セレンと新型コロナウイルス感染症（COVID-19）とのメカニズムの関連について

A Mechanistic Link Between Selenium and Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8033553/

2021年4月9日

Saroj Khatiwadacorresponding author1・Astha Subedi2

アブストラクト

レビューの目的

コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）と呼ばれる感染力の高いウイルスによって引き起こされる急速に発生している病気であり、この病気は世界中で何百万人もの人々に影響を与え、何十万人もの死亡者を出している。栄養はこの病気に関連する重要な要因であり、栄養状態がSARS-CoV-2感染のリスクと転帰を決定する可能性がある。セレンは、酸化還元機能に必要な主要な微量元素の一つであり、ウイルス感染に重要な役割を果たしている。このレビューの目的は、COVID-19におけるセレンの役割に関する現在の証拠を調べることであった。セレンの状態がSARS-CoV-2感染のリスクをどのように変化させるのか、また、セレンの状態が感染後の人にどのような影響を与えるのかを理解するために、セレンとCOVID-19に関する研究、およびその他の関連研究をレビューした。

最近の知見

酸化ストレスがCOVID-19感染症の特徴であり、重症のCOVID-19感染症患者に見られる免疫病理学的障害と関連していることを発見した。セレンは、免疫力の強化、酸化ストレスの軽減、ウイルス感染の予防、重症患者のサポートに重要な役割を果たしている。さらに、セレンの欠乏は、重症患者に見られる酸化ストレスや炎症の亢進と関連しており、セレンの欠乏はCOVID-19感染症の重症度と関連していることがわかった。

まとめ

適切な量のセレンを補給することで、COVID-19における支持療法として機能する可能性がある。今後、COVID-19の大規模コホートを対象とした研究により、COVID-19のリスクおよび重症度の軽減に対するセレン補給の効果を検証することが望まれる。

キーワード

抗酸化物質、コロナウイルス感染症（COVID-19)免疫、微量栄養素、セレン、重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2)

はじめに

セレンは、すべての生物の機能に必要な必須微量元素である。人体に必要なセレンの主な供給源は、植物や動物由来の食事であり、これは土壌中のセレン含有量や土壌中のセレンの作物へのバイオアベイラビリティに大きく依存する [1, 2]。世界的に見て、セレン欠乏症は5億人から 10億人に影響すると考えられており、中国、ニュージーランド、ヨーロッパの一部では欠乏症が蔓延している[3]。その欠乏に起因する一般的な疾患には、ケシャーン病やカシン・ベック病などがある[2]。セレンは、細胞内の酸化還元バランスの維持に重要な役割を果たしており、その抗酸化作用と抗炎症作用は、免疫における役割に起因している[4-, 5]。したがって、セレンはウイルス感染症において意義があり、コロナウイルス感染症2019（COVID-19）をサポートする上で重要な役割を果たすと考えられる。

COVID-19は 2019年12月に始まった急速に出現している病気で、すでに世界中で数百万人が感染し、数十万人の死亡者を出している[6]。この病気は、感染力の高いウイルスである重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）が原因で、主に呼吸器の飛沫を介して感染する[7-]。コロナウイルスは，ヒトや動物に感染するウイルスの大家族である。コロナウイルス亜科は、さらにα、β、γ、δコロナウイルスの4属に分類される。生命を脅かす感染症の原因となった他の主なコロナウイルスには，中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoVはMERSの原因）と重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoVはSARSの原因）がある[8]。

COVID-19の感染者が急増し，多くの患者が重症化した後，多くの国で厳重な隔離措置がとられたため，世界経済が麻痺している[9]。興味深いことに、COVID-19の感染率や病気の重症度は国によって異なることがわかっており、その要因の多くはまだ解明されていない[6]。SARS-CoV-2の感染しやすさや感染後の経過には、年齢、体調、免疫力、栄養状態、遺伝的要因、腸内・肺内細菌叢の変化、環境要因などが関与していると考えられている[10-15]。高齢者や特定の医学的条件を持つ成人は、他の人よりもCOVID-19による重症化のリスクが高いことが分かっている[16, 17]。COVID-19感染者が重症化しやすい一般的な病状としては、がん、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患、免疫不全状態、肥満、心臓病、鎌状赤血球症、2型糖尿病などが挙げられる[17]。

この総説では、SARS-CoV-2の感染メカニズムを含め、COVID-19について簡単に説明する。COVID-19における酸化ストレスが、COVID-19患者に見られる免疫病原体の状態とどのように関連しているかを説明する。小児におけるCOVID-19の影響が少ないことの説明の可能性を概観する。COVID-19に関する議論に続いて、栄養、特に微量栄養素とCOVID-19との関係について簡単に説明する。その後、セレンとその代謝について簡単に説明する。続いて、セレンとCOVID-19の関連性に関する入手可能な情報を批判的に調査し、ウイルス感染の予防、免疫反応、酸化還元バランス、免疫病因におけるセレンの重要な役割について議論した。最後に、COVID-19を参考にしたウイルス感染症、および重症患者に対するセレン補給の影響について議論する。これらすべての議論において、私たちは、セレンがどのようにして酸化ストレス、サイトカイン免疫病理、および疾患の重症度を最小限に抑え、免疫力を高めることができるかに注目した。目標は、セレン欠乏がCOVID-19感染症のリスクと重症度を高めるかどうか、また、セレンの補給がそのような傾向を最小限に抑えることができるかどうか、答えを求めることであった。主要なデータベースであるPubMedとScopusで，”Coronavirus disease 2019″，”COVID-19″，”SARS-CoV-2″，”selenium “のキーワードで検索を行い，関連する研究を対象とした。COVID-19患者の栄養状態とセレンの状態を報告している利用可能なすべての原著論文をレビューに組み込みた。文献調査の結果、セレンはウイルス感染の防御に有望な栄養素であると考えられ、COVID-19にも効果がある可能性があり、この栄養素はCOVID-19の管理をサポートする可能性があると考えられる。セレンの補給がSARS-CoV-2の感染および本疾患の重症度を軽減するかどうかを確認するためには、さらなる研究が必要である。

COVID-19疾患

COVID-19は、一般的に発熱、乾いた咳、倦怠感を特徴とする。その他の症状としては、痛み、鼻づまり、異臭、喉の痛み、下痢などがある [18, 19]。この病気の臨床症状には個人差があり、感染者の80%以上は無症状または軽度の症状を示すことがあり、そのようなケースはこの病気のサイレント・キャリアとして機能している[18]。さらに、SARS-CoV-2は外部環境への耐性が高く、鉄やプラスチックの表面でも最大3日間生存可能であるため、単一の感染源から複数の人に感染する可能性が高くなる[20]。COVID-19は呼吸器系の疾患であり、特に肺を侵して肺炎や急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に進行することがあるが、新たな研究により、SARS-CoV-2は肺外の組織や臓器にも感染し、多臓器障害を引き起こすことがわかっていた[21]。肺外症状としては，血栓塞栓症，心筋障害・不整脈，急性冠症候群，急性腎障害，消化器症状，肝細胞障害，高血糖・ケトーシス，神経症状，眼症状，皮膚合併症などが挙げられる[18, 21]。

SARS-CoV-2感染症のメカニズム

コロナウイルスはエンベロープ型の正鎖RNAウイルスで，表面に王冠状のスパイクタンパク質を持っている[7-]。スパイクタンパク質は，ウイルスが呼吸器系細胞の表面に付着するのを促進する。ヒトの鼻、口、肺の上皮には、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体があり、ウイルスはこの受容体を利用して付着する。細胞内に入ったウイルスは、RNAを放出し、複製プロセスを開始する。ウイルスは宿主細胞の機械を利用して増殖のための成分を作り、その後、新たに形成されたビリオンが損傷した細胞から放出される[7-, 18]。ウイルスの増殖は細胞死を引き起こし，新たに放出されたウイルスによって新しい細胞が侵入する．ウイルスの侵入と増殖のメカニズムを図11に示する。図11. 組織の損傷の程度は、宿主の免疫力とウイルスが宿主の防御から逃れる能力に依存する。

図1　SARS-CoV-2感染のメカニズム

COVID-19の酸化ストレス

酸化ストレスとは、フリーラジカルの発生と抗酸化物質の防御機能のバランスが崩れた状態をいう。ヒドロキシルラジカル(OH-)、スーパーオキシドアニオンラジカル(O2–)、過酸化水素(H2O2)、ペルオキシル(ROO-)などのフリーラジカルが過剰に発生すると、DNA、RNA、タンパク質、炭水化物、脂質などの生体分子と反応し、損傷を与える能力があるため、有毒である。過剰なフリーラジカルは、細胞や組織にダメージを与え、炎症を引き起こす。炎症経路の活性化は、さらに酸化ストレスを増大させる[22]。スーパーオキシドなどの活性酸素種（ROS）は、免疫防御機構や細胞シグナルに不可欠な成分であるが、過剰なROSの生成は健康に悪影響を及ぼす。

SARS-CoV-2ウイルスが肺細胞に侵入すると、ウイルスが宿主細胞の機械を利用し、細胞内の代謝や生理プロセスを阻害するため、細胞の酸化ストレスが引き起こされる。このようなウイルスの活動は、細胞のストレス反応を誘発する。宿主細胞からのウイルスの出芽は、さらに細胞膜を破壊し、細胞の溶解を引き起こす可能性がある。このように、COVID-19では、細胞の酸化還元状態のバランスが崩れ、過剰なフリーラジカル、特にROSが生成され、炎症性シグナル伝達経路が活性化されることで、さらにフリーラジカルの生成が誘発され、組織の損傷を引き起こすことになる[23]。したがって、COVID-19の患者では、細胞性および全身性の酸化ストレスのマーカーが上昇すると考えられる。したがって、COVID-19の患者では、酸化ストレスの原因となるC反応性タンパク質（CRP）や血清Nox2由来のペプチドなどの炎症性分子の血中濃度が上昇することがわかっている[19, 24, 25–]。

COVID-19における酸化ストレスの程度は、組織損傷や炎症亢進の程度など、COVID-19疾患の重症度と関連しているのではないかという意見がある[26]。ある研究では、集中治療室(ICU)に入院したCOVID-19患者では、入院していない患者よりも炎症マーカー、Nox2,高感度(hs)-CRP、D-ダイマーの循環レベルが高く、また、血栓イベントを起こした患者では、血栓イベントを起こしていない患者よりも高かった。特にこの知見は、COVID-19感染症の重症度を鑑別するための炎症性血液マーカーの可能性を示すものである[25–]。

COVID-19に対する免疫病理学的反応

COVID-19患者の約5%では、この病気は、人工呼吸やICUでのサポートを必要とする呼吸不全、全身性敗血症、多臓器不全を特徴とする重篤な病気に進行する[18, 27]。このようなCOVID-19患者の肺には、ガラスのような不透明感を示す病理学的変化が見られる[19, 27]。肺でフリーラジカルが過剰に発生すると酸化ストレスが生じ、これが肺組織の損傷の重要な要因となる[28-]。ARDSに発展することが多い肺の酸化ストレスと病変は、免疫病理学的反応の最も重要な原因の一つであると考えられており、これはCOVID-19における最も一般的な死因の一つである[29]。

すべてのCOVID-19感染後には防御的な免疫反応が開始されるが、一部の患者では、免疫反応が病的で生命を脅かすものとなり、これはサイトカインストームと呼ばれている[30]。サイトカインストームとは、インターロイキン(IL)-6,IL-1b、腫瘍壊死因子α(TNF-α)などの複数のサイトカインの増加を特徴とする急性の炎症性亢進反応であり、内皮機能障害、血管損傷、代謝異常を引き起こし、これらすべてが多臓器の損傷の原因となる[14, 30]。病的な免疫反応の大きさは、組織損傷の程度、多臓器不全、宿主の特徴などの要因と相関している[31]。重症のCOVID-19症例におけるサイトカインストームと同時に起こる酸化ストレスを考慮すると、サイトカインと酸化ストレスの産生を減少させることは、重症のCOVID-19患者に良い影響を与えると思われる。

小児におけるCOVID-19の罹患率の低さと重症度

COVID-19は、成人と比較して致死率が非常に低く、小児（乳児を除く）では主に軽度であることがわかっている[32-34]。この知見は、小児は免疫系が未熟であり、微生物感染症にかかりやすく、その後重篤な症状を発症するという従来の概念とは相反するものである。実際、小児はSARS-CoV-2感染に対する抵抗力が強く、予後も良好であるようだ。子どもがSARS-CoV-2感染に対して優れた防御力を持ち、病気の重症度が低いのには、複数の要因が関係している[33, 35]。主な要因の1つは、ウイルススパイク特異的タンパク質に対する抗体形成とメモリーB細胞をもたらす効率的な体液性免疫である[36]。小児では多くの呼吸器系ウイルス感染症がよく見られることから、過去のウイルス感染症に対する免疫反応がSARS-CoV-2感染症からの保護に作用している可能性がある。小児は成人に比べて肺でのACE2受容体の発現が少ないため、ウイルスが肺に侵入する機会が少ない [35]。いったん感染すると、小児はあまり激しい免疫病理学的反応を起こさない。これはおそらく、炎症を起こすように訓練されていない未熟な免疫系によるものであり、したがってARDSを発症する可能性も低い[37]。その他の要因としては、（損傷した呼吸器組織の）修復能力が高いことや、併存疾患の発生率が低いことなどが挙げられる。

COVID-19が、免疫システムがしっかりしている成人に比べて、小児で感染しにくい理由については、いくつかの疑問が残っている。子どもは代謝率が高く、抗酸化システムがしっかりしているため、ウイルス感染によって引き起こされる酸化ストレスに十分耐えられるという説がある。一方、高齢者は、代謝率が低く、抗酸化システムが弱いため、ウイルス感染によって引き起こされる酸化ストレスや炎症に耐えることができない[26]。このことは、強力な抗酸化能力の重要性を浮き彫りにし、脆弱な人々の抗酸化状態を高める必要性を強調している。これに加えて、ウイルスの病原性増大に関与するもう一つの重要な因子は、宿主の栄養状態である。宿主の栄養状態は、遺伝子を改変した病原性ウイルスの出現に関連する細胞および生理的条件を決定する [38]。

栄養状態とCOVID-19の関連性

過去数十年、世界中で慢性疾患の発生率は着実に上昇し、感染症の発生率は低下している[39]。COVID-19は、慢性疾患の罹患率が高い中で、21世紀に入って初めてパンデミック規模の感染症となった。このため、COVID-19の症例では慢性疾患を持つ確率が高く、COVID-19の感染率、疾患の重症度、死亡率の増加に慢性疾患が影響している可能性を過小評価してはいけない。システマティックレビューとメタアナリシスによると、高血圧、糖尿病、心血管疾患、呼吸器疾患などの基礎的な慢性疾患は、非重症のCOVID-19患者と比較して重症/不死身の患者に有意に多いことがわかっている[17]。

栄養は、健康と疾病を決定する上で重要な役割を担っている。健康的な食事と十分な運動は、いくつかの慢性疾患のリスクを低下させる。エネルギー密度の高い食事と不十分な運動は、体重増加と肥満を招き、糖尿病、メタボリックシンドローム、心血管疾患、慢性腎臓病などの疾患の原因となる[40]。現在までのところ、SARS-CoV-2感染前後に高エネルギー食を摂取することで、COVID-19感染のリスクや疾患の重症度が高まるかどうかの直接的な証拠はない。しかし、この時期にエネルギーは豊富だが微量栄養素に乏しい不健康な食事を摂取すると、COVID-19感染症のリスクと重症度が高まると推測することができる。逆に、栄養不足と呼ばれる低エネルギー食や微量栄養素の摂取不足は、免疫力を低下させ、その結果、COVID-19感染症にかかりやすくなる[41]。したがって、COVID-19を含むウイルス感染症と闘うための免疫力を高めるには、最適な栄養摂取が不可欠である[42, 43]。

COVID-19感染者、特に重症でICUに入院している患者は、栄養不足に陥りやすい。栄養状態の指標である血漿アルブミン濃度は、COVID-19の非生存者では生存者と比較して低いことが判明した[44]。武漢で行われた研究では、重症のCOVID-19患者の大部分（61%）が高栄養状態であり、ICU入室時に高栄養状態であった患者は、ICU28日目の死亡率が有意に高いことが報告された。このような患者は、ARDS、急性心筋梗塞、二次感染、ショックの発生率が有意に高かった[45]。全体として、COVID-19の患者には最適な栄養状態を維持することが不可欠である。

SARS-CoV-2を含むウイルス感染症における微量栄養素の役割

微量栄養素とは、食事中に少量しか必要とされず、生化学的反応に不可欠な物質である。微量栄養素は、直接エネルギーを供給しないにもかかわらず、エネルギーを放出する代謝プロセスに関与し、免疫機能をサポートし、抗酸化物質として作用する。ウイルス感染からの保護に関与する主な微量栄養素には、ビタミンA、C、D、E、B6,B12,葉酸、鉄、亜鉛、銅、セレン、マグネシウムなどがある[46]。これらの微量栄養素の一部（ビタミンA，C，D）は，上皮の成長と分化を促進することで上皮を無傷に保つことができ，ウイルスの侵入を防ぐことができる。また、膜脂質（ビタミンE）や細胞質（ビタミンC、ビタミンA、銅、亜鉛、セレン）の中で強力な抗酸化物質として働き、膜や小器官を保護し、自然免疫や適応免疫を促進するものもある[46, 47]。これらの微量栄養素の一つが欠乏すると、免疫機能が低下し、ウイルス感染症への感受性が高まり、感染後の回復が遅くなる[43, 48]。

現在、理解すべき重要な点の1つは、微量栄養素の状態がCOVID-19の感染傾向や重症度を決定できるかどうかである。また、地域社会では、最適ではない微量栄養素の欠乏が高い確率で確認されていないことが懸念されており、このような認識されていない欠乏が、現在のパンデミックに重要な役割を果たしている可能性がある。韓国で行われた小規模な研究では、COVID-19患者の76%にビタミンD、42%にセレンの欠乏が見られ、重症患者では欠乏率が高くなっていた。同じ研究では、ピリドキシンと葉酸の欠乏がそれぞれ6.1%と4.0%に認められた[49-]。また、スイスで行われた別の研究では、COVID-19患者の血漿ビタミンDが健常対照者よりも低いことが判明した[50-]。COVID-19における微量栄養素の必要性に関する新たなエビデンスに基づいてか、上海の医療委員会によるコンセンサス・ステートメントが発表され、ARDSの治療に高用量のアスコルビン酸塩を静脈内投与し、ビタミンDや亜鉛などの他の支持療法を併用することが勧告された[51]。最近のあるメタアナリシスでは、入院中の患者にビタミンCを補給することで、必要な人工呼吸の期間を18%、ICU滞在期間を8%短縮できることが示された[52]。現在、COVID-19疾患におけるビタミンD、ビタミンC、亜鉛、セレンの補給の効果について、いくつかの臨床試験が行われている。本レビューでは、セレンの役割のみを強調しており、他の同様の作用を持つ微量栄養素は本レビューの範囲外である。

セレンの化学と代謝

セレンの原子番号と重量はそれぞれ34と78.971であり、1日の食事による推奨摂取量は成人で55μg/日である[53]。セレンは，いくつかの酵素やタンパク質の構成要素となっている。ヒトの体内では、セレンは主にアミノ酸であるセレノシステインの一部として存在し、セレノプロテインと呼ばれる少なくとも25種類のセレノシステインを含むタンパク質に含まれている[4-, 53]。ヒトの主要なセレノプロテインには、5つのセレン含有グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx1-4およびGPx6)3つのチオレドキシン還元酵素（TrxR1-3)3つのヨードチロニンデイオディナーゼ 1つのメチオニンスルホキシド還元酵素B1,セレノプロテインP、H、K、M、N、R、S、W、15 kDセレノプロテイン、ミトコンドリア莢膜セレノプロテイン、セレノリン酸合成酵素-2 [53-55]がある。

セレンの主な摂取源は、ブラジル産のナッツ類、種子類、キノコ類、魚類、セレン酵母、魚介類、牛肉、鶏肉である[3]。食事中、セレンの大部分はセレノメチオニン、セレノシステイン、亜セレン酸およびセレン酸の形で存在し、これらはいずれも優れたバイオアベイラビリティを持ち、調節なしでよく吸収される[56]。腸内では、セレノメチオニンは腸内メチオニントランスポーターを介して吸収される。細胞内に入ったセレノメチオニンは、タンパク質合成に直接関与するか、代謝されてセレノシステインを放出し、さらに異化されてセレニドになる。セレノシステインの取り込みは、主に腸内の二塩基性アミノ酸輸送体を介して行われ、そこでセレン化物に変換されてセレンプールに入る。無機形態のセレンである亜セレン酸およびセレン酸は、単純な拡散プロセスによって吸収される [2, 56]。肝臓は、セレノプロテインPを全身循環に分泌することにより、他の組織にセレンを供給する主要な器官である。その後、末梢細胞は受容体を介したエンドサイトーシスによってセレノプロテインPを取り込み、そこでセレンが利用またはリサイクルされる [2]。セレンの摂取量が多い場合には毒性を示すことがあり、過剰な体内セレンは尿や便から排泄される。

セレニウムとCOVID-19の関連性

COVID-19ではセレン欠乏症が一般的なようで、血中セレンの測定に基づくセレン欠乏症が高率に認められた韓国での研究がある[49-]。この種の最初の研究の一つであるCOVID-19の患者では、セレンの欠乏が高い死亡率と関連していた [57]。入院患者では、栄養素の欠乏が非常に一般的であるため、COVID-19の重症型では、セレン欠乏が非常に一般的であると考えられる。セレンの不十分な摂取は、複数の国にまたがる世界人口の大部分を占めており、これがCOVID-19の感染および転帰にかなりの影響を及ぼす可能性がある。このような考えは、セレンの摂取状況がCOVID-19の治癒率と関連していた中国での調査結果によって裏付けられている[58-]。さらに、HIV、インフルエンザ、エボラ出血熱などの感染性ウイルス疾患は、土壌中のセレンが不足している地域で進化し、蔓延する可能性が高くなる[59]。これは、セレンの欠乏が、ウイルスの変異、複製、およびRNAウイルスのより病原性の高い形態の出現を促進するためである。

COVID-19における肺の酸化的損傷の高いリスクは、肺のセレンおよびセレンタンパク質によって部分的に打ち消される。多くの研究者がセレンの補給によってこの疾患の影響を軽減できるかどうかを調査していることから、疾患の重症度の有無を含めたCOVID-19患者のセレン状態に関するさらなる証拠が急速に出てくることが期待される。COVID-19疾患におけるセレンの主な機能としては、ウイルス感染の予防、ウイルスの病原性の低下、免疫力の向上、酸化ストレスの低下、炎症および疾患の発症などが挙げられる。以下、これらの機能について詳しく説明する。

SARS-CoV-2を含むウイルス感染症におけるセレンの役割

ウイルス感染症におけるセレンの役割を示す最初の証拠は、コクサッキーウイルスと低セレン摂取が病因となったケシャーン病から得られた[60]。ウイルスが宿主細胞に感染するためには、結合する適切な受容体を見つけなければならない。SARS-CoV-2ウイルスの場合、主な受容体はACE2受容体である。結合後、ウイルスはエンドサイトーシスによって宿主細胞内に取り込まれ、そこでウイルスの増殖が行われる。セレンとセレノプロテインは、いくつかの防御機構に寄与することで、これらのウイルスの活動に間接的に影響を与える。セレンは、呼吸器上皮バリアの構造的完全性と無傷性をサポートし、呼吸器細胞へのウイルスの侵入を低下させる。同様のタイプのRNAウイルスであるインフルエンザでは、抗ウイルス剤のアマンタジンで機能化されたセレンナノ粒子が、ノイラミニダーゼ活性を抑制することにより、H1N1ウイルスの宿主細胞との結合を阻害することが示された[61]。したがって、セレンは、ウイルスとヒトの受容体との結合親和性を変更し、感染率を低下させる可能性がある。

ウイルス性疾患におけるセレンの状態に関する新たな証拠により、セレンとウイルス感染の関連性が明らかになった。中国で行われた研究では、セレンの欠乏が、げっ歯類とヒトの両方におけるハンタウイルス感染を増加させることが示された[62]。さらに、セレン欠乏状態では、ウイルスは急速に変異して毒性を強め、セレン充足時には、ウイルスの変異誘発が減少し、その後、毒性が弱まることが分かっている[60, 63, 64]。このように、セレンは、ウイルスの病原性や感染率の低下に重要な役割を果たしている。

セレンはSARS-CoV-2に対する強力な免疫栄養剤である

免疫とは、感染症に対する身体の防御機能であり、自然免疫と適応免疫があり、どちらも複数の要素から構成されている。ウイルスに対する自然防御の第一段階として、皮膚や粘膜表面の無傷の上皮細胞からなる機械的・化学的バリアーなどの非特異的防御機構があり、ウイルスの体内への侵入を容易には許さない。呼吸器系の粘膜表面では、上皮細胞が液体や粘液で覆われているため、ウイルスの直接付着を最小限に抑えることができる。さらに、体液は一般的な侵入物質を殺すことができる防御ペプチドや酵素で構成されている [65]。セレンは、粘膜表面に存在する防御タンパク質および抗酸化酵素の合成を促進する [66]。

セレンは、食細胞の活動に必要である。貪食細胞は、自然免疫系の主要な構成要素である。セレンの摂取不足は食細胞のセレンレベルを低下させ、セレン欠乏ラットの好中球に見られるように、酸化的バーストを低下させる可能性がある[67]。豚を対象とした研究では、セレン欠乏動物の好中球は、対照動物と比較して食細胞活性の低下を示した[68]。マウスの腹膜マクロファージでは、セレン欠乏により過剰な 酸素フリーラジカルが発生し、貪食能が低下し、抗酸化能が 弱まり、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS)IL-1β、IL-12, IL-10,プロスタグランジンE合成酵素（PTGE)核内因子カッパβ （NF-κB）などの炎症マーカーの発現が増加した [69]。このように、セレンが欠乏した状態では、細胞が侵入したウイルスを貪食して排除する能力が低下するようである。

COVID-19患者では、総リンパ球、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、B細胞、およびナチュラルキラー（NK）細胞が減少することが判明しており、重症例では軽症例に比べてこれらの細胞の数が減少していた[70]。セレンの状態は、B細胞の機能やT細胞の分化・機能など、これらのパラメータの一部に影響を及ぼす可能性がある[67]。セレンの摂取は、遊離チオールレベルおよびT細胞の活性化を調節することがわかっている。マウスにおいて、セレンの欠乏はT細胞の増殖を低下させる一方で、セレンの補充はT細胞の活性化および分化を増加させることが明らかになった[71]。健常人を対象とした研究では、セレンを補給した群は、非補給群と比較して、ジフテリアの接種に対して高い抗体価を示した[72]。セレン欠乏時には、セレンの貯蔵量が少ないため、すべての組織に同等の供給が行われるわけではなく、免疫細胞は急激な減少に直面する最初の組織の一つであり、その結果、セレンタンパク質の合成量が減少する。これにより、セレン欠乏症の人がSARS-CoV-2に感染するリスクが高まり、有害な結果になると考えられる。

レドックスホメオスタシスにおけるセレンの役割

セレノプロテインは、事実上すべての組織において、酸化還元バランスの維持に重要な役割を果たしている。COVID-19は酸化ストレスの増加を特徴としているため、セレンは有益であると考えられる。COVID-19では、活性酸素やその他のフリーラジカルが過剰に生成されることで肺障害が発生し、重症化する傾向がある。セレンが欠乏した状態では、動物では血液や組織の酸化ストレスが増加することがわかっている[68, 73]。2009-2010年のパンデミックにおけるH1N1感染児童では、C反応性タンパク質および脂質過酸化レベルの上昇、血漿および赤血球のセレンレベル、GPx1,GPx3およびTrxR活性の両方の著しい低下が見られた[74]。逆に、セレンの補給は酸化ストレスを軽減し、ICUの重症患者の管理をサポートすることが示されている[75-77-]。

大まかに言えば、抗酸化機能を持つセレノタンパク質は、チオレドキシン、チオレドキシンペルオキシダーゼ、TrxRからなるチオレドキシン系と、グルタチオン（GSH)GSH還元酵素、グルタレドキシン、GPxsからなるチオールレドックス系の2つの抗酸化系のいずれかに該当する[55]。これらのセレノプロテインは，細胞内のオルガネラ，細胞質，細胞外の空間など，さまざまな場所に存在している。抗酸化機能を持つ最も著名なGPxsには、GPx1,GPx2,GPx3,GPx4があり、一方、最も重要なTrxRには、TrxR1,TrxR2,TrxR3があると言われている。その他の著名な抗酸化セレノプロテインとしては，メチオニンスルホキシドレダクターゼB1，セレノプロテインP，セレノプロテインWがある[76-]。GPx酵素は，グルタチオン還元酵素によって還元されたグルタチオンを補酵素として用い，過酸化水素などの酸化物質や，リン脂質やコレステロールのヒドロペルオキシドなどの様々な有機ヒドロペルオキシドの還元を触媒する[2]。TrxRは、NADPHを補酵素分子として用いて、酸化されたチオレドキシンを還元型に変換することを触媒する[55]。全体として、セレノプロテインの主な機能は、酸化ストレスから細胞を保護し、酸化還元状態のバランスをとることである。

いくつかの証拠は、セレン種が酸化還元活性を持ち、この活性がSARS-CoV-2の主要プロテアーゼMproと反応する可能性があることを示唆している[76-]。Zhangらは、メチルセレノール、ジメチルセレニド、セレンナノ粒子などの低分子セレン化合物は、セレンを大量に摂取することで人体内でほとんどが達成され、SARS-CoV-2のMタンパク質のシステイン145残基を修飾することができると提唱している。この修飾は、ウイルスのライフサイクルを切り詰めることで、ウイルスの複製を停止させることができる[76-]。関連するRNAウイルスであるインフルエンザでは，アマンタジンで機能化したセレンナノ粒子が，インフルエンザウイルスに感染した腎臓細胞株における活性酸素の生成を減少させた[61]．

COVID-19の患者には、酸化ストレスを軽減する物質の投与が非常に有望と思われる。この目的のために、セレンの他にも、抗酸化機能を有するいくつかの化合物が現在試験されている。重症のCOVID-19患者を対象とした第I相試験の報告では、メチレンブルー色素と抗酸化物質であるビタミンCおよびN-アセチルシステインを投与することで、酸化ストレスのマーカーが有意に改善することが示された[78]。最近の総説では、ウイルス感染時のN-アセチルシステインのいくつかの作用が議論された。それによると、N-アセチルシステインには固有の抗酸化活性があり、ウイルスの増殖を最小限に抑え、インフルエンザウイルス疾患の重症度を下げる働きがあることが示唆された[79]。さらに、分子力学的研究では、N-アセチルシステインがSARS-CoV-2のスパイクタンパク質とACE2受容体のジスルフィド結合をチオール基に還元することで、ACE2受容体とSARS-CoV-2ウイルスとの結合を阻害することが予測された[80]。生体内での研究で成功したと証明されれば、この提案されたメカニズムはCOVID-19の感染を弱めることができる。肺炎を発症したCOVID-19患者2名のケーススタディでは、高用量のグルタチオンを経口および／または静脈内投与したところ、治療後1時間以内に呼吸困難が改善され、さらに繰り返し使用することで呼吸器症状が改善された[81]。グルタチオンは肺における主要な抗酸化分子であり、したがって、その合成を促進することは、COVID-19患者にとって非常に有益であると思われる[79]。サプリメントを使用して内因性グルタチオンの産生を高めることは、COVID-19関連の合併症を軽減するための重要な治療法として開発することができる。全体として、COVID-19患者には数種類の抗酸化治療が有用であると思われる。

セレンとCOVID-19の免疫病変との関係

COVID-19の患者では、肺組織の損傷がサイトカインストームと呼ばれる病的な免疫反応を引き起こす可能性がある。この状態は、フリーラジカルの産生増加、炎症、サイトカインの過剰放出を特徴とし、これらすべてが炎症や臓器障害を誘発する[30]。現在までのところ、セレンの状態がサイトカインストームを媒介するかどうかについて、COVID-19患者から得られた直接的な証拠はない。しかし、動物およびヒトを対象とした他の研究から得られた証拠は、COVID-19の免疫病因におけるセレンの役割を支持している[82-84]。さらに、肺のセレンが少ないと、修復や治癒のプロセスが阻害される可能性がある。

免疫病的な状態では、セレン欠乏のリスクがあり、それに伴い、血中セレンは正常な患者よりも低下する可能性がある。逆に、セレンが不足した状態では、血中の炎症性サイトカイン濃度が上昇することが示されている。高齢者を対象とした研究では、炎症性サイトカインであるIL-6の値が高い人は、セレン欠乏症である確率が高く、血清セレンはIL-6と逆相関していた[82]。ニワトリでは、セレン欠乏により、脾臓におけるセレンタンパク質遺伝子の発現が低下し、炎症性サイトカインレベルが上昇した[83]。インフルエンザウイルスを感染させたヒト気管支上皮細胞株では、セレン欠乏細胞はセレン充足細胞よりも多くのIL-6を産生した[84]。さらに、重要なセレノプロテインの一つであるセレノプロテインSの多型（105G/A）が、炎症性サイトカインであるIL-1β、IL-6,TNF-αの循環レベルと強く関連していることが示された[85]。本研究は、炎症反応に対するセレノプロテインの遺伝的な寄与をさらに示唆している。

敗血症は、サイトカインストームを特徴とする一般的な免疫病理学的状態の一つであり、感染後に微生物から放出される抗原によって重度の炎症と酸化ストレスが一般的に開始される。セレンの欠乏は敗血症患者によく見られ、欠乏の程度は病気の重症度に関係していることが多い[67, 86]。ヒトを対象とした研究では、重症患者において血漿セレン濃度の低下が認められ、敗血症患者では感染のない患者に比べて血漿セレン濃度のさらなる悪化が認められた。敗血症でない患者と比較して、敗血症患者は、血漿GPx3が低い一方で脂質ヒドロペルオキシドとミエロペルオキシダーゼが高いことで示されるように酸化ストレスが増加しており、炎症マーカーであるCRPと可溶性ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体のレベルが高かった[87]。

動物およびヒトの研究から得られた証拠は、最適なセレンの状態またはセレンの投与がサイトカインの過剰な産生を防ぐことを示唆している。ARDSを発症した重症患者において、セレンを静脈内に補充すると、血中セレン濃度、肺の抗酸化力、および肺機能が改善された。さらに、IL-1およびIL-6の血清濃度は、血清セレンと逆相関した[77-]。マウスの研究では、毒性レベルのアルミニウムを適用することで誘発される酸化ストレスと炎症は、セレンの補給によって緩和された[88]。これらの知見を考慮すると、SARS-CoV-2感染によって誘発される免疫病態は、セレンの状態によって影響を受ける可能性があり、したがって、最適なセレンの摂取量を維持することが重要であると考えられる。この考えは、セレンの状態がCOVID-19患者の死亡率および治癒率と関連していたという最近の知見によって裏付けられている[57, 58-]。

COVID-19におけるセレンの補給

低セレン状態は、重症患者によく見られる [86, 87]。同様に、COVID-19の患者では、重症患者において低セレン状態が多くみられる [57, 58-]。セレンを補給すると、免疫反応が高まり、酸化ストレスや炎症、ウイルスの病原性行動が低下する[53, 60, 75]。さらに、セレンおよびセレン含有化合物の補給が、SARS-CoV-2ウイルスのヒトへの感染能力を低下させるという見通しがある[76-]。

セレンサプリメントは、高齢者の免疫機能に劇的な効果を示した。セレンサプリメントは総T細胞、特にCD4+T細胞を増加させ、NK細胞の割合を増加させ、続いてNK細胞の細胞毒性を増加させた[89]。インフルエンザウイルスに感染したマウスにおいて、セレンの補給は、用量依存的にマウスの死亡率を減少させたが、これはセレンを補給したマウスにおけるTNF-αおよびインターフェロン（IFN）-γの増加に一部起因していた[90]。ニワトリでは、セレンを補給することで、低病原性鳥インフルエンザウイルス株サブタイプH9N2に対する抗ウイルス免疫応答が増強され、抗ウイルス応答遺伝子の高い転写によって示された。組織内のIFN-α、β、γの転写が対照群に比べて高かったことで示された。この抗ウイルス反応は，動物からのウイルス排出量が減少したことと関連していた[91]．肝細胞モデルでは、亜セレン酸ナトリウムが用量依存的にB型肝炎ウイルスの転写および複製を抑制することが明らかになった[92]。

セレンとその化合物には、他にもいくつかの利点がある。有機セレン化合物の一つであるエブセレンは、SARS-CoV-2のメインプロテアーゼを阻害する能力、抗ウイルス活性、グルタチオンペルオキシダーゼおよびペルオキシレドキシン模倣剤としての役割を持つことから、最近注目されている[93-]。マウスを用いた研究では、セレンは、朝鮮人参の茎葉サポニンに加えて、仮性狂犬病ワクチンのアジュバントとして使用すると、より強い免疫反応を引き起こすことが分かった[94, 95]。セレンの化合物である亜セレン酸を補給すると、ウイルスのタンパク質であるジスルフィドイソメラーゼのスルフヒドリル基と反応して不活性なジスルフィド型に変換され、それによってウイルスの細胞への侵入が阻止されるという仮説もある [96]。このようなセレン化合物を使用する見込みは、セレンタンパク質の合成をサポートする以外にも、さらなる効果をもたらすため、価値がある。

重症のCOVID-19患者におけるセレンの補給

重症のCOVID-19患者においては、セレンが非常に重要であることが予備的な証拠によって示されている[57, 58-]。さらに、セレン欠乏の程度は、重症患者の死亡リスクと関連している可能性がある。ある臨床試験では、高用量のセレンが敗血症性ショックによる死亡率を低下させることがわかった[97]。呼吸器系の問題は、重症のCOVID-19患者における重大な問題である[18]。肺のセレノプロテインは、抗酸化物質として作用し、いくつかの免疫応答経路を調節することにより、ウイルスの侵入や組織の損傷の影響を軽減することで、このような問題を緩和するのに役立つ[4-, 98]。豚サーコウイルスに感染したマウスでは、セレンの補給により、肺の病変が減少し、炎症のマーカーが減少した[99]。この知見は、セレン療法が肺の病変を減少させ、炎症を抑制する可能性を示唆している。

人工呼吸器を装着した患者の肺炎の死亡率および転帰をセレンの補給によって低下させることができるかどうかを検証した研究は数多くあるが、その結果はまちまちで、一部の研究では有益性が認められたり、認められなかったりしている[77-, 100–102–]。敗血症後の機械的人工呼吸患者へのセレン補給は、RCTにおいて人工呼吸器関連肺炎の発生を減少させることがわかった[100-]。別の臨床試験では、非経口的にセレンを補給することで、全身性炎症反応症候群を有する重症患者における人工呼吸器関連肺炎の発生率および重症度が低下した[101–]。重症患者へのセレンの大量投与は、血漿GPx3として測定される抗酸化状態を改善したが、治療後の人工呼吸器関連肺炎の発生率は改善しなかった[102–]。全体的に、セレンの補充は有望であると思われるため、特にICUに入院しているCOVID-19患者においては、十分なセレン摂取量を維持することが推奨される。セレンを補給する際には、適切な投与量を守ることも重要であり、潜在的な毒性を最小限に抑えるために、血中濃度を注意深くモニターする必要がある。

おわりに

COVID-19は、重篤な呼吸困難とサイトカインストームを伴う重篤な疾患につながる可能性のある、急速に出現している疾患である。酸化ストレスの増加と炎症性サイトカインの過剰産生は、重篤なCOVID-19疾患の重要な要素である。したがって、発症する酸化ストレスや炎症に対抗し、免疫力を高めるためには、最適な微量栄養素の摂取を維持すること、特に抗酸化作用のある栄養素を摂取することが不可欠である。必須微量元素であるセレンは、免疫系を強化し、ウイルス感染を低下させ、酸化ストレスや炎症を抑制する。それらの働きから、セレンはCOVID-19感染症には欠かせない栄養素である。さらに、セレンは重症患者にとって必須の栄養素であり、その欠乏は重症患者の重症度や死亡率としばしば関連している。さらに、セレンの欠乏とCOVID-19感染症の重症度との関連性から、COVID-19におけるこの栄養素の重要性が示唆された。重症患者におけるセレン補給の結果は有望であることから、セレン補給はCOVID-19疾患を管理するための新たな戦略となるかもしれない。COVID-19感染症におけるセレン補給の有効性を検証するためには、大規模コホートを用いた今後の研究が必要である。