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Tolerability and safety of fluvoxamine and other antidepressants
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1448696/
HGM Westenberg1,C Sandner2
2006年4月
概要
選択的セロトニン[5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）]再取り込み阻害薬（SSRI）および5-HTノルアドレナリン再取り込み阻害薬であるベンラファキシンは、うつ病治療の主力薬である。SSRIのセロトニン作動性神経伝達を増強する非常に特異的な作用がSSRIの有用性を説明しているようであるが、他の神経伝達系に対する直接的な作用がないことが、三環系抗うつ薬と比較して優れた安全性プロファイルの理由である。SSRI（およびベンラファキシン）にも同様の副作用があるが、一定の違いが現れている。フルボキサミンは性機能障害や睡眠パターンへの影響が少ない可能性がある。SSRIは心血管疾患患者に対する三環系抗うつ薬よりも優れた心血管安全性プロファイルを有している;フルボキサミンは心血管疾患患者および高齢者において安全である。SSRIの突然の中止時に中止症候群が発現することがある。SSRIは三環系抗うつ薬よりも過量投与時の忍容性が高く、SSRIが自殺のリスク増加と関連していることを示唆する決定的な証拠はない。文献ではSSRI間に臨床的に有意な有効性の差はないことが示唆されているが、治療の決定は患者の受容性、奏効歴、毒性などを考慮した上で行う必要がある。
キーワード
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、フルボキサミン、忍容性、安全性、レビュー
序論
長年にわたり、選択的セロトニン[5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）]再取り込み阻害薬（SSRI）および5-HTノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）の出現により、新しい抗うつ薬の開発はかなり進歩してきた。導入以来、これらの薬物は、特に安全性と忍容性の分野で、旧来の三環系抗うつ薬やモノアミン酸化酵素阻害薬に比べて一定の利点があることが明らかになってきた。現在、ほとんどの臨床医はSSRIやその他の新しい抗うつ薬の一部を、うつ病や不安障害の第一選択の治療薬と考えている。しかし、新世代の抗うつ薬を比較すると、安全性と忍容性、そして実際の有効性の問題はより複雑になる。SSRIは三環系、四環系、その他の抗うつ薬とは化学的に異なるだけでなく、さまざまなSSRI間にはかなりの構造的な違いも存在する。例えば、フルボキサミンは唯一の単環式SSRIであり、アルキルケトンの2-アミノエチルオキシムエーテルに属する。したがって、同じクラスの薬剤間では、ある程度の薬理学的差異が予想される。Medline文献検索に基づいた本レビューの目的は、薬理学、薬物動態、忍容性、安全性に基づいて、いくつかの抗うつ薬の主な臨床的特徴を包括的に比較検討することである。
薬理学的・薬物動態学的側面
レセプター結合
抗うつ薬の効果のほとんどは、治療効果であれ副作用であれ、その薬理学に直接関係している可能性がある。抗うつ薬の最終的な作用機序は不明であるが、脳内のモノアミン系への作用が治療効果の中心であると考えるのが妥当である。SSRIは脳内の5-HTトランスポーター（5-HTT）を遮断することでこの効果を得る。これはすべてのSSRIの主な薬理作用であるが、その活性スペクトルは5-HTTの遮断に限定されるものではない。例えば、ヴェンラファキシンは、ドーパミントランスポーターを遮断する最も強力な抗うつ薬の1つであり、パロキセチンは、5-HTTの最も強力な遮断薬ではあるが、ノルアドレナリントランスポーター（NAT）にもかなりの親和性を持つ（1）。一般に、SSRIは神経伝達物質の受容体を遮断するという点では、古い抗うつ薬（特に三環系抗うつ薬）よりも弱いが、セルトラリンはα1-アドレナリン受容体である程度の効力を示し、パロキセチンはイミプラミンと同様の抗コリン作用を有し、フルオキセチンは5-HT2C受容体に対して有意な親和性を有する（2-6）。
他のSSRIと比較して、パロキセチンはムスカリン受容体に対する親和性が最も高く（図1）（1)高用量では、または緩効性メタボライザーでは低用量では、口渇、便秘、めまい、頻脈、かすみ目、尿閉、倦怠感などの抗コリン性副作用を引き起こす可能性がある（7）。抗コリン性副作用には、記憶障害（7,8)錯乱（7)集中力の問題（7)性機能障害もあるが、これらの副作用はパロキセチンの通常用量では起こりにくい（9-12）。また、パロキセチンは他の抗うつ薬と比較して、NATでの結合親和性を有している（図2）（1）。
図1 ムスカリン受容体への結合に対する抗うつ薬の相対力価
IC50値に基づくムスカリン受容体結合に対する抗うつ薬の効力：フルボキサミン、34,000;ベンラファキシン、11,000;シタロプラム、5600;フルオキセチン、3100;セルトラリン、1100;パロキセチン、210 (1)
図2 ノルアドレナリントランスポーターでの結合に対する抗うつ薬の相対的な効力
ノルアドレナリントランスポーターへの抗うつ薬のIC50値に基づく結合力：シタロプラム6100,デスメチルシタロプラム740,フルボキサミン620,ベンラファキシン620,フルオキセチン370,セルトラリン160,パロキセチン81（1）。*シタロプラムの有効成分
すべてのSSRIの中で、シタロプラムはヒスタミン受容体への親和性が最も高い（図3）。この性質は、傾眠（13)鎮静（13,14)性機能障害（10)体重増加（15,16)記憶障害（17)注意欠陥（17)精神運動性変化（18,19）を引き起こす可能性があるが、シタロプラムについては、通常の用量では臨床的な意義はないか、あるいは軽微なものにとどまる。
図3 ヒスタミン作動性（H1）受容体結合に対する抗うつ薬の相対的効力
Ki値に基づくH1受容体結合に対する抗うつ薬の効力：フルボキサミン（1)29,250;パロキセチン（1)23,770;ベンラファキシン（5)11,000;セルトラリン（1)6578;フルオキセチン（1)1548;シタロプラム（1)283（15)
フルボキサミンは上記のいずれの受容体に対してもほとんど親和性を示さないが、前臨床のエビデンスから、フルボキサミンは精神病や攻撃性に関与していると考えられているσ1受容体に対して高い親和性を有することが示唆された。図4に示すように、ラットの脳内では、SSRIの中でフルボキサミンがσ1受容体への親和性が最も高く、次いでセルトラリン、フルオキセチン、シタロプラムと続いている。パロキセチンはこの結合部位に対する親和性が最も低い(20)。すべてのSSRIは、σ2受容体よりもσ1受容体に選択的である。この受容体への結合の臨床的意義は不明のままであるが、精神病性うつ病におけるフルボキサミンの優れた有効性の説明になるかもしれない(21,22)。
図4 σ1受容体に対する相対的な親和性
σ受容体のサブタイプに対する選択的セロトニン再取り込み阻害剤の親和性（Ki比σ1/σ2）(20)
半減期と活性代謝物
フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムの半減期はいずれも約1日である。フルオキセチンの半減期は単回投与で約2日、多回投与で約6日である(23)。ベンラファキシンの半減期は比較的短い（約4時間）ため、この薬剤は1日2回（b.i.d.）または1日3回の投与が必要である（24）;徐放製剤（ベンラファキシンXR）は1日1回の投与が可能である。
フルオキセチンには薬理学的活性代謝物であるノルフルオキセチンがあり、半減期は7～15日である（23～25）。セルトラリンにも活性代謝物があり（26)シタロプラムには3つの活性代謝物があり（27)エスシタロプラムには2つの活性代謝物がある（28）。ベンラファキシンから同定された7つの代謝物のうち、少なくとも3つは薬理学的に活性である(18)。
親化合物の半減期が長かったり、活性代謝物が存在したりすると、蓄積を引き起こす可能性があり、これは晩発性の副作用のリスクの増加と関連しており、心毒性があり（特に過量投与の場合)臨床的に予想外の結果をもたらす可能性がある（29）。
フルオキセチンとその代謝物であるノルフルオキセチンの半減期が有意に長いことは、他のSSRIと比較して作用発現が有意に遅いことと関連している(29)。うつ病患者におけるSSRIを比較した二重盲検試験では、フルオキセチンはフルボキサミンと比較して治療作用の発現が有意に遅いことが示されている(30)。実際、20件の比較研究の最近のメタアナリシスでは、他のSSRIと比較してフルオキセチンの作用発現が遅いことが報告されている（31）。さらに、ノルフルオキセチンの緩やかな蓄積は、ノルフルオキセチン：フルオキセチン血漿中濃度の高い比率を生成する可能性があり、これは悪い臨床応答に関連付けられている（32,33）。このノルフルオキセチン：フルオキセチン比の上昇はまた、時々フルオキセチン（34）との長期治療で観察される治療効果の損失を説明する可能性がある。
シタロプラムを除いて、SSRIは過剰投与の場合には比較的安全である（35-37）。シタロプラムの活性代謝物であるジデスメチルシタロプラムは、QT延長を引き起こす可能性があるため、心毒性のいくつかの症例で重要な役割を果たしている(29)。中止後、血漿中のフルオキセチン及びノルフルオキセチンの残留量は、薬物動態学的薬物間相互作用により、その後のTCA過量投与の潜在的毒性を高める可能性がある(39)。
セルトラリン（デスメチルセルトラリン)フルオキセチン（ノルフルオキセチン）およびパロキセチンの代謝物はすべて、シトクロムP（CYP）450アイソザイム、特にCYP 2D6を阻害することは注目に値する（23）。CYP 2D6はヒト肝臓のCYP総量の約2～5%を占めるにすぎないが、30種類以上の薬物の酸化を触媒する主要な酵素である(40)。
タンパク質結合
SSRIの血漿タンパク質結合率は約50%から99%までの範囲である。フルボキサミンとシタロプラムは、すべてのSSRIの中で血漿タンパク質結合率が最も低く、それぞれ77%と50%である(23)。Venlafaxineのタンパク質結合率は27%と、現代の抗うつ薬の中で最も低い(24)。この問題は臨床的には最小限の意義しかないと考えられているが、タンパク質結合変位相互作用に関連した重要な有害事象の報告がある(41)。
CYP450 2D6 薬物代謝酵素
CYP肝酵素に関連する相互作用は、効果がなく、中毒につながるか、または与えられた薬剤の治療反応を改善する可能性がある。抗うつ薬の異なる薬物動態プロファイル、特に薬物間相互作用の可能性は、特に複数の薬剤が処方されている場合には常に考慮されるべきである(42)。
CYP2D6サブ酵素は、多くの典型的および非典型的な抗精神病薬（例：リスペリドン)抗不整脈薬（例：フレカイニド)三環系抗うつ薬（例：イミプラミン、アミトリプリン)降圧薬（例：一部のβ遮断薬）およびコデインを含む多数の薬物を代謝する(43-45)。CYP 2D6をコードする遺伝子の個人間変異は、薬物治療反応の変動に重要な役割を果たしている(44)。全白人の約5～10%は機能的なCYP 2D6酵素を欠いており、表現型的には貧弱なメタボライザーである(44)。逆に、約5%は超高速メタボライザーであり、抗うつ薬の迅速な生体内変換をもたらす。実際、CYP 2D6多型は、副作用の発現に寄与するか、あるいは抗うつ薬治療の有効性が低い理由となりうる(46)。
パロキセチンおよびフルオキセチン（およびノルフルオキセチン）は、CYP 2D6の非常に強力な阻害薬である（42,47-49）。すべてのSSRIの中で、フルボキサミンはこの酵素が関与する薬物相互作用の可能性が最も低い(43)。
CYP2D6はシタロプラムの代謝ではマイナーな役割を果たしているかもしれないが、その主要代謝物の一つであるN-デスメチルシタロプラムは、CYP2D6によってさらに広範囲に代謝されてジデスメチルシタロプラムになる(45, 50)。実際、最近の出版物では、CYP 2D6によるシタロプラムの薬物動態学的相互作用が見出された(50)。CYP 2D6との相互作用は、シタロプラムだけでなく、エスシタロプラムについても臨床的に有意である可能性がある(51)。
CYP 2D6は、ベンラファキシンの代謝に関与する主要な酵素である(52)。ベンラファキシンはCYP 2D6の弱い阻害剤であると考えられている研究者もいるが(43)、CYP 2D6はベンラファキシンの主要代謝物の一つであるO-デスメチルベンラファキシンの形成に重要な役割を果たしている(53)。CYP2D6活性の低下は、ベンラファキシンの治療中に観察される心血管系の毒性と関連している(54)。
フルボキサミンはCYP 1A2,CYP 2C19およびCYP 3A3/4を阻害する(55-57)。
フルオキセチンは、CYP 2D6,CYP 3A3/4,CYP 2C9及びCYP 2C19を実質的に阻害する（55,56,58）
その活性代謝物であるノルフルオキセチンは、CYP 3A3/4,CYP 2C19及びCYP 2B6を阻害する（59）。
SSRIの肝CYP450酵素に対する作用は著しく異なり、臨床的に重要である可能性があるため、抗うつ薬の選択は患者に応じて適切に行うべきである（59）。
耐性
消化器系の有害事象
SSRIによる治療中に報告されている最も一般的な有害事象は吐き気であり、治療の数日後には消失する傾向にある（60）。吐き気の全体的な発生率はすべてのSSRIで同様であり（61)消化管およびおそらく中枢神経系での5-HTの利用可能性の増加の結果として、かなり頻繁に発生する。5-HT3受容体に対するアンタゴニストは効果を減少させることができるため、5-HT3受容体の刺激は、この副作用の発現において極めて重要な役割を果たしている(62)。吐き気もまた、ベンラファキシンの最も一般的な副作用の一つである(63,64)。
最近では、セルトラリンは他のSSRIよりも統計的に有意に多くの下痢を引き起こすことが示されている（p＜0.05）（65）。
性機能障害
うつ病の男性患者は、うつ病でない男性に比べて勃起不全を呈する可能性がほぼ2倍である（66）。さらに、SSRIで治療された患者は、治療の望ましくない副作用として性機能障害を呈することがある。パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムは射精遅延を引き起こすと報告されている。早漏患者60人を対象とした二重盲検無作為化比較試験では、プラセボとフルボキサミンは6週間の治療後の射精時間に影響を及ぼさなかったが、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリンはいずれも射精潜時を有意に（p＜0.05）増加させた;最大の効果はパロキセチンに認められた（67）。
SSRIは、頻度の高い順にパロキセチン、フルオキセチン、シタロプラム、セルトラリン、フルボキサミンの順に性機能障害を引き起こすことが報告されている（66）。このことは、フルボキサミンとセルトラリンの直接二重盲検比較において、異常射精および性欲減退の発生率がフルボキサミンよりもセルトラリンの方が有意に（p＜0.05）高かったことでも一部確認されている（68）。さらに、患者に性機能障害の質問票を用いて特別な面接を行ったいくつかの研究では、オルガスム/射精遅延およびインポテンツは、他のSSRIと比較してパロキセチンの方が有意に高い頻度で報告された（69,70）。
SNRIであるベンラファキシンは、特に高用量でインポテンツ、異常射精、オーガズムと関連しており、性的副作用の発現率は少なくともパロキセチンやセルトラリンと同程度であると報告されている(71)。
性的な副作用は、うつ病の薬物治療を処方する前に考慮すべきであり、性的な機能障害は治療の遵守において重要な役割を果たし、患者の追加的なストレス因子として作用しうるためである（72）。
中枢神経系の障害
三環系抗うつ薬とは対照的に、通常の臨床用量でのSSRIは認知心理運動機能にはほとんど影響を及ぼさない。しかしながら、セルトラリン、パロキセチンおよびフルオキセチンはいずれも、高齢患者では有害である可能性のあるいくつかの覚醒作用および興奮作用を示している（73,74）。実際、フルオキセチンは三環系抗うつ薬と比較して神経質および不眠症の発生率の増加と関連していることが報告されている（75,76）。パロキセチンはまた、認知と警戒心を損なうことが示されており、これもまた高齢者患者において特に問題となる可能性がある（77）。
薬物誘発性行動覚醒は、活性化、過剰な動機付け、病的な不安、性機能の低下、認知障害に特徴がある(78)。セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチンとは対照的に、フルボキサミンは行動覚醒にはほとんど、あるいは全く効果がないことが示されている(78)。実際、フルボキサミンは精神運動速度、認知処理、覚醒には効果がない(73)。同様に、フルボキサミンはアルコールに関連した認知障害の増強を示さなかった(79)。フルボキサミン（50mgと100mg）は、選択反応時間、追跡、臨界明滅融合閾値、記憶スキャンなどの関連する試験において、精神運動能力や認知能力を損なうことがないことが明らかになったため、日常生活の課題を遂行したい外来患者への使用に価値があるかもしれない。
高齢者を対象としたドチエピンとベンラファキシンを比較した二重盲検試験では、ベンラファキシン37.5mgを2日2回投与しても認知機能や精神運動能力に悪影響はなかった(80)。しかし、ベンラファキシン75mg/日は、大うつ病の治療に通常有効なベンラファキシンの用量ではないと考えられている。
睡眠の質
エビデンスは、フルボキサミンがうつ病患者の睡眠に有益な効果を持つことを示唆している。フルボキサミンとフルオキセチンを比較した最近の二重盲検試験では、フルボキサミンで治療されたうつ病患者は、フルオキセチンで治療された患者よりも有意に多く、かつ急速に睡眠の質を改善したことが示された(81)。フルボキサミンとパロキセチンを対象とした別の直接比較研究（72）では、パロキセチンの方がフルボキサミンよりも大きな睡眠パターンの乱れを引き起こし、パロキセチンによって誘発された睡眠の乱れは離脱期に至るまで持続することが示された（82）。
フルボキサミンの睡眠の質に対する有益な効果は、心的外傷後ストレス障害（PTSD）患者においても報告されている。フルボキサミンは、悪夢や不眠症を含むPTSDの3つの症状群すべて（侵入、回避、過緊張）の軽減に効果的であった（83）。さらに、強迫性障害やパニック障害などの他の不安障害に苦しんでいる患者では、フルボキサミンで治療すると不眠症が有意に減少することが明らかになっている（84）。フルボキサミンの睡眠に対する有益な効果は、メラトニン分解に対する抑制効果に関係している可能性が示唆されている;この効果は他のSSRIでは観察されていない(85,86)。
二重盲検プラセボ対照試験では、venlafaxineは睡眠の継続性を低下させ、急速眼球運動（REM）睡眠までの時間を著しく増加させ、トータルREM睡眠の持続時間を減少させることが明らかになった（87）。他のより最近の出版物では、ベンラファキシンが睡眠の質を悪化させることが確認されている(88-90)。
体重
体重の変化は、治療の受容性の低さ、および患者による長期治療中のコンプライアンス違反のリスクの増加と関連している（91）。一般的に、SSRIは特に治療の初期段階では食物摂取量の減少を仲介する。しかし、体重は治療の6ヵ月後に回復することが多く、長期治療中に体重の追加増加が続くことがある(92)。
パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラムおよびセルトラリンは、6～12ヵ月間の投与後に体重が有意に増加することが示されている（93）。体重増加は、シタロプラムについて報告されているように、炭水化物渇望に関連している可能性がある（94）。しかし、代謝率の変化が体重変化に関与している可能性がある(95)。この点、フルボキサミンは安静時代謝率の上昇を促進し、結果として体重増加を抑制することが報告されている（95）。SSRIの中では、パロキセチンが最も多くの体重増加に関与している可能性がある（92,93）。しかしながら、クロミプラミン、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、またはセルトラリンを投与された患者の2年間の追跡調査では、クロミプラミンが最も高い体重増加と関連し、フルオキセチンとセルトラリンが最も低いことが示された(96)。
SSRIで観察される体重変化は、複数のメカニズムによる5-HTの相互作用が関与しているようであり、体重増加の程度は、このクラスの抗うつ薬の小さな、しかし薬理学的に重要な違いに依存している(97)。フルオキセチンなどのヴェンラファキシンは、少なくとも短期的には食物摂取量を減少させる(98,99)。
安全性
特殊集団における安全性
心血管障害を有する患者。 SSRIは、心血管系の安全性プロファイルに優れているため、心血管系疾患および脳血管系疾患（いずれもうつ病の発症率が高い）を有する患者の治療には、三環系抗うつ薬よりも適している。フルオキセチン、サートラリンおよびパロキセチンの安全性に関する証拠は、健康なボランティアにおける心作用から推測されており、サートラリンは最近の心筋梗塞または不安定狭心症の患者にも安全に使用されている(100)。シタロプラムのデータベースのレビューでは、心電図に異常のある患者の大多数は心疾患の既往があるか、QTc間隔に影響を与える可能性のある薬を服用していることが判明した(101)。フルボキサミンは心血管障害患者を対象に広く研究されており、身体的に健康な患者では心血管機能に影響を及ぼさず、心血管疾患のある患者では安全であることがエビデンスから示唆されている(102-107)。
対照的に、ベンラファキシンは一部の患者で心拍数と血圧の上昇を引き起こす(108)。ベンラファキシンで治療されたうつ病患者3744人のサンプルでは、特に300mg/日以上の用量で統計的にも臨床的にも有意な、用量依存性の腹臥位拡張期血圧の上昇が報告されている(108)。1日の用量にかかわらず、ベンラファキシンを服用している人の10%に軽度の血圧上昇傾向がみられることがある(109)。高血圧の危機もベンラファキシンで報告されている(110)。ベンラファキシンを投与されている患者では定期的な血圧モニタリングが推奨され、持続的に血圧が上昇している患者では中止が推奨されている。実際、予備的証拠は、重度の起立性低血圧患者においてベンラファキシンが有効な治療法である可能性を示唆している(111)。
高齢者患者。 三環系抗うつ薬と比較してSSRIの安全性プロファイルが良好であることは、高齢患者を治療する際に特に重要である。SSRI間の安全性および忍容性プロファイルの違いは、いくつかのSSRIが他のものよりも高齢患者の治療に適していることを示唆している。例えば、フルオキセチンは神経質（112-114）および不眠症（114）と関連しており、虚弱高齢患者には注意して使用すべきであることが示唆されている。また、かなりの個人差があるものの、高齢者ではパロキセチンの血漿中濃度が高く、排泄が減少することが観察されていることにも留意すべきである。
シタロプラムのクリアランスもまた、一般的に年齢の上昇とともに減少することが観察されている(115);したがって、シタロプラムを服用している高齢者には、用量を減らすか、または綿密なモニタリングが推奨される。
高齢者におけるフルボキサミンの優れた安全性プロファイルは、用量調整を必要としないことが、最長1年間の世界的な市販後試験に登録された65～97歳の患者（主にうつ病）4843人のデータの分析で確認されている（116）。併存疾患の発生率が高く、他の薬剤を必要とする75～97歳（平均81歳）の高齢者患者137人を対象とした研究でも、フルボキサミンの優れた安全性が確認されている（117）。
150mg/日以上の用量でベンラファキシンを服用している高齢の患者では、ごく一部の患者で治療上の緊急性の高い高血圧症が起こる可能性がある（118）ので、これらの患者を注意深く観察することが望ましい。
中止に伴う症状
突然の離脱時の中止症状はすべてのSSRIについて報告されている（119）が、パロキセチンでは他のSSRIよりもかなり一般的であることが明らかになっている。英国の市販後調査データベースの有害反応の評価では、パロキセチン（1000処方あたり0.3件）での中止症状の報告が、セルトラリン（0.03）やフルボキサミン（1000処方あたり0.03）よりも多く、フルオキセチン（0.002）では最も少なかったことが明らかになっている（120）。
フルオキセチン、セルトラリン、またはパロキセチンの治療中断の効果を評価するように特別に設計された二重盲検プラセボ対照試験では、パロキセチンのプラセボ代替は、2回目の欠薬後の有害事象の数と重症度の増加、および5日後の機能障害の増加と関連していた(121)。他のSSRIではその影響は顕著ではなかった。パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリンまたはシタロプラムの治療を4-7日間突然中断した別の二重盲検プラセボ対照試験でも同様の所見が報告されている（122）。パロキセチンの中断は、有意に多くの認知障害と睡眠の質の低下と関連していた。
新生児離脱症候群もまた、パロキセチンへの胎内曝露後に報告されている(123)が、妊娠第3期にパロキセチンに曝露された女性の新生児合併症の割合が高いのは、離脱症候群に起因する可能性がある(124)。
英国のADROITデータベースに登録された離脱症状の報告があった英国のトップ20の医薬品のうち(125)、パロキセチンは1281件の報告があったリストのトップにった。ヴェンラファキシンは272件の報告で2位を占め、フルオキセチン、セルトラリン、シタロプラムはそれぞれ4位、5位、6位でした。フルボキサミンは19位であった（表1）。薬剤の半減期が長いことは、中止症状を防ぐというよりも、中止症状の発現を遅らせることになるようである。文献のレビューでは、中止症状の出現までの平均期間は、セルトラリン、フルボキサミン、パロキセチンが2～4日であったのに対し、フルオキセチンでは6.4日であったことが明らかになった（126）。
表1 英国の有害薬物反応オンライン情報追跡での離脱反応の疑いの報告に関連する抗うつ薬
| 原薬 | 離脱反応に関する英国の報告数 |
|---|---|
| パロキセチン | 1281 |
| ベンラファキシン | 272 |
| フルオキセチン | 91 |
| セルトラリン | 81 |
| シタロプラム | 49 |
| ブプロピオン | 18 |
| クロミプラミン | 18 |
| アミトリプチリン | 15 |
| フルオボキサミン | 13 |
| ミルタザピン | 13 |
Medicines Control Agency UK 2002 ADROITデータベース – 疑わしい離脱反応の報告に関連するトップ20の医薬品から。
自殺のリスク
SSRI抗うつ薬が一部の患者で自殺を誘発する可能性については議論がある;したがって、自殺予防における抗うつ薬の役割は公衆衛生上の主要な問題となっている。ランダム化比較試験、臨床試験のメタアナリシス、および疫学研究のレビューでは、プラセボと比較して積極的な治療法での自殺行為が過剰であったことから、SSRIは一部の患者では問題を引き起こさないという仮説を支持することは困難であった(127)。87,650人の患者を含むランダム化比較試験の最近のシステマティックレビューでも、プラセボと比較してSSRIを投与された患者の自殺未遂のオッズが有意に増加していることが明らかになった(128)。
他の研究では、抗うつ薬を投与されたうつ病患者とプラセボを投与されたうつ病患者の間の自殺リスクの全体的な差、またはSSRIと他の抗うつ薬またはプラセボとの間の差のいずれかを支持することはできなかった。FDA承認の最新の抗うつ薬の対照臨床試験の食品医薬品局（FDA）報告書に参加した48,277人のうつ病患者のレビューでは、SSRI、標準比較抗うつ薬、またはプラセボに無作為に割り付けられた患者で同様の自殺率がみられた（129）。うつ病のために抗うつ薬を初めて処方された146,095人を対象とした英国の研究では、SSRIを処方された成人の自殺または非致死的自傷行為のリスクが三環系抗うつ薬を処方された人よりも高いという証拠はなかった;18歳以下の人の現在のSSRI使用による非致死的自傷行為のリスク増加の弱い証拠はあったが、自殺した人はいなかった（130）。疫学的研究でも、SSRIが自殺を誘発する効果があるかもしれないという仮説は支持されていない。スウェーデンで9年間（1992-2000）にわたり、うつ病患者をSSRIで治療しても、成人、小児、青年の自殺リスクの増加とは関連していなかった（131）。
しかし、自殺率の低下と非三環系抗うつ薬の使用量の増加との間には関連があるかもしれない。これは、1985年から 1999年にかけて自殺率が13%減少し、抗うつ薬の処方率が4倍以上に増加した米国のデータから示唆されているが、その増加のほとんどはSSRIによるものである(132)。1996年から 1998年の間に自殺した全米国人のデータから、SSRIやその他の新世代の非SSRI抗うつ薬の処方は自殺率の低下と関連しており、農村部での自殺率が高いことは、抗うつ薬の処方が少ないことと関連していることが示された(133)。このことは、自殺する人や死亡時に大うつ病性障害を有する人のほとんどが未治療であるか、または治療量以下の抗うつ薬を投与されていることを示唆する証拠と相まって（134)抗うつ薬の治療法を改善することで自殺率が減少する可能性があることを示唆している。
過量投与における安全性
SSRIは過剰摂取した場合、三環系抗うつ薬よりもかなり安全である。しかし、シタロプラムは、過量服用時のSSRIの全体的に良好な安全性プロファイルの例外である可能性がある。
1987年から 2003年までに抗うつ薬の過量投与（併用療法なし）で入院した393例のレビューでは、5-HT症候群が比較的一般的であった（症例の14%）。にもかかわらず、すべてのSSRIは過量投与でも比較的安全であることが示され、QTc延長と有意に関連していたのはシタロプラムのみであった。全体の発作発生率は1.9%、昏睡は2.4%であった（35）。対照的に、225人の患者を対象としたレトロスペクティブレビューでは、シタロプラムは心電図記録上のQT間隔の有意な延長と関連していたが、平均QTc持続時間は研究されたすべての薬物間で有意差はなかった。ベンラファキシンとシタロプラムのみが発作を引き起こし、集中治療室への入院と関連していた(38)。抗うつ薬の過剰摂取が原因で入院した538人の患者を対象とした別の研究では、SSRIは昏睡状態を引き起こし、集中治療室への入院を必要とし、QRSを延長させる可能性は低いが、ベンラファキシンよりも5-HT毒性を引き起こす可能性が高いことが示された。ベンラファキシンは、発作と自殺のリスクという点では三環系薬剤と同等であった（126）。
結論
SSRI（フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム)およびSNRIであるベンラファキシンは、うつ病の第一選択治療薬として主力となっている。SSRIは、主にセロトニン作動性神経伝達の増強を伴う非常に特異的な作用により、うつ病患者や不安障害患者に有益な効果があることが説明されている。
SSRIは、以下のような軽度から中等度の副作用を有しており、減量や中止を必要としない。SSRI（およびベンラファキシン）の副作用を比較してみると、薬剤間の違いはほとんど見られないが、一定の違いが出てきている。例えば、SSRIの性機能への影響は、患者のQOL（生活の質）の観点から見ると、おそらく最も劇症的な副作用である。他のいくつかのSSRIやベンラファキシンとは対照的に、フルボキサミンはうつ病患者の睡眠に有益な効果があり、体重への影響が低いことがエビデンスから示唆されている。心毒性に関しては、心血管系の安全性プロファイルが優れていることから、SSRIは三環系抗うつ薬よりも心血管疾患患者の治療に適していることが確立されている。フルボキサミンはこの点で広く研究されており、身体的に健康な患者では心血管機能に影響を及ぼさず、心血管疾患患者では安全であることがエビデンスから示唆されている。また、フルボキサミンは虚弱高齢者患者においても優れた安全性プロファイルを有している。SSRIの突然の中止に伴い、中止症候群（不平衡、吐き気、嘔吐、疲労、睡眠障害、嗜眠、過敏性、焦燥感を伴う）が発現することがある。この症候群は、半減期が短く、代謝物が不活性なSSRIでより一般的である。最後に、SSRIは三環系抗うつ薬よりも過量投与ではかなり忍容性が高く、SSRIが自殺のリスク増加と関連していることを示唆する決定的な証拠はない。
したがって、このレビューは、SSRI間の有効性に臨床的に有意な差は存在しないが、治療の決定は、患者の受容性、過去の奏効歴、毒性、コストなどを考慮に入れて行う必要があることを示唆している。この点で注目すべきは、フルボキサミンが有害事象のプロファイルが比較的良好であることである。特に性機能への影響が少なく（これにより患者のコンプライアンス違反が減少する可能性がある)高齢者における安全性プロファイルも優れている。