Anti-inflammatory activity of ivermectin in late-stage COVID-19 may reflect activation of systemic glycine receptors
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33875563/
2021年4月
イベルメクチンは、様々な寄生虫感染症の治療に一般的に使用されている薬剤であり、マウスに致死量のリポポリサッカライドを投与した際の死亡率を半減させることが示されている。 この現象は、多くの臨床研究で報告されているCOVID-19のサイトカインストーム期におけるイベルメクチンの臨床的有用性に大きく関係していることが示唆されている2。入院中のCOVID-19患者に対するイベルメクチン療法の影響を調べた18の臨床研究のメタ分析では、イベルメクチンの使用に関連して死亡率が約68%減少したことが観察されている3。
イベルメクチンの強力な抗炎症作用の根拠はまだ不明である。しかし、イベルメクチンは、肺胞マクロファージや好中球などの多くの免疫細胞や血管内皮に発現しているグリシンゲート型のストリクチニン抑制性クロライドチャネルの部分的なアゴニストとして作用することが注目されている4。 -7-14 グリシン受容体の活性化がどのようなメカニズムでこれらの効果をもたらすのかは不明であるが、細胞膜の過分極やエンドソームのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファターゼオキシダーゼ活性の阻害が関与している可能性がある12 15。
イベルメクチンの作用と非常によく似た現象として、高濃度の食餌性グリシン（食餌の5%）は、ラットに致死量のリポポリサッカライド（LPS）を投与した際の死亡率を半減させることが示されている16。この効果は、COVID-19肺の炎症17や炎症性サイトカインの産生に重要な役割を果たすと考えられているNLRファミリーピリンドメイン含有3(NLRP3)インフラマソームの活性化を抑制することに関連している18。 18さらに、1mMのイベルメクチンは、試験管内試験でのKupffer細胞に対するLPSの活性化作用を抑制するが、培地から塩化物を除去すると、この点でのイベルメクチンの影響が完全になくなることも注目される19。
しかし、イベルメクチンの投与が生体内のグリシンゲート型塩化物受容体を活性化することを予測するのは、完全には容易ではない。イベルメクチン0.03 µMの濃度では、イベルメクチンはこのような受容体を直接活性化するのではなく、飽和以下の濃度のグリシンに対する反応を増強する4。しかし、イベルメクチンはパーシャルアゴニストであるため、イベルメクチンで得られる最大チャネル活性は、グリシンの飽和濃度で得られる活性よりも約20%低い。20 ホモメリックなα1グリシン受容体に対するグリシンの親和性は約160μMとされているが、ヒトの空腹時血漿中グリシン濃度は200μM程度である21 22 これらの値は、ヒトにおいて臨床濃度のイベルメクチンが中枢神経系ではなく全身のグリシン受容体の活性を実際に高める可能性と一致していると考えられる。(イベルメクチンは，P糖タンパク質輸送体によって脳内からほとんど排除されるため，比較的安全性が高いとされている)23-25。
したがって、COVID-19のサイトカインストーム期におけるイベルメクチンの臨床的有用性は、少なくとも部分的には、白血球やおそらく血管内皮のグリシン受容体の活性化を介した抗炎症作用を反映していると考えられる。このことから、COVID-19では、高用量のグリシンを摂取することで、以前から示唆されていたように、ある程度類似した抗炎症作用が得られることが明らかになった26 27。
しかし、COVID-19の一次予防にイベルメクチンが重要な役割を果たしているという証拠が蓄積されていることを考えると、試験管内試験の研究で示唆されているように、イベルメクチンはSARS-CoV-2に対しても抗ウイルス効果を発揮していると考えられる3 28。