%増加し、末梢血単核細胞の表面にあるLDL-c受容体の発現が30%減少した35。小児科の研究では、難治性の発作性疾患（ケトジェニックダイエットは数十年前にこの疾患の治療法として導入された）を持つ141人の子供たちにケト食を与え、ケトジェニック状態の発生を厳密にモニタリングした36。治療開始から6カ月後、総コレステロール、LDL、VLDL、非HDLコレステロール、トリグリセリド、総アポBが有意に増加し、HDLレベルは有意に低下した。投与開始から12ヵ月後と24ヵ月後には、減少はしたものの、すべてのアポB含有リポタンパク質の有意な増加が持続した。

ケト療法の支持者は、超低炭水化物・高脂肪食は浮力のある大きなLDL粒子の数を増加させるが、有害な低密度のLDL粒子の数は増加させないと主張する。しかし、いくつかの問題点を指摘しておく必要がある。第一に、総アポB濃度の増加（前述）であり、これは他のいかなる考慮事項とは無関係に、不吉な前兆ととらえるべきである。LDLが動脈硬化の原因であることは、疫学的、遺伝学的研究や臨床試験で明らかにされているが37,リスク低減に関する多くの国際的なガイドラインでは、LDLの粒子径が大きいか小さいかを区別していない。これは、LDL粒子径がLDL質量よりも重要であるという根拠が弱く、矛盾しているためと思われる15。重要なのは、心血管リスクを高めるのは、LDL粒子の大きさではなく、粒子数とアポB含有リポタンパク質の血清レベルであることが明確に示されていることである38,39,40。MESA（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）のサブスタディでは、交絡調整後の頸動脈内膜厚の増加には、小さいLDL粒子も大きいLDL粒子も同じように関連していた41。その結果、国際的なガイドラインや国内のガイドラインでは、小さいLDLのレベルではなく、LDLの質量、非HDLおよび/またはアポBに焦点を当てている。最終的には、動脈内腔を循環するアポB含有リポ蛋白の数が、動脈壁に浸潤する粒子の数と、動脈硬化プラークの成長を促進する内膜下腔に滞留する粒子の数を決定する。逆説的に言えば、小型高密度LDLは、心血管イベントの繰り返しを防ぐことさえできるかもしれない42。

上記の見解とは反対に、低脂肪で植物性食品を中心とした食生活の利点は、大規模な観察研究と少数の無作為化試験の両方で実証されている。最近行われた2つの長期前向き観察研究では、植物性食と動物性食の比較が報告されている。北米で行われた研究では、43,131,342人の医療従事者を対象に、動物性および植物性のエネルギー摂取量を、有効かつ定期的に更新される食物頻度調査票を用いて測定し、長期（数十）にわたる全死亡率と心血管死亡率を評価した。動物性タンパク質の摂取は、全死亡率の増加とは関連していなかったが、心血管死亡率の有意な増加と関連していた（動物性エネルギー摂取量の10%増加につき8%のリスク増加）。一方、植物性食品は、全死亡率および心血管死亡率の有意な低下と関連していた（植物性食品のエネルギー摂取量が3%増加するごとに、それぞれ10%および12%の低下）。動物性食から植物性食への切り替えは、植物性タンパク質のエネルギー3%を、加工した赤身肉のタンパク質12%、加工していない赤身肉のタンパク質19%に相当する量と置き換えた場合、全死亡率を34%減少させることと関連していた。さらに最近の日本の研究44では、上記の知見が確認され、補強された。日本の保健所を拠点とした前向きコホートに参加した70,696人の成人を対象に、1995年から 1999年の間に植物性と動物性のタンパク質摂取量を評価するための食物摂取頻度調査を行い、20年間の追跡期間中に12,381人の総死亡が記録された。ここでも、動物性タンパク質の摂取量は、総死亡率や原因別死亡率とは関連しなかった。しかし、植物性タンパク質の摂取は、全死亡率の有意な低下（摂取量の5分位により11～13%)心血管死亡率の低下（摂取量の5分位により16～30%）と関連していた。北アメリカの観察結果と同様に、赤身肉のタンパク質から得られるエネルギーの3%を植物性タンパク質に等量置換すると、全死亡率が34%、心血管死亡率が42%、さらにはがん関連死亡率が39%低下した。これらの研究は観察研究であるにもかかわらず、特にサンプル数の多さと追跡期間の長さを考慮すると、その結果は紛れもなく素晴らしいものであった。中国の農村部に住む6,500人の中国人成人を対象とした古い研究でも、ほぼ同様の結果が報告されている45。中国の農村部における脂肪摂取量は米国の半分以下で、食物繊維の摂取量は米国の3倍、動物性タンパク質の摂取量は米国の約10%であった。血清総コレステロールの平均値は、米国の5.25 mmol/Lに対し、中国の農村部では3.2 mmol/Lであった。その結果、冠動脈疾患による死亡率は、アメリカ人男性では約17倍、アメリカ人女性では約6倍となった。中国農村部での冠動脈疾患による死亡率は、緑黄色野菜の摂取頻度と逆相関し、食塩摂取量と血漿アポリポ蛋白B濃度と正相関した。もちろん、調査対象となった集団間では生活環境も大きく異なっており、観察研究でよく見落とされるのは、集団間の関連する生活習慣の違いである（本レビューでは少し後述する）。地中海食（オリーブオイル、果物、ナッツ、野菜、穀物を多く摂取し、魚と鶏肉を適度に摂取し、乳製品、赤身肉、加工肉、炭水化物を少なくし、ワインを適度に摂取する、図2）のメリットは、二次予防試験と一次予防試験の両方で取り上げられた。

リヨン心臓病研究は、心筋梗塞の既往がある605人の患者を対象に、地中海食と伝統的な西洋式食生活の影響を比較するために計画された。当初は5年間の予定であったが、平均27ヵ月の追跡調査の結果、地中海食を摂取した患者では再梗塞と死亡の発生率が統計学的に有意に減少したことが報告された（リスク比：0.27;95%CI 0.12-0.59,p=0.001）。 46 これらの結果は延長試験でも確認された（調整後のリスク比は0.28～0.53）47。地中海食を実践している患者は、脂質、飽和脂肪、コレステロール、リノール酸の摂取量が有意に少なく、オレイン酸とα-リノレン酸の摂取量が多いという点で、グループ間で栄養素の摂取量が大きく異なっていた。

一次予防のためのPREDIMED研究48では、心血管疾患のリスクが高い7,477人の患者が、低脂肪食（AHAスタイル）と、エキストラバージンオリーブオイル（MEDIevoo）またはナッツ類（MEDInuts）を補充した地中海食に無作為に割り付けられた。中央値4.8年の追跡調査の結果、心筋梗塞、脳卒中、死亡の主要複合エンドポイントは、低脂肪食群に比べて、MEDIevoo群で31%、MEDInuts群で28%の有意な減少が認められた。なお、ベースライン時には、登録患者の50%が糖尿病を患っており、BMIの平均値は30で、70%以上の患者が脂質異常症を患ってた。赤身肉の消費量が多いと、メタボリックシンドロームと中心性肥満の有病率および発症率が高くなることがわかった50。逆に、不飽和脂肪を多く摂取しても、体重増加やウエスト周囲径の増加とは関連しなかった51。

デメリットの立場のまとめ

「健康的な食事」とは何かについては、当然ながら多くの意見があり、しばしば混乱が生じる52。例えば、5大陸で行われた大規模な観察研究PUREの同じ著者は、あるときは脂肪の摂取を支持し、53,54,55あるときは砂糖の摂取を支持するなど、相反する関連性を報告している56,57。しかし、食生活以外にも、喫煙や定期的な運動など、集団レベルで心血管の健康に影響を与える要素は数多くある58。南欧諸国の多くに見られるフランスのパラドックスは、これまでに多くの話題や分析がなされてきた。しかし、地中海地域の人々が他の地域と異なるのは、脂肪、野菜、オリーブオイル、ナッツ、ワインの摂取量が比例していることだけではない。地中海沿岸諸国の食生活は、ライフスタイルであり、食べることに喜びを感じる生き方である。それは、食事を友人や家族と楽しむ機会と捉え、メニューの各項目のカロリーを気にすることなく、美味しく食べることを意味する。徒歩や自転車で通勤したり、食後に散歩したりすることが多いヨーロッパでは、運動は生活の一部となっている。最近では、地中海風の食事とともに運動をすることの効果が示されている。Salas-Salvadoら59は、メタボリックシンドロームの成人626人を、カロリー制限された地中海食に加え、毎日の運動に関するカウンセリングを受ける群と、食事のアドバイスのみを受ける群に無作為に割り付けた。食事と運動のカウンセリングを受けた患者は、食事のみのアドバイスを受けた患者に比べて、2.5kgの有意な体重減少を達成した。ケトダイエットは、体重の大幅な減少、インスリン分泌の減少、ヘモグロビンA1cの減少など、いくつかの利点が期待されている60が、最終的な臨床効果についての科学的な証拠は今のところない。しかし、ClinicalTrail.govには、ケトダイエットに関する70以上の進行中の試験が掲載されており、長期的な効果という究極の問題に光を当ててくれるはずなので、心強い限りである。

私は今も昔も革新的なものには寛容であるが、科学的な議論には敬意を払っている。このようなアプローチでは、強い個人的な意見を重視せず、ピアレビューの厳しさに耐えうる事実を重視する。ケト・ライフスタイルは、減量を目的とした異なる摂食方法を採用することを超えて、減量の必要性がなく、そのための確固たる基盤を持たない多くの層に受け入れられている。減量という範囲を超えてケトダイエットを採用することは、その持続性や長期的な安全性だけでなく、人生を楽しむことにも疑問を投げかける。また、特定の食品を「悪いもの」「避けるべきもの」「良いもの」「食べるべきもの」とラベリングすることで、食品に対する不健康な偏愛を誘発し、潜在的な行動性摂食障害を助長しているのではないかと考えざるを得ない。食べ物との健全な関係を築くことは、人生に必要なことである。個人的には、制限的なアプローチを支持するものではなく、節度ある食事、楽しい食生活、健康的な生活習慣の促進を常に支持している。結局のところ、心血管の健康を改善するために必要なことは、フラダンスを踊ることだけなのかもしれないし、それを楽しく行うことができるのかもしれない(https://newsroom.heart.org/news/native-hawaiians-lowered-blood-pressure-with-hula-dancing?preview=1094; Kaholokula er al)。 personal communication61)。

おわりに

最後に、このテーマに関する現在の知識の状態を客観的な方法でまとめてみた。ケトジェニックダイエットは、急激な体重減少を引き起こす。この減量が水分の減少によるものなのか、食事自体の特別な効果（すなわち脂肪燃焼）によるものなのか、あるいは総摂取カロリーの減少によるものなのかは完全には明らかではない。実際、ケト食は迅速な満腹感を誘発することが知られており、これは総摂取カロリーを減少させる可能性がある。低脂肪食と低炭水化物食を比較した研究では、どちらの食事法が減量に適しているかは証明されていない。ケト食のその他の効果としては、血糖コントロールの改善、トリグリセリドおよび小比重のLDLリポタンパク質粒子濃度の減少が挙げられるが、これらはこの栄養アプローチで達成可能である。しかし、ケトジェニックダイエットを採用している患者では、アポB含有リポタンパク質の総数が大幅に増加している。アポB含有リポ蛋白質の増加に伴う心血管疾患のリスクを考慮すると、糖尿病やメタボリックシンドロームを持たない被験者は、このようなライフスタイルが長期にわたって望ましいかどうかを慎重に考える必要がある。対照的に、非飽和脂肪を毎日適度に摂取し、赤身の肉や飽和脂肪を少量しか摂取しない植物性の食事は、安全であり、動脈硬化性心血管疾患を含むいくつかの慢性疾患の減少に関連するという、現在のところ最も優れた疫学的および無作為化臨床試験の証拠を持っている。現在進行中の多くの無作為化臨床試験は、ケトダイエットに関する多くの未解決の問題を解決しており、多くの人が待ち望んでいるいくつかの証拠を提供してくれるはずである。