www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6352568/
オンラインで公開2019年1月9日
The role of hydrogen in Alzheimer’s disease
要旨
アルツハイマー病は、高齢者に多い神経変性疾患の一つである。学習・記憶障害、認知機能の低下、正常な社会的・情緒的障害として現れることが多い。しかし、このリスクの高い一般的な疾患については、現在のところ有効な治療法がなく、多くの臨床医を悩ませている。近年、新しいタイプの医療用ガスとして水素が注目されている。還元性ガスとして知られる水素は、多くの脳疾患モデルにおいて優れた抗酸化ストレス効果と抗炎症効果を示している。水素は、神経細胞の損傷を改善し、神経細胞の数を維持し、神経細胞の寿命を延ばし、最終的には病気の進行を抑制することができる。本論文では、アルツハイマー病の病態過程における水素の役割とメカニズムについて考察する。
キーワード
水素、アルツハイマー病、実験研究、基礎メカニズム、治療的意義、神経保護、抗炎症、抗酸化ストレス
序論
誰もが知っているように、神経変性疾患は徐々に運動障害や認知障害を引き起こす。神経変性疾患の特徴は、一般的に再生不可能な脳や脊髄の細胞数が減少することである1。その特徴として、βアミロイド（アミロイドβ）やタウの異常な凝集が発見されている2。また、神経変性疾患に対する水素療法の研究もホットスポットとなっている。
水素分子は気体分子の中で最も小さい分子であり、2つの陽子と2つの電子でできている。従来、哺乳類の細胞では生理的に不活性であると考えられてたが、1975年に初めて水素が発見された。2007年には、ヒドロキシルラジカル（OH）を還元することで抗酸化作用を示すことが報告され、世界的な関心を集めている4。
胃疾患、5 眼科疾患、6,7 耳鼻咽喉科疾患、8 口腔疾患、9 アレルギー性鼻炎、10 急性膵炎、11 泌尿器系疾患、12 皮膚疾患、13 造血器系疾患、14,15 精神疾患、16 神経変性疾患、17 外傷性脳損傷、18 脊髄虚血・再灌流損傷、19 虚血性脳損傷などに水素が有効であることが多くの研究で証明されている。水素は非常に多くの疾患モデルの研究に利用されており、その安全性も世界的に注目されている。
水素の着火点は574℃であり、水素濃度4-75%（vol/vol）の範囲で酸素と一緒に爆発する23。26 研究では、水素を吸入しても明らかな副作用はなく4,血圧やpH、体温などの血液パラメータに影響を与えないことが示されている。また、水素リッチウォーターのような可溶化水素は、多くの研究で安全性が認められ、投与が容易であるとされている30,31,32。
このように、水素は他の抗酸化剤と比較して、-OHを還元するだけであるため、副作用が少ないことが示されている4。今回のレビューでは、アルツハイマー病における水素の役割を中心に議論し、考えられる分子メカニズムをまとめてみた。
アルツハイマー病における水素療法のメカニズム
炎症や酸化ストレスがアルツハイマー病,37 パーキンソン病38やその他の神経変性疾患の主な原因とされている。病理学的には、神経斑を形成するアミロイドβの沈着と高リン酸化タウタンパク質がアルツハイマー病の顕著な特徴である39。アミロイドβの過剰生産はミトコンドリア複合体の機能不全を引き起こし、活性酸素種（ROS）の過剰生産とアデノシン三リン酸（ATP）の枯渇に寄与している。さらに、活性酸素の量が増えると、ミトコンドリアの伝染性遷移孔の孔の大きさが変化し、ミトコンドリアにカルシウムイオンが流れ込み、ミトコンドリア動態の損傷をさらに悪化させる。また、ミトコンドリアの損傷はタウタンパク質によって引き起こされ、エネルギー障害、活性酸素の産生、最終的にはシナプス機能に影響を与える41,42と活性酸素はタウの高リン酸化を加速させる。
さらに、水素を多く含む水、水素を多く含む生理食塩水、水素吸入などの水素分子は、多くの研究で抗炎症作用や抗酸化作用を示している44,45。多くの疾患モデルでは、核内因子κB、46 インターロイキン-1β、インターロイキン-6,インターロイキン-10,腫瘍壊死因子-α（TNF-α)ケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド2,インターフェロン-γ、細胞間接着分子-1など、多くの炎症性サイトカインがダウンレギュレートされている47。48 アルツハイマー病トランスジェニックマウスモデルでは、ヌクレオチド結合領域ロイシンリッチリピートとピリンドメイン含有タンパク質 3（NLRP3）の減少が記憶障害やアミロイドβ沈着を抑制することが証明されている49。
水素はまた、エネルギー代謝を刺激して神経細胞の損傷を軽減することも可能である。また、水素はエネルギー代謝を刺激して神経細胞の損傷を軽減することができ、例えば、線維芽細胞増殖因子 2151やグレリンの発現をアップレギュレートする可能性がある52。Sirt1 はまた、多くの神経変性疾患で神経保護の役割を果たしているオートファジーを誘導する可能性がある54。55 マイトジェン活性化プロテインキナーゼのメンバーとして、phospho-p38と c-Jun NH2 末端キナーゼ（JNK）は、細胞の生存を制御するのに関与している56,57。多くのモデルにおいて、水素水がphospho-p38やJNKの活性化を抑制することが示されている48,59,60。このことは、水素分子が活性化された活性化カスパーゼシグナルを阻害し、ミトコンドリアを保護することで神経細胞のアポトーシスを抑制するという他の知見と一致している61。
現在、（Hou er al)50 は、水素を豊富に含んだ水は、雌のトランスジェニックADマウスにおいて、脳エストロゲンレベル、エストロゲン受容体（ER）β、脳由来向神経性因子（BDNF）の発現低下を減少させることで認知機能を改善することを報告しているが、雄ではβアミロイド前駆体タンパク質処理やアミロイドβクリアランスには影響を与えない。さらに、炎症反応や酸化ストレスの抑制は、オスよりもメスのADマウスで顕著であった50。このことは、水素がエストロゲン-ER β-BDNF シグナル伝達経路に影響を与えることで、アルツハイマー病の病因にも関与することを示唆している。また、エストロゲンはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ62やプロテインキナーゼCシグナル伝達経路により、アルツハイマー病の進行や神経細胞の損傷を抑制することができる。最後に、シナプス可塑性を改善し、学習・記憶能力を高めると考えられている64。さらに、エストロゲン-ERβ-BDNFシグナル伝達経路は、アルツハイマー病における抗酸化作用や抗炎症作用と関連していた65.17β-オエストラジオール誘発シグナル伝達は、ATP生成や酸化性リン酸化に関連したミトコンドリア機能を改善した66.ERβシグナル伝達の活性化は、病理学的アルツハイマー病予防における活性酸素消去にも関与していた67.67。
したがって、抗炎症作用、抗酸化ストレス作用、抗アポトーシス作用、オートファジーとホルモンシグナル伝達経路の両方の調節が水素の主な作用機序である。
アルツハイマー病における水素療法の研究
数多くの研究が行われている。（Nagata er al)。68 は、認知症モデルマウスを用いて、水素水の摂取が認知機能の低下を防ぎ、神経前駆細胞の増殖を維持し、慢性拘束ストレス後の酸化ストレスを抑制することを報告している。慢性抑制ストレスによって増強される酸化ストレスマーカーとして認識されていたマロンジアルデヒドや4-ヒドロキシ-2-ノネナールの上昇が、水素水を用いることで抑制されることを観察した68。今回の研究では、アルツハイマー病の特徴である認知障害や病的なタウの凝集が海馬の神経新生の低下によって誘導されることが示された69,70。2010年、Li ら(71) は、水素を多く含む生理食塩水がラットのアミロイドβによって誘発された学習・記憶障害や神経炎症を軽減することを発見した。その結果、水素リッチ生理食塩水が学習記憶や学習・記憶に密接に関係するシナプス可塑性の一形態である長期増強（LTP）を大幅に改善することが確認された71。また、水素を多く含む生理食塩水は、脂質過酸化生成物、インターロイキン-6や TNF-αなどの炎症性因子、アストロサイトの活性化を抑制した71。また、別の研究では、水素水を30日間飲むことで、老化促進マウスprone 8株(SAMP8)の学習能力と記憶力の加齢に伴う障害を示す可能性があることを示した72.さらに、老化促進マウスprone 8株は、水素水で18週間処理した後、海馬のニューロンの減少が緩和されたことを示した72.72。同様の研究は 2015年にKiyomiらによって発見された。その結果、水素水が酸化ストレスを減少させ、認知機能の低下や学習・記憶障害を予防し、神経変性を弱め、マウスの平均寿命が延びることを発見した。最近では、アポリポ蛋白Eが脳損傷の過程で抗炎症作用、抗酸化作用、抗アポトーシス作用に関与していることを示すエビデンスが増えてきている74。現在も多くの研究が行われており、全国で徐々に臨床試験が行われている。
表1 アルツハイマー病における水素の実験的研究
| 著者 | 動物/細胞 | モデル | 結果 |
|---|---|---|---|
| Hou etal。50 | マウス | 広告 | 水素が豊富な水はNLRP3を阻害し、エストロゲン-ERβ-BDNFシグナル伝達経路を弱めます。 |
| リンら。53 | ヒト神経芽細胞腫SK-N-MC細胞 | 広告 | 水素が豊富な水はAMPK-Sirt1-FoxO3a経路を調節せず、過剰なROSを中和してニューロンを保護します。 |
| 永田ほか68 | マウス | 慢性的な身体拘束ストレスによって誘発される認知症 | 水素分子は、ストレスによる学習と記憶障害を抑制しました。 |
| Li etal。71 | ラット | 広告 | 水素が豊富な生理食塩水は、酸化ストレスの抑制とインターロイキン-6およびTNF-αの減少、および星状細胞の活性化によって記憶機能を改善しました。 |
| Gu etal。72 | マウス | 広告 | 水素水は海馬の神経変性を改善しました。 |
| 西巻ほか73 | マウス | 認知症 | 水素分子は、アポリポタンパク質E4遺伝子型キャリアの認知を改善します。 |
注：アルツハイマー病. アルツハイマー病、TNF-α：腫瘍壊死因子α、NLRP3：ヌクレオチド結合ドメインロイシンリッチリピートおよびピリンドメイン含有タンパク質3,活性酸素：活性酸素種、ER：エストロゲン受容体、BDNF：脳由来向神経性因子。
展望
疫学的な観点からは、女性は認知症の症状がより広範囲に及ぶ傾向があり、アルツハイマー病の進行中に男性よりも重度の認知機能の低下を経験する75。しかし、水素分子がどのようにエストロゲンの減少を抑制するのか、具体的なメカニズムは不明であり、さらなる研究が必要とされている。一方で、Sirt1-FoxO3A 軸はアルツハイマー病治療の新たなターゲットとなる可能性がある。一方、アルツハイマー病の病理学的にはミトコンドリア機能障害は無視できない部分であり、今後のアルツハイマー病の診断・治療の方向性の一つとなるかもしれない。現在、カテプシンBは、アルツハイマー病におけるNLRP3インフラマソームの活性化と関連していることが明らかになっている77ので、カテプシンBが水素療法のターゲットになるかどうかは、今後の追跡研究も必要である。
おわりに
水素は一般的な無毒性で安全な医療用ガスであり、アルツハイマー病に対する有益な効果は多くの研究で確認されており、主に抗炎症作用、抗酸化ストレス作用、抗アポトーシス作用、オートファジーとホルモンシグナル伝達経路の両方の制御などが挙げられている。アルツハイマー病における水素の役割については、小規模な臨床試験が始まっており、水素は開発の可能性が高い新しいタイプの医療ガスであり、より大規模な臨床試験が実施されることを期待している。