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10大致命的がんの阻止：EGCGとクルクミンがワールブルク効果のAI標的として浮上
ポール・E・マリク医学博士、FCCM、FCCP
ジャスタス・R・ホープ医学博士
2025年7月14日更新
ワールブルク効果とは何か
1924年、オットー・ワールブルクという科学者が奇妙なことに気づいた。がん細胞は正常な細胞とは異なる方法で糖を使用するのである。それから約100年後、彼の発見はがんについての考え方を永遠に変えるかもしれない。ワールブルクは、がん細胞のミトコンドリア（細胞内のエネルギー産生器官）が「緊急モード」に切り替わることを発見した。それらは、ワールブルク効果（嫌気性呼吸）と呼ばれる原始的で非効率的な方法で糖を燃焼し始めるのである。各糖分子から30エネルギー単位を生成する代わりに、がん細胞は2単位しか産生しない。さらに悪いことに、このプロセスは乳酸を生成し、それが細胞の周囲に蓄積され、がんが成長するのに完璧な環境を作り出す。
図1：ワールブルク効果
がん細胞が酸素の存在下でも糖発酵を好むように代謝をシフトさせる様子を示している。
10大致命的がん：ワールブルク効果の最強活動を示すがん
AIを使用して10の最も致命的ながんをレビューした結果、これらががん細胞において最も強力なワールブルク効果を示すことがわかった。4つの主要な分子経路の活動の高まりに基づいている。これらの経路―HIF-1、GLUT1、c-Myc、ヘキソキナーゼ2（HK2）―は、ワールブルク効果の中心となるものである。表1は、これらの経路によって最も駆動される10のがんをリストアップしており、最も活発なワールブルク効果腫瘍となっている。驚くことではないが、これらは最も致命的でもある。
表1. 予後、代謝活性、c-Myc活性による10大致命的がん
| 順位 | がんの種類 | 5年生存率 | Glut1活性 | ヘキソキナーゼ活性 | HIF-1活性 | c-Myc活性（最強-最弱） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 膵臓がん | 12.5% | 高（↑↑↑） | 高（HK2↑↑↑） | 高（↑↑↑） | 高（↑↑↑） |
| 2 | 小細胞肺がん | 7.0% | 高 | 高（HK2↑↑） | 高（↑↑↑） | 高（↑↑↑） |
| 3 | 膠芽腫（GBM） | 6.8% | 高（↑↑↑） | 高（HK2↑↑↑） | 高（↑↑↑） | 高（↑↑） |
| 4 | 肝臓がん（HCC） | 21.6% | 高 | 高（HK2↑↑） | 高（↑↑↑） | 高（↑↑） |
| 5 | 急性骨髄性白血病 | 31.7% | 中程度-高 | 高（HK2↑） | 中程度（↑↑） | 中程度（↑↑） |
| 6 | 食道がん | 21.7% | 高 | 中程度-高 | 高（↑↑↑） | 中程度（↑↑） |
| 7 | 胃がん | 35.7% | 中程度 | 中程度（HK2↑） | 中程度（↑↑） | 中程度（↑） |
| 8 | 卵巣がん | 49.7%（進行期31%） | 低-中程度 | 中程度（HK2） | 高（↑↑↑） | 低-中程度（↑） |
| 9 | 中皮腫 | 10.0% | 中程度 | 中程度 | 中程度（↑↑） | 低（→） |
| 10 | 胆嚢がん | 19.4% | 中程度 | 中程度 | 中程度（↑↑） | 低（→） |
乳酸・HIF-1・VEGFの関連性
乳酸の蓄積は酸性環境を作るだけでなく、重要な分子カスケードを開始する。研究によると、乳酸は酸素が存在していても低酸素誘導因子-1（HIF-1）というタンパク質を活性化する。これは重要である。なぜなら、HIF-1は通常、細胞に十分な酸素がない時にのみ活性化されるからである。
一度活性化されると、HIF-1はがん細胞が厳しい環境に適応するのを助けるマスター調節器となる。それはがん細胞において血管内皮増殖因子（VEGF、血管新生を促進する因子）の産生を刺激し、成長する腫瘍に栄養を供給するために新しい血管を構築するよう体に信号を送る。
これは強力なフィードバックループを作り出す。損傷したミトコンドリアが乳酸を産生し、HIF-1を活性化する。それが今度は血管形成を引き起こし、腫瘍により多くの栄養を送達し、腫瘍がより大きく成長し、より多くの乳酸を産生し、サイクルを強化することを可能にする。
HIF-1活性化を阻害することが知られているいくつかの転用化合物がある。表2は、これまでに特定された最も強力なHIF-1阻害剤をリストアップしている。
表2. HIF-1を阻害する転用薬剤
| 順位 | 薬剤 | HIF-1α抑制 | 主要メカニズム/証拠 |
|---|---|---|---|
| 1 | EGCG（エピガロカテキンガレート） | ✓強力 | PI3K/Akt/mTOR経路を介してHIF-1α安定化を阻害し、低酸素誘導シグナル伝達を防ぐ |
| 2 | レスベラトロール | ✓強力 | SIRT1を活性化してHIF-1α分解を促進。VEGFと血管新生を抑制 |
| 3 | クルクミン | ✓強力 | NF-κB阻害を介してHIF-1α合成と核移行を阻害 |
| 4 | ケルセチン | ✓中程度 | PI3K/Akt/mTOR経路とROS低減を介してHIF-1αを阻害 |
| 5 | メトホルミン | ✓中程度 | AMPK活性化とmTOR阻害を通じてHIF-1αを抑制 |
c-Myc・GLUT1の関連性
がんの代謝再プログラミングにおけるもう一つの重要な役割を果たすのがc-Mycである。これは細胞増殖と分裂の多くの側面を調節する癌遺伝子転写因子である。研究により、c-MycはGLUT1をコードする遺伝子を直接活性化することが示されている。GLUT1は細胞表面に位置し、グルコースを細胞内に運ぶグルコース輸送体である。
c-Mycが過発現すると（がん細胞でよく見られる現象）、GLUT1輸送体の数が劇的に増加し、がん細胞は正常な細胞よりもはるかに多くのグルコースを消費できるようになる。核ラン・オン研究により、c-MycがGLUT1遺伝子の転写速度を直接増加させることが確認されている。
表3は、がん細胞でのグルコース取り込みを制限するために現在認識されている最も強力なGLUT1阻害剤をリストアップしている。
GLUT1を超えて、c-Mycは解糖酵素をコードする追加の遺伝子を活性化し、本質的に細胞全体の代謝機構をワールブルク効果をサポートするように再プログラムする。
表4は、がん細胞でc-Myc活性を抑制することが示されている主要化合物を強調している。
表3. 最も強力なGLUT-1阻害剤
| 順位 | 薬剤 | GLUT1抑制 | HK2抑制 | 主要メカニズム/証拠 |
|---|---|---|---|---|
| 1 | EGCG | ✓強力 | ✓強力 | GLUT1とHK2を直接阻害。HIF-1α/STAT3経路を介して解糖系を破綻 |
| 2 | ケルセチン | ✓強力 | ✓中程度 | HIF-1α/PI3K/Akt経路を介してGLUT1/HK2を阻害 |
| 3 | メトホルミン | ✓中程度 | ✓中程度 | AMPK活性化がmTOR阻害を介してGLUT1/HK2を下方調節 |
| 4 | レスベラトロール | ✓中程度 | ✓中程度 | SIRT1/AMPKを調節してGLUT1/HK2発現を低減 |
| 5 | クルクミン | ✓中程度 | ✓中程度 | NFκβ/HIF-1α阻害を介してGLUT1/HK2を下方調節 |
表4. 最も強力なc-Myc阻害剤
| 順位 | 薬剤 | c-Myc抑制 | 主要メカニズム/証拠 |
|---|---|---|---|
| 1 | クルクミン | ✓強力 | c-Myc転写を直接下方調節。β-カテニン/TCF4のMYCプロモーターへの結合を阻害 |
| 2 | EGCG | ✓強力 | PI3K/Akt/mTOR阻害とmiRNA-34a上方調節を介してc-Mycを抑制 |
| 3 | レスベラトロール | ✓強力 | SIRT1活性化とAMPK媒介代謝ストレスを介してc-Myc発現を低減 |
| 4 | ケルセチン | ✓中程度 | JAK/STATとPI3K/Akt経路調節を通じてc-Mycを阻害 |
| 5 | イベルメクチン | ✓中程度 | PAK1阻害とWnt/β-カテニン経路破綻を介してc-Mycを抑制 |
PI3K/AKT/mTOR経路：ワールブルクのマスター調節器
PI3K/AKT/mTOR経路は、代謝、成長、増殖、生存を含む多数の細胞プロセスを調節する重要なシグナル伝達カスケードである。多くのヒトがん―特に前立腺がん、卵巣がん、その他の攻撃的タイプ―において、この経路は様々な癌遺伝子イベントのために調節異常となる。この経路を阻害することは、がん予防と治療のための有望な戦略を提供する。
過活性mTORシグナル伝達を持つ細胞の研究により、この経路が「ワールブルク効果の主要な正の調節器」として特定されている。それはHIF-1αやc-Mycなどの重要な転写因子を活性化し、解糖酵素とグルコース輸送体の発現を増加させる。
表5は、PI3K/AKT/mTOR経路を抑制し、ワールブルク駆動代謝活性を低減することが知られている最も効果的な化合物をランク付けしている。
表5. PI3K/AKT/mTOR経路抑制による化合物ランキング
| 順位 | 薬剤 | 試験管内証拠 | 作用メカニズム |
|---|---|---|---|
| 1 | クルクミン | 複数のがん細胞株でAkt/mTORリン酸化を強力に阻害。下流標的の濃度・時間依存性阻害 | Akt/mTORを標的とするPP2Aまたはカリクリン A感受性プロテインホスファターゼを活性化。mTORC1とmTORC2の両方を阻害。4E-BP1、eIF4G、p70 S6K、S6のリン酸化を減少 |
| 2 | 静脈内ビタミンC | 複数のがん細胞株でmTORC1/2を用量依存的に阻害。S6K、S6、4EBPI、AKTのリン酸化を低減 | 細胞内ROSを誘導。GSK3-FBXW7媒介Rictorユビキチン化と分解を促進。HMOX1発現を上方調節 |
| 3 | EGCG | 卵巣がん細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを誘導。p-AKTとp-mTORを下方調節 | PTEN発現を上方調節。PDK1、p-AKTとp-mTOR発現を下方調節。効果はPTEN阻害剤VO-Ohpicにより逆転 |
| 4 | メトホルミン | 様々な細胞タイプでmTORシグナル伝達を阻害 | mTORシグナル伝達を阻害するAMPKを活性化。AMPK非依存メカニズムも有する可能性 |
| 5 | アトルバスタチン | AKT/mTOR阻害を介して卵巣がん細胞の細胞増殖を阻害 | アポトーシス、オートファジー、細胞周期停止の誘導と関連。一部の筋肉タイプでP-Akt/Akt比を減少させるが、他では増加 |
ワールブルク効果：自己強化サイクル
最近の研究により、ワールブルク効果は一方通行ではなく、自分自身を増幅する負のフィードバックループを形成することが明らかになった。がん細胞が好気的解糖にシフトすると、より多くのNADH（細胞エネルギー産生に関与する分子）を産生し、これが細胞増殖を増加させ、フィードバックループの正のアームを生成する。
この自己強化サイクルは、ワールブルク効果ががん細胞で持続し、一度確立されると逆転が困難である理由を説明するのに役立つ。興味深いことに、研究は好気的解糖と酸化的リン酸化の両方が協調的に働いて、がん細胞の成長と生存をサポートすることも示唆している。
コアなワールブルク関連経路の標的化に加えて、研究者らはPAK1活性化を含む重複する分子ドライバーを持つがんにおいて、イベルメクチンなどの転用薬剤を探索している。表6は、世界で最も一般的な10のヒトがんを要約し、PAK1活性化状態と最近の研究に基づく新興のイベルメクチン関連治療への示唆を強調している。
表6. 世界的発生率とイベルメクチン治療への示唆による最も一般的な10のヒトがん（2022-2025年）
| 順位 | がんの種類 | 新規症例（2022年） | %全体 | PAK1活性化状態 | イベルメクチン治療への示唆（最近の研究より） |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 肺がん | 2,480,675 | 12.4% | 活性化 | EGFR TKIと相乗してゲフィチニブ感受性を回復。異種移植片において10mg/kgでWNT-TCF標的（AXIN2 LEF1）を阻害 |
| 2 | 乳がん | 2,296,840 | 11.5% | 活性化 | 免疫原性細胞死（ICD）とT細胞浸潤を誘導。2025年試験でanti-PD1と併用し完全奏効（p<0.01） |
| 3 | 大腸がん | 1,926,425 | 9.6% | 活性化 | PP2A活性化（5µM）を介してWnt/β-カテニンを阻害。ビンクリスチンと相乗（58%遊走低減） |
| 4 | 前立腺がん | 1,467,854 | 7.3% | 活性化 | PAK1阻害を介してドセタキセル耐性を克服。シクロホスファミド併用でフェーズII試験進行中 |
| 5 | 胃がん | 968,784 | 4.8% | 活性化 | PAK1-MORC2軸を標的として化学療法耐性を逆転。DMH誘導モデルで酸化ストレスを低減（1mg/kg） |
| 6 | 肝臓がん | 830,180 | 4.3% | 活性化 | インテグリンβ1FAK抑制（3mg/kg）を介して転移を阻止。HCCモデルでソラフェニブと相乗 |
| 7 | 子宮頸がん | 662,301 | 3.3% | 活性化 | HPV E6/E7-PAK1相乗を破綻。フェーズ1試験でAkt/mTOR阻害を介してシスプラチン効果を増強 |
| 8 | 甲状腺がん | 614,729 | 3.1% | 活性化 | 浸潤先端でBRAFリン酸化を阻害。FRAX597が前臨床モデルで退形成がん運動性を72%低減 |
| 9 | 膀胱がん | 573,278 | 2.9% | 活性化 | E-カドヘリン回復を介してEMTを抑制。shRNAノックダウンがTranswell浸潤を41%低減 |
| 10 | 非ホジキンリンパ腫 | 510,576 | 2.8% | 活性化 | ERK経路調節を介してPI3K阻害剤耐性を克服。IPA-3がBKM120と相乗（75%腫瘍低減） |
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