What a Difference a Point of View Can Make: A Review of Roman et al. & the Case for Ivermectin as a COVID-19 Therapeutic Option
2021年6月30日
最近、米国とラテンアメリカを拠点とする多彩な著者グループが、COVID-19患者に対するイベルメクチンの使用の有益性と有害性を評価するために、数十の可能性のある試験のうち10の無作為化比較試験を組み込んだメタ分析（Romanら）を執筆した。その結果、10件の試験の解釈に基づき、本試験薬は、ほとんどが軽症で早期に発症したCOVID-19患者を対象とした無作為化比較試験において、全死亡率、入院期間、ウイルスクリアランスを減少させることができなかったとしている。また、FDA承認薬は有害事象や重篤な有害事象に影響を与えないことがわかり、イベルメクチンはCOVID-19の治療には使えないと結論づけた。しかし、この解釈は、イベルメクチンを用いた研究を追跡している複数の研究グループと、なぜこれほどまでに顕著に異なるのであろうか。あるグループは、すべてのランダム化比較試験と著名な観察研究を集積し、圧倒的にポジティブなデータポイントを報告している。そして、Front Line COVID-19 Critical Care Allianceが発表した査読付きの公開メタアナリシスや、Bird Groupが主催した最新の査読付き公開メタアナリシスでは、COVID-19を標的とした治療薬としてイベルメクチンを使用することに実質的に肯定的な証拠が示されており、このパンデミック時の公衆衛生ツールとしての検討を促進している。American Journal of Therapeuticsに掲載されたローリーらの論文には、Romanらの反論が掲載されており、TrialSiteではその詳細を紹介している。国際保健機関の立場からすると、イベルメクチンに焦点を当てた最も権威のあるメタ分析は、アンドリュー・ヒル博士と研究者グループによって行われ、18の無作為化対照試験を調べ、イベルメクチンが実際に炎症マーカーの減少とPCRによるウイルス除去の迅速化に関連していることを発見した。Hill氏らは、より中等度および／または重度のSARS-CoV-2を対象とした6つの臨床試験において、イベルメクチンが死亡率を75%減少させることを検出した。しかし、Hillらは、基礎となる研究に対する疑問（査読されていないこと、研究の規模など）から、この薬剤が医薬品としてのエビデンスを得る準備ができているとは言えず、より大規模な対照試験を行うことを求めた。Romanらは、この軌道から完全に外れ、エビデンスがないのでこれ以上の研究をする必要はないと宣言している。
トライアルサイトでは、Romanらは査読を受けていないことを指摘しているが、この研究は多くの批判的な反応を引き出しており、やはり、我々が知っている1つの著名な反論をここにまとめている。WHOの立場からすれば、Hillらのメタアナリシスは少なくとも反論の基準となるだろう。
ビッグプレイヤーによるイベルメクチンの調査
イベルメクチンがCOVID-19の治療薬として有望であるという既存の基礎的な証拠は、主要な政府、エリート学術研究センター、主要な保険会社にとって十分なものであり、彼らは現在、費用のかかる臨床試験にイベルメクチンを含めている。例えば、オックスフォード大学では、半年前からイベルメクチンを含めることを検討していたが、ようやく正式に承認されたジェネリック医薬品をPRINCIPLE試験に含めることを進めた。
さらに、米国政府のACTIV（Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines）では、NIH（National Institutes of Health）財団を通じ、ACTIV-6プログラムでイベルメクチンの研究を支援している。
また、米国最大の医療保険会社の1つであるUnitedHealthcareは、少なくともそのような投資に値するわずかな証拠がない限り、なぜイベルメクチンを含む研究のスポンサーになるのであろうか？実際、ミネソタ大学と共同で実施しているCOVID-OUT試験では、試験薬を患者の自宅に即日発送している。
このような主要研究機関がイベルメクチンの研究に多額の資金を投じるということは、その研究が少なくともある程度の医学的根拠に基づいていることを意味する。そうでなければ、このようなことはしないであろう。
RomanらのPOV
Romanらは、NIHやオックスフォード大学、UnitedHealthcareなどとは異なる方向性を示している。研究者たちは同じデータを見ているにもかかわらず、全く異なる結論を出している。例えば、アンドリュー・ヒル博士と共著者が執筆したメタアナリシスと、世界保健機関（WHO）でのそのデータの解釈などである。
例えば、Romanらは、COVID-19の潜在的な治療法としてのイベルメクチンの使用に関するWHOの「リビング・システマティックレビューとネットワークメタアナリシス」を共有している。Hillらは、そのWHO評価の主要な貢献者であり、イベルメクチンが死亡率を75%減少させることを明らかにした。このケースでは、RomanらとWHOの両方が、少なくともいくつかの基礎研究の性質と構造のために、エビデンスは実際には不確かであると考えられるという結論に達している。
しかし、Romanらは、このイベルメクチンの議論において、他の研究者の方向性（Merckの立場を除く）から著しく逸脱している。WHOはさらなる臨床試験を推奨しており、これはNIH、オックスフォード大学、UnitedHealthcare Actionなどの著名な機関からも支持されているが、Romanらの著者は、エビデンスの質が不確かであるため、有効性を示すエビデンスが得られないだけでなく、さらなる臨床試験を推奨することもないと結論づけている。
TrialSiteでは、共著者であるコネチカット大学薬学部所属のAdrian Hernandez医学博士に連絡を取った。その働きかけの中で、著者（Romanら）は、急速に成長しているTrialSiteコミュニティで共有するために、彼らの視点を提供するように招待された。さらに、Romanらは、TrialSiteが異なる研究視点のためのフォーラムを提供する、討論会に招待された。
反論
Romanらへの正式な反論では、テス・ローリー博士と共著者たちが、この新しい、一見選択的な研究に対して鋭い反応を示している。この著者グループは、保守的なWHOとさえも異なる結果をどうして出したのか？なぜ彼らは少なくともHillらのリードに従わないのであろうか？
ローリーらの反論によると、まず第一に、彼らはサンプルサイズを小さくすることを選択した。具体的には、ローリーのメタアナリシスが3406人の患者を対象とした24の研究を対象としていたのに対し、Romanらは1173人の患者を対象とした10の研究しか対象としていなかった。また、WHOが採用しているHillらのメタアナリシスでは、18の基礎研究を調べている。Romanらの研究では、多くの大規模な試験、特に死亡率をエンドポイントとした試験が無視されている。
バードグループ（ローリーら）は、Romanらが、同じ組み入れ基準とデータを持ついくつかの大規模試験を追加することを検討し、その後、再分析してから結論を評価することを提案した。 ローリーらはそうでなければ、「結論が間違っており、適格な試験を分析に加えると結果が異なることがわかっているので、このレビューには価値がない」と考えている。
しかし、固有のエンドポイントがないのだとして、なぜRomanらは自分たちの研究を「アンダーパワー」にしたのか、とローリーらは示唆している。 反論の中で、彼らは精査のために他の重要な問題を呼びかけている。例えば、Romanらは修正を加えたが、実際にはその修正を無視して最終的な結論を出したことを読者に伝えている。なぜRomanらは修正を行い、対応する結論を更新しないのであろうか？
ローリーらは反論の中で、「この論文には、Niaee1の研究で治療群が逆転し、Niaee博士自身から抗議を受けたという恥ずかしい経緯がある」と宣言している。「この重大な誤りは改訂版で修正されたが、証拠が劇的に変化したにもかかわらず、結論は変わっていない」と述べている。
また、ローリーらは、「Absurd Confidence Levels, errors not corrected」と題した別のセクションで、RomanらがChaccour試験に関して重大な「技術的誤り」を犯していることを指摘している。両群で死亡者がゼロの試験（死亡率アウトカム）の正しい割り付けは「推定不能」であるにもかかわらず、「…不合理な信頼区間[0.02 46.56]でRRを1に割り付けた」としている。
ローリーらは、自分の査読付きの発表論文の中で、「ダブルゼロ」研究の慎重な調査を含んでいると宣言している。ローリーらは、プレプリントサーバーmedRxivのコメント欄で投稿者から指摘された他の多くの誤りを見つけているが、それらは今のところ修正されていない。
繰り返しになるが、TrialSiteはRomanらに、このプラットフォームでの議論に参加するよう招待している。TrialSiteは 2020年4月以降のイベルメクチンの旅を明らかに追跡し、記録しており、大多数の研究が肯定的な結果を示していると結論づけているが、Romanらには、彼らの分析と視点のためにこのスペースでの場所が与えられている。その招待状は常に開かれている。
ポイントオブビューの問題
トライアルサイトでは、人間の判断に影響を与える可能性のある様々な要因や力に基づいて、様々な視点が存在することを認識しており、実際にそうなっている。しかし、医薬品のエビデンスの解釈には、科学的手法と確立された道筋がある。Romanらのメタアナリシスは、本プラットフォームのアナリストがレビューした他のすべてのメタアナリシスから逸脱しているように見える。WHOの関連機関であるUnitaidの支援を受けて開発されたアンドリュー・ヒル博士のメタアナリシスは、「研究を続けるには十分な証拠がない」という大げさな結論を出していない。むしろ、イベルメクチンに関する国際的な議論に影響力を持つHill氏は、既存の肯定的なデータは説得力があるものの、推奨するには十分ではないとしている。統計的な検出力や基礎となる研究データの質の問題など、批判の焦点はこれらの属性や、より大規模で標準化された研究の必要性に向けられているが、決定的なデータが少なすぎて研究の価値がないというわけではない。
議論の場？
TrialSiteは、イベルメクチンの議論をより明確にするために、異なるグループが集まり、異なる解釈を議論し、討論するためのプラットフォームとして機能することができるであろう。そのお誘いは現在も続いている。