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The Effect of a Virtual Reality-Based Intervention Program on Cognition in Older Adults with Mild Cognitive Impairment: A Randomized Control Trial
2020年4月29日
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32365533/
Ngeemasara Thapa,1,2 Hye Jin Park,1,2 Ja-Gyeong Yang,1,2 Haeun Son,1,2 Minwoo Jang,1,2 Jihyeon Lee,1 Seung Wan Kang,3 Kyung Won Park,4 and Hyuntae Park1,2,*.
要旨
本研究は、高リスク高齢者における仮想現実（VR）介入プログラムと認知機能、脳機能、身体機能との関連を調査することを目的とした。無作為化比較試験では、軽度認知障害（MCI）を有する68人を登録した。MCIの診断は、認知症専門医による臨床面接による医学的評価に基づいた。
認知機能評価は、Mini-Mental State Examination（MMSE)前頭認知機能：トレイルメイキングテスト（TMT）A・B、記号桁代用テスト（SDST）などの標準化された方法に従って神経心理学者によって行われた。安静時脳波（EEG）は、19チャンネルのワイヤレスEEG装置を用いて、開眼状態と閉眼状態でそれぞれ5分間測定した。VR介入プログラム（週3回、各回100分）は、注意力、記憶力、処理速度の向上を目的とした4種類のVRゲームベースのコンテンツで構成された。
被験者のグループ間相互作用を分析したところ、介入群では安静時の実行機能と脳機能が有意に改善されたことが明らかになった。さらに、歩行速度と移動性もフォローアップの間と後の間で有意に改善された。
VRを用いたトレーニングプログラムは、MCI患者の認知機能と身体機能を対照群と比較して改善した。患者にVRやゲームベースのトレーニングを促すことは、認知機能の低下を防ぐために有益である可能性がある。
キーワード：バーチャルリアリティ、認知症、軽度認知障害、脳波
1. はじめに
認知症は、全世界的な認知障害を特徴とする症候群であり[1]、全世界で推定5,000万人が認知症を患っていると言われている[2]。認知症は65歳以上の人に最も多くみられ、21世紀の最大の健康課題と考えられている[3]。薬理学的治療は認知症の治療において重要なブレークスルーには至っておらず、その結果、認知症の進行過程を変えるために非薬理学的アプローチへの関心が高まっている[4]。軽度認知障害（MCI）は認知症の進行段階であり[5]、約46%が3年以内に認知症に進行する[6]。MCI患者の中には、時間の経過とともに安定したり、正常な状態に戻る患者もいる[7]。このように、MCIは予防的介入の理想的な段階である。
MCIの認知症への進行を遅らせるための最も有望な非薬理学的介入は、運動、認知訓練[8]、多成分介入[9]であり、最近では、認知症の治療と予防のためにバーチャルリアリティ(VR)も探求されている[10]。健常高齢者を対象に、身体運動、認知運動、VR運動を比較した無作為化対照試験では、VR運動は身体機能だけでなく認知機能にも有意な改善を示し、VR運動は高齢者にとって身体運動よりも好ましいことが示された[11]。MCIの高齢者では、VRの介入が記憶機能を改善することが報告されている[12]。VRは、実生活の状況やシナリオに近いコンピュータシミュレートされた環境であり、ユーザーに物理的に「そこにいる」という感覚を提供する[13,14]。VRは、没入のレベルに応じて、非没入、半没入、完全没入に分けることができる。没入型VRは、強化された生態学的妥当性と、個人のニーズに合わせて活動や環境をパーソナライズする可能性を提供し、VRベースのトレーニングをより魅力的なものにする[15]。より高いレベルの没入感は、ユーザーにとってより現実的なVR環境に対応している[16]。没入型VRは主に神経生理学的評価、認知リハビリテーションに使用されており、執行機能、注意力、記憶力、空間的指向性などの異なる認知領域に対するVRの効果が調査されている[17]。
没入型VRベースの認知トレーニングは最近、MCIや認知症の研究分野で注目されている[18]。最近のメタ分析研究でも、MCIと認知症の人の認知と身体機能に半没型VRが正の効果をもたらすことが報告されている[19]。認知症のある高齢者とない高齢者を対象とした完全没入型VRベースの認知介入研究では、認知症のある人とない人を比較して、認知症のない人の方が有意に高い認知進行度が報告されている[20]。MCIおよび認知症患者を対象とした完全没入型VR認知トレーニングを用いたフィージビリティスタディでは、ペンペーパートレーニングと比較して、高い安全感、満足感、不安疲労の軽減、不快感の低さが示された[15]。このようにペンペン型認知トレーニングに対するVRの利点は、認知トレーニングのアドヒアランスを確保する上で有益であり、注意して実施すれば、認知症患者に対する効率的な介入となる可能性を秘めている[15,21]。
とはいえ、没入型VRは健康関連の分野や介入での利用が増えており、退行性脳疾患や精神疾患の発症を遅らせる強力なツールとなる可能性を秘めている。しかし、MCIや認知症における没入型VRの有効性に関するエビデンスは限られており[22]、特に完全没入型のVRの有効性は限定的である。いくつかの研究では、いまだに非没入型や半没入型のVRに頼ったものが多く[23]、完全没入型VRの認知症予防への利点については、まだ十分な検討がなされていない。そこで、MCIを有する高齢者の認知機能、脳機能、身体機能に対する完全没入型仮想現実介入の効果を調査することを目的とした。本研究では、神経認知検査に加えて、脳波（EEG）を用いてVR介入の認知への効果を評価した。脳波は脳の電気的活動の最も侵襲性の低い測定法である。脳波のパワー測定は、MCI患者の記憶、実行機能、およびグローバル認知と関連している[24]。
2. 材料と方法
2.1. 対象者
この研究は、韓国釜山広域市の3つの地域医療センターを通じて発表された。合計234人の参加者が応募し、全員が審査を受けた。包括基準は以下の通りであった。(i)55歳以上85歳未満、(ii)認知症専門医による神経学的検査と詳細な神経心理学的評価からなる医学的評価に基づいてMCIと診断された人、とした。MCIの定義は、Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease Assessment Packet (CERAD)により、Chandlerら[25]が開発したカットオフスコアを用いて行った。いくつかの除外基準を設け、234名中100名を本研究に参加させた。除外基準は図1に説明されている。100人中32人の被験者が個人的な理由で研究に参加しなかったため、本研究では68人の被験者を対象に、対照群（n = 34）またはVR介入群（n = 34）のいずれかに無作為に割り付けた。選択バイアスを避けるために、無作為割り付けは、年齢、性別、教育レベル、および参加センターによって層別化されたブロックを生成し、コンピュータ生成の固定ブロック無作為化手順を介して介入群または対照群のいずれかに割り付けられた。参加者の平均年齢は72.5±5.32歳（平均±標準偏差（SD））であった。
図1 研究デザインのフローチャート
本試験の手順は 2019年10月24日に東亜大学機関審査委員会（IRB No.2-1040709-AB-N-01-201909-HR-036-04）により承認され、すべての参加者は試験開始時に署名入りのインフォームドコンセントを提供した。本試験は、University Hospital Medical Information Network (UMIN) Clinical Trials Registry (登録番号UMIN000040107)に登録されている。
2.2. 介入
介入群では、8週間にわたり合計24回のVRを用いた認知トレーニングを実施した。1週間に3回のセッションが行われ、1回のVRトレーニングは100分で、VRトレーニングに関する指導や、VRトレーニングの合間には図2に示すような目のストレッチ運動も行われた。一方、対照群は、研究介入期間中に週1回、一般的な健康管理に関する教育プログラムに参加した（8回）。各セッションは30分から50分であった。プログラムは、保健師、運動専門家、理学療法士、栄養士が担当し、被験者には、適切な食事や食品に関する栄養学的な情報や、虚弱体質、サルコペニア、認知症などの老人性疾患を予防するための運動のコツなどが提供された。介入群には、VRトレーニングに加えて、対照群と同じプロトコルに沿った教育プログラムが提供された。
図2
A）仮想現実（VR）トレーニングのデザインとゲーム内容を説明する図である。トレーニング時間は合計100分（20分のVRトレーニングを3回、10分のアイマッサージとストレッチを3回）を週3回、8週間実施した。B）VRトレーニングゲームの内容。(A)ジュース作り、(B)カラス撃ち、(C)花火の番号を探す、(D)家の記憶物、(E)と(F)被験者の例。
VR トレーニングは 4 つのシリーズのゲームで構成されていた。VR トレーニングのゲームコンテンツはすべて韓国釜山の SY Innotech Inc.が開発したものである。VRトレーニングは、Oculus VRヘッドセット（Oculus questヘッドセット）とワイヤレスハンドコントローラーを両手に1台ずつ2台使用して実施した。バーチャルリアリティプログラムは4種類で構成されている（図2）。
ジュース作り
このゲームは、被験者が仮想現実空間で与えられたジュースを作るためのレシピを選び、リストされた果物を記憶し、記憶した材料を棚から選び、容器に放り込むことを要求する。ジュースができるまで容器を勢いよく振って、カップに注ぐ。
カラスの射撃
海辺に設置されたシューティングゲームで、被験者に飛んでいる黒い鳥を撃ってもらいます。右のコントローラーが銃に、左のコントローラーが盾に変わる。
花火（花火の番号を探す）
ゲーム開始時に画面に3つの数字が表示され、その数字からランダムに花火が炸裂する。花火が終わると、被験者は花火が爆発した順に数字をクリックする必要がある。
ラブハウス（D：家にある記憶のオブジェクト）
この特定のゲームでは、被験者は、棚やリビングエリアの周りのオブジェクトの場所を記憶するために30秒を与えられた事実上シミュレートされた家に配置されている。棚の中にある物の位置を30秒で記憶させるゲームである。
2.3. 認知機能
認知評価は、標準化された方法に従って神経心理学者によって行われた。全般的な認知機能は、韓国版のMini-Mental State Examination-Dementia screening test（MMSE-DS）[26]を用いて評価した。認知機能の評価には、National Center for Geriatrics and Gerontology Functional Assessment Tool（NCGG-FAT)トレイルメイキングテスト（TMT）AおよびB、電子タブレットの形をした記号桁置換テスト（SDST）を使用した[27]。TMT A では、タブレットに表示された 1～15 の連続した番号をできるだけ早くタッチするように指示された。TMT B では、数字と文字を交互に連続して触るように指示した。SDSTでは、タブレットのディスプレイの上半分に9組の数字と記号が表示され、被験者はディスプレイの下半分に表示された対応する数字と記号を一致させるように指示された。TMTとSDSTはともに時間制であり、時間が短い方が認知機能が高いことを示した。
2.4. 脳波の記録とデータ収集
脳波は、薄暗い静かな部屋で、Cognionics Quick-20（Cognionics Inc. このEEGヘッドセットは、国際的な10-20システム（Fp1,Fp2,F7,F3,Fz、F4,F8,T3,C3,Cz、C4,T4,T5,P3,Pz、P4,T6,O1およびO2）に基づいて配置されたビルトインデザインを有していた[28]。目を閉じた状態で5分間の安静時脳波データを記録した。被験者は、目を閉じたままで、脳波記録中は起きているように指示された。脳波は500Hzのサンプリングレートで記録され,0.53-120Hzのバンドパスでフィルタリングされた。電極インピーダンスは500kΩ以下に抑えた。アーチファクト除去は、各チャンネルごとに独立成分分析（ICA）を用いて行った。ベースラインとフォローアップデータ（VR介入群と対照群内）との間の脳波脳力比θ／β比（TBR)θ／α比（TAR)δ／α比（DAR）をiSyncBrainソフトウェア、v.2.1, 2018（iMediSync, Inc.、ソウル、韓国）で解析し、ペアードt検定で差を観察した。脳波帯パワーは、iSyncBrainソフトウェアv.2.1に内蔵されているsLoreta機能を用いてプロットした地形図（トポマップ）に表示した。また、その差はペアードt検定で観察された。
2.5. 物理的機能
身体機能は、歩行速度テスト、可動性テスト、ハンドグリップ強度によって評価された。歩行速度テストは7mの長さで、1.5mの加速距離、4mの「好ましい歩行速度」、1.5mの減速距離が含まれていた。4mの歩行のみが計時された。可動性を評価するために、2.44mの8フィートアップアンドゴーテストを使用した。非利き手のハンドグリップ強度（HGS）をデジタルハンドダイナモメーター（TKK 5101 Grip-D Takei, 東京、日本）を用いて測定した。HGSは2回測定し、その平均値を統計解析に用いた。試験中、参加者は肩を体からわずかに離し、ダイナモメーターを地面に向けて持つように指示された。
教育、年齢、薬の摂取量、喫煙などの社会・人口統計学的変数は、訓練を受けた研究者によるインタビューによって取得した。
2.6. 統計解析
すべての比較は、アルファレベル0.05の両側性で行った。すべての統計解析は、IBM SPSS Statistics, version 25.0, 2017 software package for Windows（SPSS Inc. データ分布の正規性を決定するために、シャピロ・ウィルク検定を使用した。独立t検定またはカイ二乗検定を用いて、ベースライン（介入の開始）変数の差を評価した。我々はintention-to-treatアプローチを使用し、連続変数のグループ間比較は、一次および二次エンドポイントのアウトカムの潜在的な共変量（年齢、性別、教育年数）を調整した後、反復測定分散分析（ANOVA）モデルを使用して実施した。時間をカテゴリー変数として扱い、モデルにはグループ、時間およびグループごとの相互作用を固定効果として含めた。VR介入の有効性に関する結論は、ベースラインから8週後までのグローバル認知機能および前頭前野認知機能（ワーキングメモリ、処理機能、実行機能）の変化を、MMSE、TMT A & B、SDST、およびモデルの時間ごとのグループ間相互作用によって決定されたその他の身体機能で評価したグループ間比較に基づいていた。
3. 結果
表1に、ベースラインの身体機能および全人的認知機能とともに、研究集団の人口統計を記載した。ベースラインにおける介入群と対照群の間には、パラメータに有意差はなかった。
表1 ベースライン時の被験者の選択された身体測定、認知、身体機能特性
| 変数 | VR介入 | コントロール |
|---|---|---|
| n（男性） | 34（6） | 34（10） |
| 年齢（年） | 72.6±5.4 | 72.7±5.6 |
| 教育（年） | 9.3±4.0 | 8.4±3.5 |
| 高さ（m） | 1.58±0.08 | 1.58±0.08 |
| 投薬量（n） | 2.3±1.4 | 2.12±1.4 |
| 重量（kg） | 60.7±9.8 | 61.3±9.1 |
| BMI（kg / m 2） | 24.3±3.0 | 24.5±2.7 |
| SBP（mg / hg） | 129.6±15.8 | 129.6±17.9 |
| DBP（mg / hg） | 74.8±11.3 | 69.5±11.8 |
| 握力（kg） | 22.2±6.3 | 23.4±5.7 |
| 歩行速度（s） | 1.15±0.33 | 1.18±0.21 |
| 8フィートのアップアンドゴー（s） | 6.27±1.48 | 7.04±2.02 |
| MMSE（スコア） | 26.0±1.8 | 26.3±3.3 |
| TMT A（s） | 26.3±7.3 | 27.9±9.2 |
| TMT B（s） | 56.6±25.0 | 58.5±28.1 |
| SDST（スコア） | 33.4±9.0 | 32.4±8.2 |
BMI：体格指数、SPB：収縮期血圧、DBP：拡張期血圧、MMSE：Mini Mental State Examination、TMT A：Trail making test A、TMT B：Trail making test B、SDST：Symbol digit substitution test。値は平均値と標準偏差（平均値±SD）で表した。すべての変数は、独立t検定またはカイ二乗検定によって測定された有意差はない。
表2において、TMT B時間は、対照群と比較して介入群で有意に減少した（p = 0.03）。同様に、MMSEとSDSTにも、小さいが有意ではないが正の変化が観察された。介入群では、歩行速度（p=0.02）や8フィートアップ＆ゴーなどの身体機能が有意に改善された（p=0.03）。
表2 VR介入群と対照群のベースラインと介入後の身体機能とグローバル認知機能の比較
| 変数 | VR介入 | コントロール | グループx時間の交互作用 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ベースライン | ファローアップ | P -Value A | ベースライン | ファローアップ | P -Value A | P -Value B | 効果の大きさ | |
| 握力（kg） | 22.2±6.3 | 24.4±5.3 | 0.03 | 23.4±5.7 | 23.9±5.7 | ns | ns | – |
| 歩行速度（m / s） | 1.15±0.33 | 1.19±0.37 | 0.04 | 1.18±0.21 | 1.12±0.26 * | 0.01 | 0.02 | 0.143 |
| 8フィートアップアンドゴー（s） | 6.77±1.48 | 6.32±1.92 | 0.02 | 7.04±2.02 | 7.06±1.87 * | ns | 0.03 | 0.107 |
| MMSE（スコア） | 26.0±1.8 | 26.9±2.0 | ns | 26.3±3.3 | 26.4±2.7 | ns | ns | – |
| TMT A（s） | 26.3±7.3 | 24.2±5.3 | 0.04 | 27.9±9.2 | 27.8±8.1 | ns | ns | – |
| TMT B（s） | 56.6±25.0 | 51.3±24.8 | 0.03 | 58.5±28.1 | 63.2±25.1 * | 0.01 | 0.03 | 0.208 |
| SDST（スコア） | 33.4±9.0 | 39.6±9.5 | 0.02 | 32.4±8.2 | 21.8±8.2 | <0.01 | 0.03 | 0.264 |
b 年齢、性別、教育年数を調整した各アウトカムについて、時間別（ベースライン対フォローアップ）に介入（VR 介入対対照）の交互作用を検定する反復測定分散分析（ANOVA）。効果の大きさは、時間別グループの部分エタ二乗。* n.s. =有意ではない，MMSE:Mini Mental State Examination，TMT A:Trail making test A，TMT B:Trail making test B，SDST:Symbol digit substitution test．
3.1. 脳波
3.1.1. バンドパワー
高齢者では、シータ波（>3.5～<8Hz）の増加が認知障害の発症リスクと関連している[29,30]。VR介入群では、ベースライン（G1）と比較して、フォローアップ（G2）時に頭頂部（p=0.013）および側頭部（p=0.036）周辺でシータが有意に減少していることが観察されている（図3）。
図3
この図は、VR介入群ではベースライン（G1）と比較して、フォローアップ（G2）時の頭頂部（p=0.013）と側頭部（p=0.036）のシータパワーが有意に低下していることを示している。
3.1.2. 動力比
TBRが高いことは、注意力の低下と関連していると考えられているマインドワンダリングと関連している[31]。VR介入群では、フォローアップ時に側頭領域（p=0.035）と頭頂領域（p=0.027）でシータ／ベータ比（TBR）が低下している（図4）。対照群では、すべての力率に変化は見られなかった。
図4
この図は、VR介入群では、ベースライン（G1）と比較して、フォローアップ（G2）時のθ/β力率（p=0.027）が有意に低下していることを示している。
4. 考察
本研究では、MCIを有する高齢者の認知機能と脳活動に対するVRゲーム介入の効果を検討した。その結果、VRゲーム介入はMCI患者の認知機能と前頭脳機能の改善に有効であることがわかった。また、介入群では、8-feet Up and Goテストや歩行速度の改善が認められた。
過去10年の間に、テクノロジーを用いた認知介入は世界中で大きな関心を集めている。私たちの研究結果は、VR介入が認知機能や身体機能などの主要なアウトカム変数にポジティブな効果を示すことを示している。認知カテゴリーにおけるVR介入効果は、Coyleらによるシステマティックレビューの結果と一致している[32]。Coyleらは、VR介入が認知機能障害を持つ参加者の認知機能を中等度に改善することを示した。最近のVR研究では、VR介入後の実行機能の改善[33]が報告されており、我々の研究結果と同様である。TMTは実行機能の指標としてよく用いられている[34]。TMT Aは精神運動速度と視覚走査を測定し、TMT Bは作業記憶を反映している[35,36,37]。VR トレーニングの内容は、ラブホーム、ジュース作り、花火など、対象物、レシピ、数字をそれぞれ記憶させるゲームであり、注意力や処理速度などの認知機能に加えて、ワーキングメモリが強く関与していた。このことが、TMT Bスコアの有意な変化を説明していると考えられる。さらに、安静時の脳の電気活動も測定した。フォローアップ時にVR介入でシータパワーが低下することが観察された。高齢者におけるシータの増加は、認知機能障害の発症リスクと関連している[29,30]。我々の研究でも、脳の側頭葉領域と頭頂葉領域でTBRが有意に減少していることが示された。TBRの上昇は、注意力の低下と関連していると考えられているマインドワンダリングと関連していることが観察された[31]。しかし、VRトレーニングとの強い関係を引き出すためには、各脳波リズムについてより長期間にわたる詳細な研究が必要である。
また，脳卒中を発症した地域住民の身体機能や歩行速度の改善にVR介入が有効であることが示されている[38,39,40]。本研究の結果は、8週間のVRトレーニング後にMCI患者の身体機能、特に歩行速度と8-feet Up and Goテストの有意な改善が観察されたことから、このデータをさらに発展させたものである。いくつかの研究では、ハンドグリップ力[41,42,43]や歩行速度[44]などの身体機能が高齢者の認知機能の低下と関連していることが明らかにされている。歩行速度は運動機能と、実行機能や注意力などの認知プロセスに依存していることが報告されており[45]、これが歩行速度と認知の関係を説明する可能性がある。さらに、脳機能の改善は、身体活動や栄養などの健康促進行動やヘルスリテラシーに起因する可能性がある[46]。しかし、認知機能の向上と身体機能の双方向の関係を評価するためには、さらなる研究が必要である。
VRは現実に近い人工的な対話環境を提供する。認知症の高齢者は、快適で安全なバーチャルシミュレーション環境で様々な感覚刺激を体験することができ、機能的な学習や学習した機能の伝達が促進される可能性がある[47]。コンピュータ化されたコンピュータトレーニングとは異なり、VRは没入型であり、現実に密接に擬態しているため、生態学的な正当性が強まり、日常生活活動（ADL）への移行の可能性が高くなる[48]。我々は、MCI患者の認知機能、脳機能、身体機能に対するVR介入の有効性を検討するために、完全没入型VRトレーニングを実施した。本研究で使用したVRコンテンツは、実生活の場所を使用した。完全没入型VRは、より実生活のシナリオを体験しているような感覚に対応している[23]。機能的磁気共鳴イメージング研究では、現実に生成された仮想環境が、現実環境と同様に関連する脳領域を活性化することが示されている[49]。
本研究では、完全没入型VRトレーニングがMCI高齢者の認知機能と身体機能に正の効果をもたらすことが示された。VR介入群の被験者はトレーニングを強く遵守しており、脱落者数は少なかった（n = 1）。本研究の限界の一つは、介入期間の途中や終了後のフォローアップがなく、VR介入による認知・身体機能への短期的・長期的な効果が観察されなかったことである。第二に、VR介入プログラム群は対照群（n=8）と比較してセッション数が多く（n=24)したがって、介入群ではお互いや監督する保健専門家との交流が多かった。社会的相互作用の増加は、認知機能の低下を防ぐことと関連している[50,51]。このことが介入群での肯定的な結果に多少寄与している可能性がある。本研究の参加者は，男性（n = 16）に比べて女性（n = 52）が優勢であり，VR介入の効果に対する性差に関する今後の研究が必要である。
5. 結論
以上の結果をまとめると、VRを用いた認知トレーニングはMCI患者の認知にプラスの効果があることが示された。全身の認知機能には有意な変化は見られなかったが、実行機能や歩行速度、8-feet Up and Goテストなどの一部の身体機能に有意な改善が見られた。また、脳波検査では、介入期間後に注意力に関連する脳活動に正の変化が認められた。とはいえ、長期的な有効性と実現可能性を確認するためには、この分野でのさらなる研究が必要である。