Priyamadhaba Behera、Binod K. Patro、Biswa M. Padhy、Prasanta R. Mohapatra、Shakti K. Bal、Pradnya D. Chandanshive、Rashmi R. Mohanty、SR Ravikumar、Arvind Singh、Sudipta R. Singh、Siva Santosh Kumar Pentapati、Jyolsna Nair、Gitanjali Batmanbane
公開 2021年08月05日
概要
はじめに
医療従事者（HCW）は，重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染しやすい。医療従事者の感染を防ぐことは，医療サービスを維持するための最重要課題である。コロナウイルス感染症2019（COVID-19）におけるイベルメクチンの治療および予防の役割が研究されている。経口イベルメクチンの試験管内試験研究の有望な結果に基づいて、本研究は、全インド医療科学研究所（AIIMS）ブバネシュワルのHCWにおけるSARS-CoV-2感染を予防するための経口イベルメクチンの予防的役割を実証することを目的として実施した。
方法
2020年3月からCOVIDと非COVIDの両方のケアを提供しているAIIMSブバネスワーで、前向きコホート研究を実施した。書面によるインフォームドコンセントを提供した同研究所の全職員および学生が研究に参加した。経口イベルメクチン（300μg/kg/回、72時間の間隔で投与）を2回摂取したことを曝露とした。本研究の主要アウトカムは、イベルメクチン摂取の翌月のCOVID-19感染であり、インド政府の検査基準（リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応[RT-PCR]）のガイドラインに従って診断した。調整済み相対リスク（ARR）の推定には対数二項モデルを用い，フォローアップ期間に応じたCOVID-19感染の確率の推定にはKaplan-Meier失敗プロットを用いた。
結果
3892名の従業員のうち、3532名（90.8%）が本研究に参加した。イベルメクチンの摂取率は、2回投与で62.5%、1回投与で5.3%であった。イベルメクチンの予防投与を受けた参加者は、SARS-CoV-2感染を示唆する症状が出るリスクが低かった（6%対15%）。イベルメクチンの経口投与を2回受けたHCWは、翌月にCOVID-19感染症に罹患するリスクが有意に低かった（ARR 0.17;95%CI,0.12-0.23）。女性は男性よりもCOVID-19に感染するリスクが低かった（ARR 0.70;95%CI 0.52-0.93）。SARS-CoV-2感染の絶対リスク低減率は9.7%であった。有害事象を報告したのは1.8%のみで，軽度かつ自己限定的であった。
結論
HCWの化学予防としてイベルメクチンの経口投与を2回（300μg/kg/回を72時間間隔で投与）行うことで、翌月のCOVID-19感染リスクが83%減少した。安全で効果的、かつ低コストの化学予防は、ワクチンと並んでパンデミックの封じ込めに意義があると考えられる。
はじめに
2019年12月に中国湖北省武漢でのアウトブレイクを発端としたコロナウイルス感染症2019（COVID-19）のパンデミックは、全世界で約1億9,900万人が感染し、約400万人が死亡した[1]。インドでは、約3,100万人が感染し、42万5,195人がこの病気で死亡している[2]。医療従事者（HCW）が人口に占める割合は、大多数の国では3%未満、ほとんどの低・中所得国では2%未満であるが、世界保健機関（WHO）に報告されたCOVID-19症例の約14%がHCWであり、国によってはその割合が35%にも達している[3]。HCWは、その職業の性質上、感染症にかかりやすく、その安全を確保することは、医療システムを機能させる上で最も重要なことである。したがって、HCWのCOVID-19疾患の予防は、すべての管理者と政府にとっての優先事項である。
パンデミックが始まって以来、行動予防が盛んに提唱されてきたにもかかわらず、患者数や死亡者数は減少しておらず、行動予防だけではCOVID-19のパンデミックを制御できない可能性があることを示している。行動予防に加えて、COVID-19に対する保護を提供できる別の安全な介入が必要とされている。現在までのところ、治療に有効な治療法はない[4]。COVID-19の予防および治療におけるイベルメクチンの有益な役割については、最近になって検討されていた[5-8]。Calyらによる有名な試験管内試験研究、観察研究、およびこれまでに実施された非盲検無作為化対照試験（RCT）により、COVID-19の予防のための化学予防としてのイベルメクチンの潜在的な役割が示唆されている[5-8]。
本論文は、2021年2月15日にResearch Squareのプレプリントプラットフォームに掲載されたものである。
材料と方法
本研究の目的は、インドのブバネスワルにある全インド医科大学（AIIMS）のHCWにおける重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の予防におけるイベルメクチンの経口投与の役割を実証することであった。2020年9月から11月にかけて、AIIMSブバネシュワルで前向きコホート研究を実施した。同研究所の全スタッフが研究コホートとなり、入院治療活動に従事する臨床スタッフ、事務スタッフ、学生が含まれた。プロトコルはAIIMS BhubaneswarのInstitutional Ethics Committee（T/IM-NF/CM&FM/20/142）で承認された。すべての方法は、関連するガイドラインと規制に基づいて実施された。各被験者から書面によるインフォームド・コンセントを得た。参加者の匿名性を維持するための努力が行われた。電話によるデータ収集は、イベルメクチン錠剤の摂取、症状の出現（インフルエンザ様疾患[ILI])COVID-19のリアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）検査の結果について行われた。試験参加者は 2020年9月17日から登録された。2020年9月20日～30日にイベルメクチンを投与し 2020年10月20日～10月30日にイベルメクチンを経口投与して1カ月後にフォローアップを行い、転帰を評価した。
病院の各部門の専門家が作成したコンセンサス・ステートメントに基づいて 2020年9月17日、経口イベルメクチンの予防投与がHCWと学生に提供された[8]。このコンセンサス・ステートメントでは、300μg/kg/doseの体重で、最初の2回は72時間間隔で投与し、その後は月1回、最後の投与から30日目に投与するというレジメンが推奨され、承認された。イベルメクチンはHCWに無料で提供された。イベルメクチンの経口投与2回分（72時間の間隔で300μg/kg/回）の摂取を暴露とした。HCWには、体重に応じて経口イベルメクチンが複数の錠剤で提供され、投与量はShoumanによるRCT[7]で使用された量と同様であった。アウトカムは、RT-PCRで検出されたCOVID-19の確定症例とした。HCWは、当研究所におけるCOVID-19に対するインド政府の検査戦略に従って検査された[9]。症状（ILIの場合）があった参加者、またはRT-PCRで確認されたCOVID-19症例と高リスクの接触があった参加者は、フォローアップ期間中にすべて検査を受けた。さらに、イベルメクチンの予防薬を配布してから1カ月後に、HCWを電話でフォローアップし、COVID-19の状態を確認した。
統計解析には、Stata 13.0ソフトウェア（StataCorp, College Station, TX）を使用した。連続変数については平均値と標準偏差を、カテゴリー変数については比率を報告した。調整済み相対リスク（ARR）[10]の推定には、対数二項モデルを用いた。相対リスクは、年齢、性別、職業で調整した。また、イベルメクチンの予防投与前にCOVID-19陽性であった人を除外して感度分析を行った。Kaplan-Meier失敗プロットを用いて，フォローアップ期間に応じたSARS-CoV-2感染の確率を推定した。調査期間中にCOVID-19陽性のHCWと学生が研究所で治療を受けた。
結果
2020年9月、研究所は3892人の会員で機能していた。3892人のうち、262人は研究参加に同意しなかったため、研究から除外された。また、98人の参加者は追跡調査ができなかったため、研究から除外された。合計3532名の参加者が本研究に参加した。平均（SD）年齢は30.6（8.6）歳であった。参加者の半数以上が30歳未満（53.4%）で、3分の1（32.3%）が30歳から39歳の年齢層であった。参加者の大半は男性であった（67.6%）。参加者の約4分の3（72.7%）は、COVID-19の患者の直接管理に携わってた。事務職員と学生はそれぞれ13.9%と13.4%であった。COVID-19患者のケアに携わった2567人のうち、812人が医師、717人が看護師、1038人がサポートスタッフであった。
イベルメクチンの摂取率は67.5%（2回投与が62.2%、1回投与が5.3%）であった。残りの1147人（32.5%）は、予防のためにイベルメクチンを摂取していなかった。SARS-CoV-2感染を示唆する症状（WHOガイドラインによる）は，1ヵ月間の追跡調査で331名（9.4%）に認められた[11]．また，1ヵ月の追跡調査期間中にCOVID-19が陽性となった人は201人（5.7%）であった（表1）．
表1：参加者の特徴（n=3532）
| 特性 | 参加者数、n（％） |
| 年齢（年） | |
| <30 | 1887（53.4） |
| 30-39 | 1139（32.3） |
| 40-49 | 358（10.1） |
| ≥50 | 148（4.2） |
| 性別 | |
| 男 | 2389（67.6） |
| 女性 | 1143（32.4） |
| 職業 | |
| COVID-19患者ケアに携わるスタッフ | 2567（72.7） |
| 管理スタッフ | 492（13.9） |
| 学生 | 473（13.4） |
| イベルメクチンの予防 | |
| イベルメクチン予防なし | 1147（32.5） |
| 単回投与のイベルメクチン予防を受けた | 186（5.3） |
| 2回投与のイベルメクチン予防を受けた | 2199（62.2） |
| フォローアップ中のSARS-CoV-2感染を示唆する症状 | |
| 現在 | 331（9.4） |
| 不在 | 3201（90.6） |
| RT-PCRによるCOVID-19のフォローアップ確認 | |
| ポジティブ | 201（5.7） |
| ネガティブ | 3331（94.3） |
COVID-19,新型コロナウイルス感染症,SARS-CoV-2,重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス
イベルメクチンの予防投与は、年齢が高くなるほど、また男性の方が良好であった。SARS-CoV-2感染を示唆する症状があった331人のうち、200人（60.4%）がイベルメクチンの予防投与を受けていなかったグループであった。イベルメクチンの予防投与を受けた参加者は、SARS-CoV-2感染を示唆する症状が出るリスクが低かった（6%対15%）（表2）。
表 2: イベルメクチンの予防投与を受けた参加者の分布
| イベルメクチンの2回投与予防 | |||
| 変数 | はい | 番号 | p値 |
| 年齢（年） | <0.001 | ||
| <30 | 1115（50.7） | 772（57.9） | |
| 30-39 | 705（32.1） | 434（32.6） | |
| 40-49 | 262（11.9） | 96（7.2） | |
| ≥50 | 117（5.3） | 31（2.3） | |
| 性別 | <0.001 | ||
| 男 | 1622（67.9） | 767（32.1） | |
| 女性 | 577（50.5） | 566（49.5） | |
| 職業 | 0.236 | ||
| COVID-19患者ケアに携わるスタッフ | 1582（71.9） | 985（73.9） | |
| 管理スタッフ | 306（13.9） | 186（13.9） | |
| 学生 | 311（14.2） | 162（12.2） | |
| フォローアップ中のSARS-CoV-2感染を示唆する症状 | <0.001 | ||
| ポジティブ | 131（6.0） | 200（15.0） | <0.001 |
| ネガティブ | 2068（94.0） | 1133（85.0） | |
COVID-19，コロナウイルス感染症2019，SARS-CoV-2，重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス
SARS-CoV-2感染症の発生率は、イベルメクチン予防投与群では、イベルメクチン非投与群に比べて低いことがわかった（2.0%対11.7%）。絶対的なリスク低減率は9.7%であった。イベルメクチンの予防投与を2回受けた参加者は、予防投与を受けた翌月にCOVID-19感染症に罹患するリスクが低かった（RR 0.18;95%CI,0.13-0.25）。年齢、性別、職業を調整すると、イベルメクチンの単回投与によるCOVID-19感染症のリスク低下は有意ではなかった（ARR 1.04,95%CI,0.69-1.58）。しかし、イベルメクチンの予防投与を2回行うと、リスクが有意に低下した（ARR 0.17;95%CI,0.12-0.23）。女性は男性に比べてCOVID-19に感染するリスクが低かった（ARR 0.70;95%CI 0.52-0.93）（表3）。
表3: SARS-CoV-2感染の危険因子
| 変数 | 参加者総数 | フォローアップ（1か月）、COVID-19陽性 | 未調整のRR（95％CI） | p値 | 調整済みRR *（95％CI） | p値 |
| 年齢（年） | ||||||
| <30 | 1887（53.4） | 116（57.7） | 参照 | 参照 | ||
| 30-39 | 1139（32.3） | 61（30.3） | 0.87（0.64-1.18） | 0.370 | 0.87（0.65-2.18） | 0.392 |
| 40-49 | 358（10.1） | 18（9.0） | 0.82（0.50-1.33） | 0.415 | 0.95（0.59-1.54） | 0.848 |
| ≥50 | 148（4.2） | 6（3.0） | 0.66（0.30-1.47） | 0.310 | 0.85（0.39-1.89） | 0.694 |
| 性別 | ||||||
| 男 | 2389（67.6） | 138（68.7） | 参照 | 参照 | ||
| 女性 | 1143（32.4） | 63（31.3） | 0.95（0.71-1.27） | 0.751 | 0.70（0.52-0.93） | 0.015 |
| 職業 | ||||||
| COVID-19患者ケアに携わるスタッフ | 2567（72.7） | 150（74.6） | 参照 | 参照 | ||
| 管理スタッフ | 492（13.9） | 24（11.9） | 0.83（0.55-1.27） | 0.399 | 0.82（0.54-1.24） | 0.354 |
| 学生 | 473（13.4） | 27（13.5） | 0.98（0.66-1.45） | 0.908 | 1.09（0.74-1.61） | 0.652 |
| イベルメクチンの予防 | ||||||
| イベルメクチン予防なし | 1147（32.5） | 133（66.2） | 参照 | 参照 | ||
| 単回投与のイベルメクチン予防を受けた | 186（5.3） | 23（11.4） | 1.07（0.70-1.61） | 0.761 | 1.04（0.69-1.58） | 0.846 |
| 2回投与のイベルメクチン予防を受けた | 2199（62.2） | 45（22.4） | 0.18（0.13-0.25） | <0.001 | 0.17（0.12-0.23） | <0.001 |
*年齢、性別、職業で調整した。
RR，相対リスク，COVID-19，コロナウイルス感染症2019，SARS-CoV-2，重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス
試験開始前にCOVID-19陽性と診断されていた人を除いたハザード比（HR）をKaplan-Meier法で推定した。30日後の時点でイベルメクチンを2回投与している人では，SARS-CoV-2感染の確率が85%低かった（HR 0.15，95%CI，0.11-0.21）（図1）。
図1：イベルメクチンの予防投与によるSARS-CoV-2感染症の発生確率
COVID-19,コロナウイルス感染症2019,SARS-CoV-2,重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス
副作用に関する情報は、研究所の既存のファーマコビジランスサービス、および電話によるフォローアップを通じて収集した。合計42名（1.8%）の参加者がイベルメクチンの経口投与後に有害事象を報告した。すべての有害事象は自己限定的で軽度のものであり，投薬や入院を必要とするものはなかった。有害事象は，頭痛，下痢，吐き気，かゆみ，発疹，疲労，嘔吐，めまい，腹痛などであった（表4）。
表4：イベルメクチン予防投与後の有害事象（n=2385）
| 有害事象 | NS （％） |
| かゆみ | 5（0.2） |
| 頭痛 | 9（0.4） |
| 発疹 | 3（0.1） |
| 下痢 | 7（0.3） |
| めまい | 2（0.1） |
| 吐き気 | 7（0.3） |
| 嘔吐 | 3（0.1） |
| 倦怠感 | 4（0.2） |
| 腹痛 | 2（0.1） |
| 合計 | 42（1.8） |
考察
我々は 2020年9月初旬に当院でSARS-CoV-2感染症に感染するHCWが増加していることに気づき、提供しなければならない医療サービスに悪影響を与えていた（図2）。イベルメクチンに関する発表された情報を慎重に評価した後、我々は、当院での1カ月間の投与後、HCWのCOVID-19の予防におけるイベルメクチンの役割を調査することにした。
2020年9月～10月のCOVID-19一日陽性症例数-医療従事者の割合
図2：2020年9月～10月における医療従事者のCOVID-19日次陽性例
COVID-19,新型コロナウイルス感染症年
イベルメクチンの化学予防を受けたHCWは、受けていないHCWに比べて、翌月にCOVID-19に感染するリスクが83%低いことが観察された。イベルメクチンの長い臨床使用歴、良好な安全性プロファイル、および試験管内試験、観察研究、非盲検RCTから得られた新たなエビデンスに基づき、当院ではHCWに対するCOVID-19感染症の予防薬としてイベルメクチンを使用し、有望な結果が得られた。被験者から報告された副作用は少なく、本剤の安全性プロファイルに適合していた。
イベルメクチンは広く普及している抗寄生虫薬で、WHOの必須医薬品リストにも含まれている。過去40年間，オンコセルカ症，疥癬，アタマジラミ，アスカリア症やトリキュリア症などの他の寄生虫症など，さまざまな適応症で大規模に使用されており，その安全性が立証されている[12]。イベルメクチンは、RNAウイルスの核内への取り込みや感染の伝播を助けるインポーチン（IMP）α/β1ヘテロ二量体インテグラーゼタンパク質との相互作用を阻害することが報告されている。ウエストナイルウイルス、インフルエンザウイルス、デングウイルスなど様々なRNAウイルスに対して抗ウイルス活性を発揮する[13]。Calyらによる試験管内試験の研究では，イベルメクチンの使用により，SARS-CoV-2ウイルスのRNAが約5000倍に減少したことが報告されている[5]。しかし、あるシミュレーション研究では、肺と血漿の濃度比が高いにもかかわらず、イベルメクチンを承認された用量で単回経口投与した場合、肺で必要な抑制濃度を達成できず、さらに高用量が必要になる可能性が示唆されている[14]。それにもかかわらず、臨床研究では、COVID-19患者において、150～200μg/kg体重の範囲でイベルメクチンを追加投与することで、死亡率が低下し、臨床的な改善が見られた。最近のメタアナリシスでは、COVID-19患者における治療の可能性が検討され、標準治療と比較してイベルメクチンを追加することで、プールされたオッズ比が0.53（95%CI,0.29～0.96,p=0.04）となり、全死亡率が有意に減少することが報告された[15]。Rajterらによる最近のレトロスペクティブコホート研究でも、COVID-19の治療中にイベルメクチンが死亡率を低下させることが示された[16]。
Shoumanがエジプトで実施した無作為化非盲検臨床試験では、COVID-19患者の一次接触者に平均用量300μg/kg体重でイベルメクチンを予防的に投与したところ、対照群（58.4%）に比べて感染症が有意に減少（7.4%）した[7]。本剤の半減期は経口投与後12～36時間であり、肝代謝を経て主に糞便経路で12日間かけて排泄され、腎経路で排泄されるのは1%未満である。活性代謝物は3日間体内に残留する[12]。本研究で予防のために選択した投与量は，これらの薬物動態パラメータと，Shoumanによる臨床試験で選択された投与量が高い臨床効果と低い有害事象の発生率に関連していたという事実に基づいている[7]。今回の研究では、男性に比べて女性の方がSARS-CoV-2感染のリスクが低いこともわかった。インドの先行研究でも同様の結果が得られている[17-18]。
我々の研究の強みは、サンプルサイズが大きいこと、追跡調査の損失が少ないこと、そして時間性が確立されていることである。我々の研究課題に答えるための理想的な研究デザインは，無作為化比較臨床試験であろう．しかし、倫理的な理由により、この研究デザインを選択することはできなかった。イベルメクチンを服用したHCWは、予防薬の服用を好まなかったHCWとは、その行動において何らかの違いがあるかもしれない。しかし、我々は職場でのCOVID-19の適切な行動に関連した強力な組織方針を持っていたので、このようなバイアスの可能性は避けられたかもしれない。主な制限事項は、症状を発症したHCW、または陽性患者の直接または高リスクの接触者のみを検査したことである。これは、インドにおけるCOVID-19検査に関する政府の戦略に従ったものである。しかし、この方法では、無症状または軽度の症状で検査を受けないことを選択したHCWを含めることができなかった。
イベルメクチンは低コストの予防薬であり（12mgの錠剤1個のコストは8INR/0.1USD)この病気の負担を減らすために多くの環境で簡単に使用することができると考えている。コミュニティ環境における化学予防の頻度、受容性、費用対効果を導くために、さらなる研究が必要である。
結論
イベルメクチンの化学予防を2回（72時間の間隔で300μg/kg/回）行うことで、HCWのCOVID-19感染を1ヵ月間83%減少させることができた。イベルメクチンは、パンデミックの抑制において、ワクチンと並んでCOVID-19を予防する安全かつ有効な戦略である。地域社会での化学予防の頻度，受容性，費用対効果については，さらなる研究が必要である．