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Protocol violations in López-Medina et al.: 38 switched ivermectin (IVM) and placebo doses, failure of blinding, widespread IVM sales OTC in Cali, and nearly identical AEs for the IVM and control groups
David E Scheim,a Jennifer A. Hibberd,b Juan J. Chamie-Quinteroc
作成日：2021年3月9日 | 最終編集日：2021年3月12日
要約
コロンビアのカリ州で実施された軽症のCOVID-19の治療に関する無作為化比較試験では、イベルメクチン（IVM）群とプラセボ群の治療成績に統計的に有意な差は認められなかった。しかし、イベルメクチンの高用量投与に特徴的な特定の有害事象（AE）が、イベルメクチン群とプラセボ群でほぼ同じ割合で発生していたことが特徴的であった。
このような対照群におけるイベルメクチン使用の指標の背景には、調査期間中にカリ地域でCOVID-19用のイベルメクチンが広く販売されていたことがあり、COVID-19の1症例に対して1.6回分のイベルメクチンが市販されていた。
本試験では、盲検化とイベルメクチン投与とプラセボ投与の分別に重大な誤りがあったため、対照群が汚染されるリスクがあった。ラベルの表示ミスにより、38人の患者のイベルメクチンとプラセボの投与が入れ替わってた。
また、プラセボとして5%ブドウ糖液が数週間にわたって使用されており、苦い味のイベルメクチンとは容易に見分けがついた。
カリ州ではイベルメクチンが広く入手・販売されていること、イベルメクチンと対照薬の投与の分別と盲検化が行われていないこと、対照薬にイベルメクチン特有の有害事象が認められたことから、本試験の対照薬群の完全性は侵害されていた。
しかし、本試験の イベルメクチン 治療群の結果から有用な情報を得ることもできた。死亡者は 0 例で，症状は概して軽度であり，高用量の イベルメクチン に特有の 有害事象（対照群にも同様の症状がみられた）は概して軽度で一過性であった。
はじめに
2021年3月4日、López -Medina氏らによる無作為化臨床試験の結果がJAMA誌に掲載された。この試験の被験者は、一般的に症状の軽い若いCOVID-19患者でした1。この試験は、コロンビアのカリにあるCentro de Estudios en Infectología Pediátrica（CEIP）によって実施された。本試験の登録期間である2020年7月15日から 11月30日の間に、200名の被験者にイベルメクチンを投与し、200名の無作為化対照者にはプラセボを投与した。症状が消失するまでの期間は、イベルメクチン群が10日、対照群が12日で、統計的に有意な差はなく、死亡者数もイベルメクチン群が0人、対照群が1人という差があった。しかし、イベルメクチン使用時に特徴的なある種の有害事象が、特に本試験の高用量において、イベルメクチン群とプラセボ群でほぼ同じ割合で発生したことは、顕著な異変であった。プラセボ群におけるイベルメクチン使用の事実上の痕跡が何であったかを、以下の点に関して検討する。1）試験期間中、カリの住民の間でイベルメクチンに対する関心が高く、販売されていたこと、2）38人の患者がイベルメクチンとプラセボの用量を入れ替えたことを含む、イベルメクチンとプラセボの用量の盲検化と分離に重大な誤りがあったこと。
試験期間中のカリ市およびその周辺地域におけるイベルメクチンの関心、入手可能性、およびOTCでの入手について
2020年7月9日、コロンビアのValle del Cauca州にあるCaliでCEIP試験が患者募集を開始する1週間前に、同市のJorge Iván Ospina市長は、翌日からCOVID-19の患者に1万回分のイベルメクチンの配布を開始すると発表した2,3。しかし、こうした政府によるイベルメクチンの配布は、同地域の住民に対するイベルメクチンのOTC販売をはるかに上回ってた。表1に示すように、調査期間中にコロンビアで処方箋なしで入手できるイベルメクチンのOTC販売は 2020年6月から7月にかけてValle del Caucaで5倍に増加した。2020年7月から 11月までの調査期間中のイベルメクチンの販売数は154,919単位（1単位は約1回分）で、同期間中のCOVID-19症例数（95,387例、表2参照）の1.6倍であった。
調査期間の初めにイベルメクチンのOTC販売が急増したことは、7月5日の週にValle del CaucaでイベルメクティナのGoogle検索がvacuna covid（COVIDワクチン）の33倍に急増したことと一致する（図1）4。コロンビアにおけるCOVID-19のイベルメクチン治療への関心は、ラテンアメリカでのこのような結果に対する一般的な注目を反映したものであった。ペルーでは 2020年11月まで全国的にCOVID-19を投与した場合、過剰死亡数が14倍に減少し、この効果を州別に見るとp=.002となり、その後、ペルーの新大統領の下でイベルメクチンの使用が制限された後、過剰死亡数が13倍に増加したという結果が特に注目された5。
表1 調査地域を包含するコロンビアのValle del Cauca州における2019年1月から 2020年11月までのイベルメクチンの液剤およびカプセル剤の販売状況6
液剤イベルメクチンの単位は,0.6%のイベルメクチンが5mlずつ入ったボトルで、カプセル剤の単位は、3mgずつの錠剤が7個入ったブリスターパックであった。
表2 調査地域を包含するコロンビアのバジェ・デル・カウカ州における2020年6月から 12月までのCOVID-19症例（月別）7。
CEIP試験では、イベルメクチンまたはプラセボの初回投与から5日以内にイベルメクチンを服用したことのある患者を除外し、6日以上前にイベルメクチンを使用したことのある患者を許可しているが、これは異常に寛容であり、予防や治療のためにイベルメクチンを使用したことのない被験者をカリ地域で見つけることが困難であったことを反映していると考えられる。また、イベルメクチンの排泄半減期は、ヒトでは経口投与後18時間であるが、9-13,イベルメクチンの主要代謝物ではこの半減期が4倍にもなり9,ヒト9,14,15およびウサギ16では、イベルメクチンの単回投与後1カ月まで有意な生物学的効果が認められている。
イベルメクチンとプラセボの投与を盲検化せずに分離したこと
本試験では、9月29日から「2020年10月20日、主任薬剤師が表示ミスが発生したことを確認した」と報告されており、意図したプラセボ38回分が実際にはイベルメクチンになってた（試験論文、p.3,試験プロトコル、p.43）。また、プラセボとして5%ブドウ糖液を指定して6週間使用したことも問題で、イベルメクチンの苦味とは容易に区別できた。イベルメクチンと砂糖水の味や匂いの違いにより盲検化が損なわれる可能性があったため（研究論文、p.2)この6週間は被験者を1世帯1人に限定した。しかし、イベルメクチンの苦い味は、インターネットで検索したり、家族や友人から聞いたりして、容易に確認することができた。
図1 CEIP試験の登録期間である2020年7月15日から 11月30日までの間に、試験地域を包含するコロンビアのValle del Cauca州における「ivermectina v. vacuna covid」のGoogleトレンド。
2020年6月最終週から7月第1週にかけて、ivermectina（スペイン語でイベルメクチンの意）のgoogle検索数が、COVIDワクチン（vacuna covid）の2倍から33倍に急増した。2020年7月から 11月までの週のイベルメクチンの検索数の合計は、ヴァクナコービッドの検索数の2.7倍であった4。
プロトコル修正案2では、本試験のイベルメクチン溶液の提供者であるTecnoquímicas社が、味が似ているプラセボ溶液を製造できることを当初確認できなかったが、8月26日にその溶液を提供したことが報告された（試験プロトコル、p.43）。この溶液は、「イベルメクチンと同様の官能特性を有する」と記載されていたが、組成の詳細や味覚テストの報告はなかった（研究論文、p.2）。しかし 2011年の国連報告書では、Tecnoquímicas社の技術力にはばらつきがあり、生物学的同等性試験を実施するために必要な能力を欠いているとされている17。この欠陥に加えて、イベルメクチンとは似ても似つかない味のブドウ糖液を使い始めたことから、新しいプラセボ液とイベルメクチンの味の一致には疑問が残る。
本試験のプロトコルでは，イベルメクチン の通常用量である 200μg/kg の 7.5 倍に相当する 1,500μg/kg を 5 日間にわたって投与することで，「安全性パラメータ」（試験論文，p.1）と呼ばれるいくつかの有害事象を追跡することが規定されていた。これらの症状は、「イベルメクチンを投与された被験者において歴史的に報告されている」（試験実施計画書、p.35）と記載されている。イベルメクチンの一般的な投与量、特に高用量で発生する症状として、めまい、目のかすみ、吐き気、下痢などが追跡された。イベルメクチン の副作用は一過性で重篤なものは少ないが，生化学的に最も特徴的な 有害事象 は神経系である12,18,19。イベルメクチンを 400～800μg/kg 以上で投与した場合には，かすみ目を含む数日間にわたる一過性の視力低下がイベルメクチンに特徴的な 有害事象 である20,21 が，COVID-19 ではそのような視力障害はまれである22 。
しかし、本試験の対照群の11.6%に目のかすみが報告され、イベルメクチン群の11.6%とほぼ同じであった（表3）。COVID-19の最も一般的な眼症状である羞明22 は、イベルメクチンでは一般的ではないが、対照群では2.0%、イベルメクチン群では3.3%にとどまった。イベルメクチン に関連するもう一つの神経症状23 であるめまいは、特に高用量で、対照群の 34.3%に発生し、イベルメクチン 群の 35.6%の発生率とほぼ同じであった。しかし、COVID-19のメタスタディでは、めまいの発生率は8.7%24および6.8%25に過ぎなかった。COVID-19では吐き気と下痢が定期的に発生したが、24,26これらはイベルメクチンの一般的な有害事象でもあり、23,イベルメクチンとCOVID-19によるこれらの発生率は相加的であると予想される。しかし，対照群とイベルメクチン群では，下痢が32.8%と30.2%，吐き気が23.7%と24.0%であった。このように、高用量のイベルメクチンを使用したCEIP試験の研究者が「セキュリティパラメータ」と表現したトラッキングパラメータは、歴史的にイベルメクチンを服用している被験者で報告されているが、対照群とイベルメクチン試験群でほぼ同じように現れた。
表3 López-MedinaらのeTable 7で報告されている、イベルメクチンに関連するあらゆるグレードの有害事象の概要27。
カリではイベルメクチンがOTCで広く販売されており、イベルメクチンと対照薬の投与の分離と盲検化が行われておらず、対照薬にイベルメクチン特有の有害事象が認められたことから、本試験の対照群の完全性は侵害されていた。
試験手順に重大な不備（プラセボ38用量とイベルメクチン用量の混合、プラセボ用量からイベルメクチン用量への確実な盲検化の失敗）があり、高用量のイベルメクチンで様々な特徴的有害事象の発生率がほぼ一致していることから、以下のシナリオを確信を持って除外することはできない。プラセボ用量がイベルメクチンではないと感じ，気分が悪くなった試験参加者が，薬局でOTC販売されている同じ0.6%液剤のイベルメクチンを購入して使用した。その結果、2つの試験群でイベルメクチンの特徴的な有害事象の発生率はほぼ同じであり、臨床結果も同様であった（イベルメクチンによる死亡0例、対照群死亡1例）。
様々な製薬メーカーから資金提供を受ける研究は一般的であるが、本研究では、イベルメクチン治療の成功と直接競合する企業からの資金提供と治験責任医師への報酬が表明されており、これらの失態と相まって、さらなる懸念が生じている（研究論文、p.6）。研究者のうち3名が、COVID-19治療薬を製造している企業から助成金や個人的な報酬を受け取っていると報告している。この企業は、ワクチンメーカーのサノフィ・パスツール社、J&Jのワクチンパートナーであるヤンセン社、COVID-19治療薬を製造しているグラクソ・スミスクライン社、メルク社、ギリアド社を総称している。イベルメクチンは、COVID-19のワクチン接種の代わりではなく、補完的に使用することが提案されているが、イベルメクチン治療の成功が国内で連鎖すると、他のCOVID-19治療薬の将来の販売を抑制する可能性がある。イベルメクチンは、1987年以来、世界中で37億回使用されているノーベル賞級の薬剤であり、28-30年、安価で広く入手可能である。ペルーにおける全国的な結果（イベルメクチン治療により過剰死亡者数が14倍に減少、州による効果はp=0.002,その後、新大統領の下でイベルメクチンの使用が停止された後、死亡者数が13倍に増加）が再現されれば、世界のCOVID-19の症例と死亡者数を大幅に減少させ、他の治療薬の必要性を抑えることができるであろう。
結論
イベルメクチンを使用した試験の対照群に特徴的な有害事象が認められたことや、イベルメクチン群とプラセボ群の境界や盲検化が行われなかったことから、試験の対照群の結果は信頼性に欠ける。しかし，本試験のイベルメクチン治療群では，死亡例はなく，症状は概して軽度であり，高用量のイベルメクチンに典型的な有害事象（対照群でも同様）は概して軽度で一過性であったことから，有用な情報を得ることができた。