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“Tratamento precoce”: o próximo tabu a cair após a origem laboratorial?
www.gazetadopovo.com.br/ideias/tratamento-precoce-proximo-tabu-origem-laboratorial/
eli vieira*, special for gazeta do povo june 01, 2021
ガゼッタ・ド・ポボ 2021年6月1日
はじめに
パンデミックの原因となったSARS2が実験室で発生したウイルスであるという信憑性についての論調の変化は、ここ数十年の間に報道された専門家の意見の報道における最大のねじれの一つであった。電子雑誌「Vox」は、昨年、ウイルスが自然発生的に発生したという確信に満ちた論調を和らげるために、記事を穏やかなものに編集していたことが発覚し、新聞「Washington Post」も同様のことを行った。フェイスブックは、実験室の起源を擁護する記事の検閲をやめた。しかし、今回の騒動にもかかわらず、ユーザーに言論の自由を与えないことを主張し続けるだろう（実際、上の行を書いた途端に、この理由で現地で検閲を受けた）。バイデン政権でも、WHOの調査がダメだったので、ウイルスの起源についての調査強化を要求する動きが出ている。
ウイルスの実験室由来を否定する発言が性急なものであったように、ウイルスが引き起こす病気である「コービッド-19」の早期治療を一切認めないという発言が、もう一転して繰り返される可能性は十分にあるのだ。
伝統的なメディアや新しいメディアのインフルエンサーの中には、早期治療に対する医師のほとんど即興的な解決策を、信頼できない、おそらく疑似科学的である、確かに「否定主義者」であると批判する人が後を絶たない。
実験室由来のものを早すぎると否定したグループと、あらゆる早期治療の効果がないと今でも主張しているグループの間には、大きな接点がある。彼らはセカンドチャンスに値するのか？ここではそれを検証していく。
早期治療とは、病院に行く前の介入（イタリアでは「自宅での治療」と言う）のことで、COVID-19の症状を緩和し、できれば症状の悪化や入院を防ぐことを目的としている。ここでの「早期」には2つ目の意味がある。それは、効果が一刻を争う場合があるので、症状が出たらすぐにこれらの治療法を適用すべきだということである。
早期治療は、もともと治療法ではなく、希望として提案されたものである。緊迫感があった。イタリアの研究者たちが2020年代半ばに発表した家庭での治療法に関するレビューで、ラテンアメリカの医師から寄せられたアドバイスのリクエストに触れて、次のように述べている。「患者の症状を管理するためには、文献に掲載されている非常に少ないエビデンスと自分の知識、そして著者の経験に頼るしかない。
科学の世界では明確な答えが出るまでに時間がかかり、それが教科書に載る頃には、新しい病気への初動対応には遅すぎることがある。代替案を探すことは医学的な特権であるだけでなく、このような状況では医学的な義務であることも十分に考えられる。科学的な研究を医学に応用する前に、このような臨床的な調査が行われる。前者は、後者と同様に、臨床現場で最初に発見されたことを確認することができる。
研究の判断基準
医学研究は、科学だけでなく、臨床研究からも成り立っており、その厳密さは、患者に起こったことを説明する最低の（しかし、役に立つ可能性のある）事例研究から、中程度の厳密さを持つ観察研究、より高い厳密さを持つ無作為化対照試験（RCT)RCTの特殊なケースである二重盲検無作為化試験、そして何年もかけて行われる大規模なコホート研究に至るまで、さまざまな度合いがある。
したがって、早期治療薬の有効性を主張するには、RCTがしっかりとした根拠となる（以下、RCTを単に「研究」と呼ぶことにする）。その中で、患者さんは、治験薬を服用する実験群と服用しない対照群の2つのグループにくじ引きで分けられる。研究に含まれる患者数が多いほど、また、2つのグループ間で結果に見られる差が大きいほど、結果の確実性の度合いは大きくなる。
しかし、法外な数の患者を対象とした研究は、通常、製薬会社が新薬の有効性を立証するために行うものであり、すでに市場に出回っている安価な薬を再評価するために行うものではない。
したがって、早期治療薬の有効性を評価するには、ほぼ小規模な研究に頼ることになるであろう。これらの研究は、その規模から、それぞれ単独では統計的な堅牢性に欠ける場合があるが、メタアナリシスと呼ばれる研究では、すべての研究をまとめて分析することで、その確実性が大きく高まる。そのため、厳密さを失うことなく、さらに実践的な要素を考慮する必要がある。
HCQ: エビデンスが弱いが、まだ存在するもの
初期の治療薬として最初に有名になったのはヒドロキシクロロキンで、これは医師のDidier Raoultが抗生物質のアジスロマイシンと一緒に使用した結果であった。今では、ラウルの結果が良すぎたことがわかっている。それよりも、入院するほど重症の患者、いわゆる「炎症期」に入った患者を対象に行われた ヒドロキシクロロキンの研究では、それ以降の段階では効果がないことが示されている。しかし、だからといって ヒドロキシクロロキンの初期設定での有効性が完全に否定されたわけではない。
ヒドロキシクロロキンの場合は、有効性を主張するために従来から認められている統計的な閾値を超えない範囲で、繰り返し研究が行われてた。効果があっても、それがあまり強くなかったり、病期やサンプル数の不足などの要因で隠されている可能性がある。
この閾値は「p値」で定義されている。これは、その結果が実際の有効性を持たない「純粋な運」によって達成された確率にほぼ対応する統計的尺度である。ここ数十年、特にこの分野では、このp値が5%を超えることは許されないというのが方法論上の慣例となっている。
数年前の2019年には、多くの科学者がその慣習、あるいは少なくともその共通の解釈を放棄することを提案しており、それに基づいて ヒドロキシクロロキンの総体的な非有効性を主張する人々に見られるものだ。Valentin Amrhein氏と800人以上の署名者は、p値の二分法による解釈を放棄すべきだとNature誌に発表した。実際、プロの統計学者は、p値が5%以上であれば、有効性の仮説が否定されたわけでも、無効性の仮説を受け入れるべきであることを意味しないことを常に知っている。
早期治療に提案されている薬剤の中で、 ヒドロキシクロロキンは星の数ほどあるのは事実であるが、その早期使用に関する研究の集合体では、実験群とプラセボ連結群を比較して、入院率が約25%減少したという結果が出ている。
早期治療の主役：イベルメクチン、ブデソニド、フルボキサミン
イベルメクチンは「広域抗寄生虫剤」と呼ばれる数少ない薬の一つで、ミミズやウイルスなど異なる種類の寄生虫に効くことを意味している。さらに、イベルメクチンにはいくつかの抗炎症作用もあるようである。イベルメクチンについては、現在約18の研究が行われており、コービッド-19の症状の進行段階に応じて投与量を変えた研究が行われている。また、メタアナリシスもいくつか発表されている。その結果は有望である。
2つのメタアナリシス（最初のものは査読付き科学雑誌に受理され、2番目のものはすでに出版されている）は、イベルメクチンが軽度から中等度の患者の入院リスクを約70%低減することを指摘している。メキシコ市では、大規模な薬の使用実験で同じ結果を得た。その他の適用国としては、スロバキア、南アフリカ、インドの各州がある。実験室のネズミで効果が確認され、イベルメクチンの作用機序として、ウイルスが細胞内に入るための「鍵」となるタンパク質に結合し、さらに細胞の「錠」にも結合して入りにくくするということが提唱された。
イベルメクチンの他の2つのメタアナリシスについてもコメントする必要がある。WHOの発表によると、死亡率の減少率は80%と推定されているが、エビデンスの質は低いとしている。ペルーで行われた別のメタアナリシスでは、実験群と対照群の数字を入れ替えるという重大なミスを犯してしまったが、このミスを修正すると、（p値が約7%の場合）死亡率が約60%減少したと推定される。したがって、最も質の高いメタアナリシスは、早期治療に対するイベルメクチンの有効性を支持している。この結果を受けて、アメリカの資金で研究を行うNIH（国立衛生研究所）は、47分目にしてようやく1万5千人を対象とした大規模な薬の研究を開始することを決定した。
尊敬するJAMA（Journal of American Medical Association）に掲載された二重盲検法の研究では、イベルメクチンによる早期治療の有効性はないと結論づけられている。しかし、それには2つの注目すべき問題がある。1つ目は、イベルメクチンの投与量がかなり多かったにもかかわらず、対照群と実験群の間で副作用に差がなかったことである。非常に安全な薬であるにもかかわらず、非常に不思議なことに、実験群の患者はより多くの副作用を示したはずだ。もう一つの問題は、 ヒドロキシクロロキンの場合と同じで、実験群が対照群よりも優れた結果を示しているにもかかわらず、p値が小さいにもかかわらず5%以下ではないという理由だけで、著者は帰無仮説（非有効性）を採用していることである。実験グループは対照グループに比べてどのくらいの成果を上げたのか？症状悪化のリスクが43%減少。つまり、この研究はイベルメクチン治療に対する反対の証拠とはみなされない。賛成の証拠とみなされるが、参加した人数とp値のために弱いものとなる。
喘息治療薬であるブデソニドは、厳格なことで有名な英国国民の国営医療サービスであるNHS（英国保健医療局）において、65歳以上または50歳以上で合併症を持つ患者が吸入する早期治療薬として認可されている（「オフラベル」）。ランセット誌に掲載された2つの研究のうち、より小規模な研究では、入院や救急治療が80%減少するという結果が出ており、NHS（英国保健医療局）の決定を促した。この数字は、より多くのデータを分析することで変化することが予想される。より大規模な研究では、入院や死亡が20%減少したことが示されている。インドも英国に倣ってブデソニドを採用した。これらの事実は、ブラジルの報道機関では事実上無視されていた。
抗うつ剤であるフルボキサミンは、COVID-19の初期治療薬として、悲劇と戦う別の方法を見つけたようだ。この薬は、世界の主要な科学医学雑誌のひとつであるJAMAに、この新処方を支持する二重盲検試験が掲載されており、また同様の結果を示す別の試験もある。アメリカの有名なニュース番組「60ミニッツ」がこの結果を取り上げたが、ブラジルの報道機関はまたしてもこの話題に関心を寄せなかった。イベルメクチンと同様に、その作用機序が提案されている。つまり、ウイルスの分子機構にいくつかの方法で干渉し、感染に対する免疫系の有名な潜在的致死反応である「サイトカイン・ストーム」を減衰させる。
なぜ、早期治療に抵抗があるのか？
政治の話
政治化された提案で起こることは、その提案に関連する政治的種族の一員であることを示すために、一部の人々が本来約束されていないことを約束するというプロパガンダ的な自己欺瞞に陥ることである。そして、反応的に、対立する政治部族は、これらの提案が機能しないこと、さらには不道徳であることを示す決定的な証拠を持っていると宣言して、相手側を誇張するようになる。真実は必ずしも真ん中にあるわけではなく、理性が通常2つの愚行の間の平均であるのと同じである。しかし、真実は、部族間の妥協に縛られない忍耐強い心があれば到達できるものであり、学問はその罠から逃れるための助けとなるものだが、それに影響される人もいるであろう。一方が非効率的な解決策を提案したことで殺人罪に問われ、他方が「可能性のある解決策を無視することは、苦しんでいる人の入院や死亡を増やすことになる」と言い返したりするなど、政治化には大げさな表現がつきものだ。
早期治療とワクチンの誤った二分法
ワクチンを接種してから次のワクチンを接種するまでの間にコービッド-19に感染した場合、あるいはワクチンを接種する機会を得るまでの間にコービッド-19に感染した場合には、早期治療による症状の緩和と防御効果が期待できる。そして、早期治療に成功した人は、優先順位の低いリストに入れられることで、ワクチン待ちの行列を減少させる可能性のある免疫を獲得した。
統計的に誤った解釈をした研究
このような技術的な理由により、一部の専門家の抵抗を説明することができる。ほとんどの研究者は統計学を専門としておらず、統計学をツールとして使用し、時には操作を完全には理解していないコンピュータプログラムを使用していることを忘れてはならない。統計学の専門家でもないのに、p値の近視眼的な解釈に固執する。
上記のような理由で規制機関や医療諮問機関を捕捉し、無批判に信奉すること
WHO、FDA、NIHなどの機関は、統計の誤認識の餌食になりやすい。優れた観察者は、特にパンデミックの初期に、これらの組織がいかに欠陥のあるものであるかを知っていた。WHOはマスクを推奨していた。
推奨していた
利害の一致 イベルメクチンの製造元であるメルク社は、COVID-19に対する有効性はないとするメモを発表した。イベルメクチンは安価で、特にパンデミック前にメルク社が49カ国で数十億回の投与を行った後は、利益はほとんどない。メルク社にとっては、この病気に対して発売する新薬（モヌルピラビルなど）を宣伝する方が、経済的にもメリットがある。ここでは、必ずしもこの対立が悪意や悪意に満ちた計画で構成されていると考えるべきではない。人は、自己欺瞞をもって無意識に自分の利益を守ることが完璧にできる。製薬会社が善意の側に立つことは有名ではないが…特に、メルク社はすでに医師に対する評判の暗殺キャンペーンを行っていると非難されている。
薬剤リスクの主張
ここでは、COVID-19の早期治療が政治的に取り上げられる以前の薬物リスク評価に注目することをお勧めする。イベルメクチンは何十年も前から大きなパニックもなく使用されており、COVID-19試験でも大きな合併症は認められなかった。どんな薬でもリスクを誇張するのは難しいことではない。パラセタモールでさえ、大量に摂取すれば死に至る。さらに、医薬品の添付文書は科学的な文書ではなく、故意に注意を怠った文書だ。つまり、試験段階で患者が経験するあらゆる種類の合併症を、その医薬品に起因するという証拠がなくても記載している。だから、パッケージの折り込みチラシはあれほど醜いのだ。
結論
貧しい人々を助けることに関心のある人々は、パンデミックが発生した場合、最初の反応として、すでに入手可能な安価で安全な治療法を探すことになるだろうと予想される。何千もの治療法や薬があり、時間が差し迫っているため、やみくもにではなく、生化学的な妥当性と作用のスペクトルに基づいている。しかし、その期待は、残念ながら上記のような問題を抱えている。
医学の世界では、ある目的のために研究された薬が、別の目的のために有用であるというファウスト的アクシデントがたくさんある。鎮静剤である臭化カリウムは、19世紀に抗騒動薬として提案された。カルボリチウム（炭酸リチウム）が双極性障害に提案されたのは、血液中の尿酸が増えすぎることで起こる痛風の患者さんと気分の落ち込み方が似ていて、カルボリチウムがそれをカットするからだ。しかし、双極性障害は尿酸とは何の関係もない。双極性障害患者の血中の尿酸を減らす他の方法では効果がなかった。カルボリチウムは確かに気分を変調させるが、提案された作用機序（「証拠」）は誤っていた。最初の抗不安薬は、ペニシリンの防腐剤としての添加物であった。非常に有名なジアゼパムは、生体組織サンプルを顕微鏡で観察するためのチンキ剤に過ぎなかった。また、もう一つの有名な事例として、バイアグラは当初、高血圧や狭心症の治療薬として研究されていた。すでに他の病気で承認されている薬が、COVID-19の治療に何らかの効果を発揮するとしても、大きな驚きでもなければ、特殊なケースでもない。
したがって、薬物再使用による早期治療を求めることは、新しい病気が現れたときの迅速な対応の第一歩となるべきだ。臨床現場における医師の「逸話的証拠」には価値があり、民間のお茶から始まった薬はもちろんのこと、現在の有効な薬の多くはまさに医師から生まれたものである。
医師は、関連する科学的知識に精通していれば、こうした判断を下すことができる。しかし、必要もなければ時間もない状況で、最大限の科学的厳密さを求められるべきではない。科学的な知識と同様に尊重されるべき臨床的な厳密さ、経験の厳密さがあり、その価値は何千年もの医療現場で証明されている。医師が観察した結果は、ここで述べたように、医師の結論を確認するためのより厳密な分析につながる。
現在の証拠によれば、中国の研究所からウイルスが流出したという仮説と同様に、COVID-19の早期治療の使用を抑制し、妨げ、黙らせるためのメディアや専門家、組織、企業の利益相反のタブーが存在したと述べることができる。福祉、そして命のコストは計り知れない。2回目の国民意識の見直しが行われるだろう。
*Eli Vieiraは、UFRGSと英国ケンブリッジ大学の大学院で学んだ遺伝学者の生物学者である。