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Medical and Dietary Uses of N-Acetylcysteine
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC6562654/
https://twitter.com/Alzhacker/status/1911218566025851172
オンラインで2019年4月28日公開
N-アセチルシステインの医学的効果と栄養補助食品としての可能性
はじめに
N-アセチルシステイン（NAC）は、タマネギなどのアリウム属植物に含まれる天然の抗酸化物質で、グルタチオンの前駆体である。1960年代から医薬品として使用され、世界保健機関（WHO）の必須医薬品リストに中毒時の解毒剤として掲載されている。NACはサプリメントや化粧品としても広く利用され、世界市場は今後5年間で約22%の成長率で拡大すると予測されている。本総説では、栄養補助食品としての利用を含め、NACの多様な効果について検討する。
分子メカニズム
NACは抗酸化作用を持つが、プロオキシダント（酸化促進）作用も示す。分子内のスルフヒドリル基は活性酸素種を直接消去し、神経伝達物質受容体の酸化還元状態を調節する機能を持つ。また、NF-κBを阻害してサイトカイン合成を調節する抗炎症作用も示す。グルタチオン（GSH）と異なり、経口および局所投与でのバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）が優れている。
高濃度または遷移金属存在下ではプロオキシダントとして作用し、次のような化学反応を起こす： NAC(SH) + Fe³⁺ → NAC(S●-) + Fe²⁺ + H⁺
医学的利用
NACは医薬品として確立されており、主な用途は以下の通りである：
- アセトアミノフェン（パラセタモール）過剰摂取の解毒剤
- 粘液溶解剤
- 一酸化炭素やX線造影剤など、フリーラジカル生成物質の毒性軽減
- 神経疾患や精神神経疾患の補完的治療
副作用は少なく、経口投与では優れた安全性プロファイルを持つ。臨床研究では、非アルコール性脂肪性肝炎、糖尿病性動脈性高血圧、慢性閉塞性肺疾患（COPD）などでの有用性が示されている。ClinicalTrials.govには300の臨床研究が登録されており、主に腎疾患（48試験）、神経・精神疾患（36試験）、嗜癖性障害（23試験）を対象としている。
がん予防と補完的治療におけるNAC
がんにおける抗酸化物質の役割は議論が分かれている。NACはがんの攻撃性と増殖を抑制し、がん細胞のアポトーシスを増加させる可能性がある一方、悪性化後に投与すると癌細胞の生存率を高める可能性もある。前臨床試験では、NACとビタミンEの組み合わせが腫瘍進行を促進したケースもある。
抗酸化物質は化学療法や放射線治療の副作用を軽減できるが、同時に治療効果を低下させる可能性もある。NACの投与が癌治療の効果や副作用に与える影響については、さらなる研究が必要である。
栄養補助食品としてのNAC
NACは栄養補助食品市場で成功を収めており、2016年には欧州で約3908.2MT、米国で約3005.4MT、インドで約1392.3MTが消費された。販売者は環境毒素からの保護、多様な症状の治療、寿命延長などの効果を主張している。ユーザーの実感としては、Amazon.comのレビューでは5つ星中4.6と高評価を得ている。
スポーツサプリメントとしてのNAC
スポーツサプリメントとしてのNACは、特に断続的な運動を繰り返す際に運動能力を最大50%向上させる可能性がある。特に筋肉が疲労前の状態で効果が顕著に現れる。課題は標準化されていない投与量と投与タイミングにあり、研究によって1日1.2〜20gと幅がある。5g以上の大量摂取では胃腸障害などの副作用リスクが高まるが、その証拠は限られている。
アンチエイジングサプリメントとしてのNAC
NACは神経変性疾患、神経因性疼痛、脳卒中など加齢関連の変性プロセスに有効な可能性がある。動物実験では、アルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症の予防効果、記憶障害の遅延、心筋機能低下の改善が示されている。また、高齢者の免疫機能改善や認知機能向上にも効果がある可能性がある。長期使用に伴う投与量や副作用については今後の課題である。
まとめと展望
NACは粘液溶解剤やパラセタモール中毒の解毒剤として確立されているが、その応用範囲は年々拡大している。試験管内および動物実験では強力な抗酸化作用を示すものの、細胞や組織の酸化還元状態を適切に調整することは難しい。研究方法の標準化不足により結果に矛盾が生じており、最適な投与量や投与タイミングの決定が課題となっている。
栄養補助食品としてのNAC使用は規制も文書化もされていないため、多くの潜在的情報が見逃されている。安全性が高いにもかかわらず、多くの症状に対する臨床試験結果はまだ決定的でない。神経変性疾患、依存症、精神疾患などへの使用についての臨床試験が進行中であり、これにより必要な情報が提供され、サプリメント利用者や慢性変性疾患に苦しむ人々の助けになる可能性がある。
概要
N-アセチルシステイン（NAC）は、タマネギに含まれる天然の植物性抗酸化物質で、グルタチオンの前駆体である。1960年代から医薬品として使用されており、世界保健機関（WHO）の必須医薬品モデルリストにも中毒時の解毒剤として掲載されている。その他にも、前臨床試験や臨床試験が行われている医学分野での用途や提案が数多くある。また、NACはサプリメントや化粧品にも使用されている。このように豊富に使用されているにもかかわらず、NACの世界市場は今後5年間で成長すると予測されている。したがって、本作品の目的は、栄養補助食品としてのNACのさらなる用途についてバランスのとれた見解を提供することである。NACは安全な物質と考えられているが、他の多くの抗酸化物質と同様に、臨床試験の結果は時に議論の余地があったり、不完全であったりする。NACの応用性についての理解を深めるために、さらなる臨床試験が進行中である。
キーワード
N-アセチルシステイン、アセチルシステイン、薬理学、生理学、栄養補助食品、老化、スポーツ
1. はじめに
N-アセチルシステイン（N-acetyl-cysteine, NACとも呼ばれる）は、アミノ酸であるL-システイン，ひいては抗酸化物質であるグルタチオン（GSH）の前駆体である[1]。NACは、アリウム属の植物，特にタマネギ（Allium cepa，45mg NAC/kg）に多く含まれている[2,3]。NAC分子内のスルフヒドリル基（-SH）は、活性酸素種（ROS）を直接消去し[4]、N-methyl-D-aspartate（NMDA）およびα-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid（AMPA）受容体の酸化還元状態を調節する（神経伝達物質効果）[5]。また、NF-κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells）を阻害してサイトカインの合成を調節する（抗/炎症作用）[6]などの作用がある。GSH自体とは異なり、NACは経口および局所的なバイオアベイラビリティが優れている[7,8]。NACは50年以上前から使用されているが、医薬品としてだけでなく、栄養補助食品としても、いまだに多くの議論がある。その中には、より一般的なもの[9]や、高血糖による酸化的損傷[10]、肝疾患[11]、外傷性脳損傷[12]など、特定の症状にのみNACを使用するという極めて特殊なものもある。他のレビューでは、精神疾患における栄養補助食品としてのNACの使用について、単独で[13]、または他のサプリメントとの併用で議論されている[14,15]。しかし、NACの医学的用途とサプリメント用途の両方を取り上げたレビューは見つけることができなかった。
2. 分子メカニズム レドックス方程式の両サイド
GSHは細胞内に最も多く存在する遊離チオールであり、その減少（およびその酸化還元カップルである酸化グルタチオン（GSSG）の増加）は、細胞の酸化能力に重要な役割を果たしている[16]。チオールは、幹細胞の機能に必要であり[17]、その減少は細胞死経路の引き金となる[18]。細胞の酸化ストレスは、心臓病[19]，糖尿病[20]，神経変性疾患[21]，エイズ[22]，通常の加齢[23]など、多くの病的状態に特徴的なGSHの欠乏として見られることが多い。NACは、主に抗酸化物質として認識されているが、プロオキシダント作用も有している。NACは、いくつかの活性酸素（HOCl，ONOO-，RO2●を含む）[24]とヒドロキシルラジカル（OH●）[25]を消去することができるが、試験管内試験ではO2●-[26]と過酸化水素（H2O2）を封じ込める能力が低い[27]。NACは、高濃度または遷移金属の存在下では自動酸化を起こし、酸化剤として振る舞うことができる。NACは遷移金属を還元し、フェントン様化学反応による活性酸素の生成や、チイルラジカルの生成を促進することができる。
NAC(SH) + Fe3+ → NAC(S●-) + Fe2+ + H+ (1)
例えば、NACは第二鉄を触媒活性のあるFe2+型に還元することで、試験管内試験系でのFe(III)-クエン酸とH2O2によるヒドロキシルラジカルの生成を促進している[28]。遷移金属である銅の存在下でNACを投与すると、用量依存的なDNAの酸化的損傷が観察された[29]。さらに、NACが仲介するプロオキシダント反応の生成物は、レドックス感受性の高いNF-κBシグナル伝達経路の活性化，マイトジェン活性化プロテインキナーゼp38 (p38MAPK) およびc-Jun N-terminal kinase (JNK)のリン酸化を変化させることに関与している[30,31]。NACの抗酸化作用とプロオキシダント作用については、別のところで詳しく述べられている[32]。
3. NACの医学的利用
NACは1960年代から確立された医薬品であり、世界保健機関の40の必須医薬品リスト[33]に掲載されており、安価なジェネリック医薬品として入手可能である。パラセタモールの過剰摂取[34]や粘液溶解剤[35]として古典的に使用されているほか、一酸化炭素やX線造影剤[36]など、フリーラジカルの生成を引き起こすさまざまな物質の毒性に対抗するためにも使用されている。現在、米国食品医薬品局（FDA）で認可されているNAC製品を表1に示す。NACは、神経疾患や精神神経疾患の補完的治療にも用いられている[5,35]。2002,40歳の喘息女性にNAC 150mg/kgを静脈内注射したところ、アナフィラキシー反応による死亡例が1件報告されている。同等の静脈内投与量では、患者の11%に嘔吐も報告されている[37]。しかし、経口NACにはほとんど副作用がないようで、優れた安全性プロファイルを持つと考えられている[35]。NACの経口投与後に血管浮腫が発生したケースが1件、1997年に報告されている[38]。臨床研究では、非アルコール性脂肪性肝炎[39]、糖尿病性動脈性高血圧[40]、慢性閉塞性肺疾患（COPD）[41,42]、慢性気管支炎[43]においてもNACの有用性が明らかになっている。物質乱用障害 [44]、原因不明の再発妊娠 [45]、男性不妊症 [46]、多嚢胞性卵巣症候群 [47]、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、白内障・ドライアイ症候群 [4]。2019年4月のClinicalTrials.gov[48]には、NACの合計300の臨床研究（291の臨床試験）が掲載されている（表2）。リストアップされたNACを用いた介入試験で検討された疾患（現在進行中の試験を除く）は、放射線造影剤腎症予防、慢性腎臓病、手術時の腎保護に重点を置いた腎疾患（48試験）と、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害、自閉症、行動障害を筆頭とした神経・精神疾患（36試験）が多い。例えば、統合失調症は、脳内のミトコンドリアの異常、グルタチオンの欠乏、酸化ストレスの増大と関連していると言われている。精神神経疾患では、統合失調症の陰性症状および全般的な症状が、NACによる8〜24週間の補助的治療後に軽減される可能性があり[49]、最近の総説ではより詳細に論じられている[50]。嗜癖性障害（23試験）も共通の標的で、アルコール、タバコ、コカイン、大麻などの依存性がある。NACが調節するNMDA受容体は、依存症に関与している可能性があり[51]、少なくとも3つのレビューでは、依存性障害におけるNACの使用について議論されており[44,52,53]、問題となっている物質への渇望の軽減が強調されている。NACのその他の一般的な研究用途としては、胃腸疾患や肺疾患への応用が挙げられる。現在行われている54の介入研究の大部分は、中毒性疾患、メンタルヘルス、神経変性疾患におけるNACの役割を研究しており、次いで、がん／がん治療の副作用、心血管疾患、手術の合併症／外傷の順となっている。
表1 米国食品医薬品局（FDA）が承認したN-アセチルシステイン（NAC）医薬品の概要とその適応症
治療の種類表示解毒剤
アセトアミノフェンの過剰摂取の減少;
急性肝障害の予防;
治療上の反復摂取による肝障害。
補助療法
慢性**および急性***気管支肺疾患における異常な粘液性の粘液分泌物;
嚢胞性線維症の肺合併症;
気管切開ケア;
手術に伴う肺合併症;
麻酔中に使用する。
心的外傷後胸部の状態;
粘液閉塞および診断的気管支研究による無気肺****。
| ルート | 力 | 番号。* |
|---|---|---|
| 注射可能 | 200 mg / mL
（6 g / 30 mL） |
7 |
| 発泡錠 | 500 mg
2.5 g |
1 |
| 解決 | 10%
20% |
3 |
| 解決 | 10%
20% |
3 |
*: 薬剤の数、現在発売されているもの。**: 慢性気管支肺疾患：慢性肺気腫、気管支炎を伴う肺気腫、慢性喘息性気管支炎、結核、気管支拡張症、原発性肺アミロイドーシスなど。***: 急性気管支肺疾患：肺炎、気管支炎、気管気管支炎。****: 気管支の診断検査：気管支造影検査、気管支スピロメトリー、気管支ウェッジカテーテル検査。
表2 ClinicalTrials.govに登録されているNACの臨床試験[48]
試験の数は、試験の状態，現在進行中の試験の試験済みの医療条件，完了した試験の試験済みの医療条件，試験の段階，現在進行中の試験の試験済みの医療条件，試験の段階，完了した試験の試験済みの医療条件に応じて表示される。
| 状態 |
| 完了 |
| まだ募集していない |
| アクティブ |
| 撤回/終了/一時停止 |
| 不明なステータス |
| 総計 |
| 病状（活発な研究） |
| 中毒 |
| がん/化学療法の副作用 |
| 心血管疾患 |
| 胃腸疾患 |
| 遺伝性疾患 |
| 移植片/幹細胞の合併症/外傷 |
| 感染症 |
| 代謝性疾患 |
| 神経/精神障害 |
| 産科 |
| 中毒解毒剤 |
| 肺疾患 |
| 手術の合併症/外傷 |
| 総計 |
| 病状（完了した研究） |
| 中毒 |
| 血液疾患 |
| がん/化学療法の副作用 |
| 心血管疾患 |
| 皮膚疾患 |
| 胃腸疾患 |
| 遺伝性疾患 |
| 感染症 |
| 代謝性疾患 |
| 筋障害 |
| 神経/精神障害 |
| 産科 |
| 眼科疾患 |
| ORL |
| 他の |
| 中毒解毒剤 |
| 肺疾患 |
| 腎障害 |
| 手術の合併症/外傷 |
| 総計 |
| フェーズ/病状（活発な研究） |
| 初期フェーズ1 |
| 中毒 |
| 代謝性疾患 |
| 神経/精神障害 |
| 肺疾患 |
| 適用できない |
| 心血管疾患 |
| 胃腸疾患 |
| 移植片/幹細胞の合併症/外傷 |
| 神経/精神障害 |
| 産科 |
| 手術の合併症/外傷 |
| フェーズ1 |
| 中毒 |
| がん/化学療法の副作用 |
| 神経/精神障害 |
| 中毒解毒剤 |
| フェーズ1 |フェーズ2 |
| がん/化学療法の副作用 |
| 胃腸疾患 |
| フェーズ2 |
| 中毒 |
| がん/化学療法の副作用 |
| 胃腸疾患 |
| 遺伝性疾患 |
| 移植片/幹細胞の合併症/外傷 |
| 感染症 |
| 神経/精神障害 |
| フェーズ2 |フェーズ3 |
| 中毒 |
| 移植片/幹細胞の合併症/外傷 |
| 産科 |
| フェーズ3 |
| がん/化学療法の副作用 |
| 心血管疾患 |
| 神経/精神障害 |
| 手術の合併症/外傷 |
| フェーズ4 |
| 中毒 |
| 胃腸疾患 |
| 移植片/幹細胞の合併症/外傷 |
| 神経/精神障害 |
| 手術の合併症/外傷 |
| 総計 |
| フェーズ/病状（完了した研究） |
| 初期フェーズ1 |
| 中毒 |
| 血液疾患 |
| ORL |
| 適用できない |
| 心血管疾患 |
| 胃腸疾患 |
| 代謝性疾患 |
| 神経/精神障害 |
| 産科 |
| 肺疾患 |
| 腎障害 |
| フェーズ1 |
| 中毒 |
| がん/化学療法の副作用 |
| 心血管疾患 |
| 胃腸疾患 |
| 神経/精神障害 |
| 眼科疾患 |
| ORL |
| 他の |
| 肺疾患 |
| 腎障害 |
| フェーズ1 |フェーズ2 |
| 中毒 |
| 血液疾患 |
| 感染症 |
| 代謝性疾患 |
| 神経/精神障害 |
| 産科 |
| 腎障害 |
| フェーズ2 |
| 中毒 |
| 血液疾患 |
| がん/化学療法の副作用 |
| 心血管疾患 |
| 皮膚疾患 |
| 胃腸疾患 |
| 遺伝性疾患 |
| 感染症 |
| 代謝性疾患 |
| 筋障害 |
| 神経/精神障害 |
| 産科 |
| 眼科疾患 |
| ORL |
| 肺疾患 |
| 腎障害 |
| フェーズ2 |フェーズ3 |
| 胃腸疾患 |
| 産科 |
| ORL |
| 腎障害 |
| フェーズ3 |
| 中毒 |
| 血液疾患 |
| 心血管疾患 |
| 皮膚疾患 |
| 胃腸疾患 |
| 感染症 |
| 産科 |
| 肺疾患 |
| 腎障害 |
| フェーズ4 |
| 中毒 |
| 心血管疾患 |
| 胃腸疾患 |
| 代謝性疾患 |
| 神経/精神障害 |
| 産科 |
| ORL |
| 中毒解毒剤 |
| 肺疾患 |
| 腎障害 |
| 手術の合併症/外傷 |
| 総計 |
ClinicalTrals.govに掲載されている中断、終了、取り下げされた試験は表3の通りである。23件の試験のうち、改善が見られなかった、結果が反対だったなどの終了理由は3件しか記録されていない。資金不足と募集不足が主な終了／中止／撤回の理由である[48]。文献には、NAC試験の早期終了に関する報告がいくつかある。高用量のNACは、COPDおよび慢性気管支炎の患者の呼吸器系の健康を改善しなかった;研究は早期に終了した[54]。この決定は、潜在的な安全性の問題に基づいてた。NACとビタミンEを経口投与すると、マウスに肺がんが誘発されることが報告されたからである。この所見は、ヒトとマウスの肺腫瘍の細胞株で再現された[55]。さらに、1800mgのNACを1日2回、8週間投与された23人の患者では、プラセボを投与された同数の被験者と比較して、COPD/慢性気管支炎の改善の兆候は見られなかった[54]。嚢胞性線維症患者を対象とした24週間の経口NAC補給の結果、NAC投与者は好中球性炎症のバイオマーカーに大きな影響を与えることなく、肺機能を維持したことが明らかになった[56]。別の試験は、造影剤関連の急性腎障害の発生率にグループ間の差がなかったため、2018年に早々に終了した。造影剤関連の急性腎障害予防に対する経口NACの顕著な効果はなく、血管造影のために腎合併症のリスクが高い被験者の透析の必要性、持続性腎障害、死亡に対する顕著な改善は見られなかった[57]。同様の結論が「造影剤誘発性神経障害に対するアセチルシステイン」試験からも得られた[58]。
表3 ClinicalTrials.gov [48]に掲載されている、取り下げられた、終了した、および中止された試験で調査された医学的状態
| 状態/病状 | 段階 | 終了理由 |
|---|---|---|
| 一時停止 | ||
| 自己免疫疾患 | ||
| 全身性エリテマトーデス | 1 | 2 | 資金不足 |
| 心血管疾患 | ||
| 心血管疾患|腎不全、急性|心肺バイパス | 4 | 反対の結果 |
| 感染症 | ||
| C型肝炎 | 該当なし | 資金不足 |
| 代謝性疾患 | ||
| インスリン抵抗性|メタボリックシンドローム | 該当なし | 該当なし |
| 終了/ | ||
| 中毒 | ||
| アセトアミノフェンの過剰摂取 | 3 | 不十分な登録 |
| NACを使用した二日酔いの防止 | 該当なし | 不十分な登録 |
| がん/化学療法の副作用 | ||
| 骨髄抑制|脳および中枢神経系腫瘍|組織/臓器による薬物/薬剤毒性|小児の癌治療に続発する長期的影響 | 1 | 該当なし |
| 悪性卵巣類内膜腫瘍|悪性卵巣漿液性腫瘍|再発性卵管癌|再発性卵巣癌|再発性原発性腹膜癌 | 2 | 発生が遅い |
| 胃腸疾患 | ||
| 急性肝不全|劇症肝不全 | 4 | 不十分な登録 |
| 薬物誘発性肝障害 | 該当なし | ステロイド投与後の敗血症2例。 |
| 遺伝性疾患 | ||
| 嚢胞性線維症 | 4 | 不十分な登録 |
| 感染症 | ||
| ヘリコバクターピロリ感染症 | 1 | 2 | 根絶の有効性：31のうち2 |
| 代謝性疾患 | ||
| 2型糖尿病|高血圧 | 4 | 該当なし |
| 神経/精神障害 | ||
| 境界性パーソナリティ障害|自傷行為 | 2 | 不十分な主題コンプライアンス |
| 神経性過食症 | 2 | 3; 3 | 意味のある改善はない |
| 強迫性障害 | 2 | 不十分な登録 |
| 肺疾患 | ||
| COPD |慢性気管支炎 | 該当なし | PIの裁量 |
| 腎障害 | ||
| 慢性腎臓病 | 該当なし | 該当なし |
| 手術の合併症/外傷 | ||
| 虚血性再灌流傷害|不十分; 肝、術後|肝腫瘍 | 2 | 該当なし |
| 引きこもった/ | ||
| がん/化学療法の副作用 | ||
| 卵巣癌、ステージ3または4 |上皮性卵巣癌|原発性腹膜癌 | 1 | NACの費用に対する資金はない |
| 胃腸疾患 | ||
| 肝不全|肝不全、急性|薬物誘発性肝障害|予防と管理|発熱 | 該当なし | 資金不足 |
| 神経/精神障害 | ||
| 自閉症|発作|過敏性 | 該当なし | 対象となる科目が見つからない |
| 心的外傷後ストレス障害 | 2 | 研究プロジェクトをキャンセルした |
| 総計 |
記載されている：ClinicalTrials.gov[48]に掲載されている試験の数、Phase：試験のフェーズ、N/A：not applicable。
前臨床研究によると、NACはヒトの疾患の支持療法や予防にもっと利用できる可能性がある。例えば、アルツハイマー病[59,60]、喘息[61]、炎症性腸疾患[62]、インフルエンザ[63]、子宮内発育遅延[64]、肥満とインスリン抵抗性[65,66,67,68]、虚血性心血管病[69,70]、重金属中毒[71,72]、糖尿病性神経障害[73]、加齢に伴う記憶障害[74]などである。バイオフィルムを破壊し、抗生物質の伝染性を改善する能力があることから、アジュバント抗菌薬として有望視されている[75]。また、いくつかの前臨床研究では、無脊椎動物[76,77,78,79]だけでなく、哺乳類[80]やヒトの乳房上皮幹細胞[81]においても、NACの補給が延命や加齢の影響の軽減につながることが示されている。このような知見は、ヒトではまだ再現されていない。これは、NACのラジカル消去活性のみによるものではなく、少なくとも一部はテロメラーゼの活性化とアポトーシスの抑制によるものであると考えられており[82]、また、卵子の老化を遅らせる能力からも明らかである[83]。しかし、抗酸化物質は、投与量と酸化還元バランスに応じて、寿命を延ばすことも縮めることもできる可能性がある[84]。
癌の予防と治療におけるNACの役割は議論の余地があり、以下で詳しく説明する。また、NACは、筋肉疲労を軽減し、運動能力を向上させ、筋肉の回復を助けるスポーツサプリメントとしても大きな注目を集めている[85]。NACは、よく知られた抗酸化物質であり、いくつかの確立された臨床用途を持つ古いジェネリック医薬品であるが、より多くの潜在的な用途はまだ十分に調査されていない。医薬品やサプリメントとしてのNACの主な課題の一つは、前臨床試験や臨床試験の実施に多大な努力を払っているにもかかわらず、その効果や用途が多岐にわたり、十分に研究されているものがあまりにも少ないことである。
4. 癌の予防と補完的治療におけるNAC
癌における抗酸化物質と活性酸素種（ROS）の役割は、議論の余地がある[86]。合成抗酸化物質の補充に関する疫学的研究は、主に(1) 抗酸化物質の抗酸化特性対抗酸化特性、および(2) 増殖、アポトーシス、および遺伝子発現を調節する細胞内シグナル伝達および酸化還元調節への抗酸化物質の関与のため、結論が出ず、矛盾している[87]。このことは、細胞の悪性化の際に特に重要である。一般に抗酸化物質は、活性酸素を直接隔離したり、がんの発生を防ぐのに重要な細胞修復や適応ストレス応答を誘導したりすることで、悪性形質転換の頻度を低下させることができる。例えば、乳がんの実験モデルにおいて、N-アセチルシステイン（NAC）は、がんの攻撃性，増殖を抑制し、がん細胞のアポトーシスを増加させた[88,89]。NACは、酸化ストレスや炎症性メディエーターを減少させることで、解糖を抑制し、ミトコンドリアの機能を高めることで、細胞内の代謝プロセスを阻害する[90,91]。一方、抗酸化物質の投与は、悪性化後に投与された癌／前癌細胞の生存率を高める可能性がある[86]。いくつかの前臨床試験では、担癌マウスへの抗酸化物質の補給は、癌の進行促進や転移の増加と関連していた[92,93]。N-アセチルシステイン(NAC)と可溶性ビタミンEアナログTroloxの組み合わせは、内因性悪性黒色腫モデルマウスにおいて、ヒト悪性黒色腫細胞の移動および浸潤特性を増加させた[92]。同様に、N-アセチルシステインとビタミンEは、ROS-p53軸を破壊することによって、マウスの肺がんの生存率を低下させ、腫瘍の進行を促進した[55]。
がん治療を受けている患者において、抗酸化物質の補給は、フリーラジカルを消散させることにより、不要な放射線や化学療法による毒性を緩和する可能性があるが、化学療法や放射線療法の効果を低下させる可能性もある。これは、細胞増殖を調節する細胞のシグナル伝達経路を変化させることで、（悪性および非悪性）細胞の生存率を高める可能性がある[94]。抗酸化物質によるROSの減少は、不自然なマトリックス環境であっても、前駆体である腫瘍細胞の生存につながる可能性がある[95]。このように、NACは腫瘍形成に関して二律背反的な効果を持つ可能性があり、NACの投与は悪性形質転換の段階に応じて異なる可能性がある。癌の促進、進行、治療の段階で酸化ストレスへの抵抗力を高め、アポトーシスを減少させることにより、NACの補給は、アデノシン三リン酸（ATP）生成の抗酸化復元により、変化したマトリックス環境での癌細胞の生存を増加させる可能性があるため、必ずしも有益ではないかもしれない[96]。NACの投与が、治療効果に影響を与えるか否かに関わらず、放射線療法や化学療法の毒性副作用を改善するかどうかについて、さらなる臨床研究を行うべきである。
5. 栄養補助食品としてのNAC
多くの抗酸化物質と同様に、NACは医薬品、栄養補助食品、および栄養補助食品の市場で非常に成功している。2016年だけでも、欧州では約3908.2MT、米国では約3005.4MT、インドでは約1392.3MTが消費されている。NACの世界市場は 2017年の4億9,000万米ドルから、今後5年間で約22%の複合年間成長率で成長すると予想されている[97]。栄養補助食品の販売者は、限られた科学的証拠にもかかわらず、環境毒素や汚染物質からの保護、多様な症状の治療、寿命の延長、さらには男性のテストステロン値の増加など、NACの可能性について多くの主張をしている。NACを栄養補助食品として使用している多くのユーザーが体験した効果については、信頼できる情報はほとんどない。Amazon.comで最も多くのレビューが寄せられているNAC含有製品（100% NAC powder 1 kg, 905件のレビュー）の平均評価は、5つ星のうち4.6である[98]。同様の評価は、他の人気のあるNAC製品にも見られる。ウェブサイトWebMDの95件のレビュー[99]も同様の印象を与えている。いずれも科学的なデータではないが、NACが栄養補助食品として人気があることが推測される。
6. スポーツサプリメントとしてのNAC，骨格筋における効果
スポーツサプリメントとしてのNACの性能については、RhodesとBrakhuisによる最近のメタアナリシスで詳細に議論されている[85]。方法論が異なるため、研究結果には大きなばらつきがある。しかし、いくつかの研究では、特に運動中に筋肉内でより多くの活性酸素を生成する能力を持つアスリートにおいて、NACを補給することで、断続的な運動を繰り返し行った際に、非常に有意な運動能力の向上（最大50%）が示されている[100]。また、NACの効果は、筋肉が疲労前の状態にあるときに、より顕著に現れ、その結果、生成された活性酸素が内因性抗酸化システムの緩衝能力を超える可能性があると考えられる。NACをスポーツサプリメントとして使用する際の大きな課題の一つは、標準化されていない投与量と投与のタイミングにある。例えば、RhodesとBrakhuisが対象とした研究では、NACの1日の投与量は1.2〜20g、補給期間は8日前からパフォーマンスの数分前までと様々であった。様々な研究でNACの効果が不均一であることは、様々な組織の酸化還元状態には多因子による最適化があり、その取り組みは困難であり、抗酸化物質の摂取量が多すぎても少なすぎても、パフォーマンスの低下や損傷につながるという事実を反映している。Rhodes and Brakhuisのメタアナリシスによると、より大量のNAC（5g以上）を摂取すると、副作用を引き起こす可能性が高まる。これらの副作用は一般的には軽度で、胃腸障害に限られているにもかかわらず、運動能力を阻害する可能性があるため、サプリメントの目的に反することになる。しかし、これらの副作用の証拠は限られており、RhodesとBrakhuisのメタアナリシスに含まれるいくつかの研究では、大量投与にもかかわらず副作用は報告されていない。
7. アンチエイジングサプリメントとしてのNAC、変性プロセスに対する効果
NACは、神経変性疾患、神経因性疼痛、脳卒中など、加齢に伴う変性プロセスに有効である可能性がある[101]。動物実験から得られた現在の知見は、加齢に伴う神経障害の制御におけるNACの神経保護的役割を支持している[102]。例えば、NACは、活性酸素によるAkt/mTOR経路の活性化を部分的に抑制することで、Cdに起因するマウス脳の神経細胞アポトーシスを防ぐ。この知見は、NACがCd誘発性の神経変性疾患の予防と治療に利用できる可能性を強調している[103]。動物モデルの結果は、NACが筋萎縮性側索硬化症疾患[104]、アルツハイマー病[105]および軽度認知障害[106]の臨床試験で検討される可能性を支持している。さらに、動物実験では、加齢に伴う記憶障害を遅らせ[74]、加齢に伴う心筋機能の低下を改善することが示されている[70]。酸化ストレスは神経障害性疼痛の調節に重要な役割を果たしているため、NACはその緩和のための潜在的な候補である可能性がある[107]。さらに、NACは、酸化的損傷を防ぐために内毒素症の状態で使用することができる[108]。これは、NACがヒトの試験で心臓の性能低下と関連していたため、いくらかの注意が必要である[109]。NACは、高齢者の免疫機能を改善する可能性がある[110]。最近のメタアナリシスでは、健康な人と精神疾患を持つ人の両方において、NACが人間の認知に良い影響を与えることも明らかになっている[111]。NACは、慢性疲労症候群に役立つ可能性がある[112]。NACの局所投与は、紫外線による皮膚の光老化を防止する可能性がある[7]。高齢者では、GSHの合成が減少し、酸化ストレスが増加し、それ自体が老化の原因となる。この効果は、栄養補給によって回復させることができる[23]。上記のように、NACが有益な役割を果たす多くの医学的状態は、加齢に関連している。これらの事実と、抗酸化物質としてのNACの既知の分子メカニズムに基づいて、我々はNACがアンチエイジングサプリメントとしての可能性を持っているという仮説を立てることができる。ただし、加齢による影響を改善するためには、長期的な使用が必要となるため、スポーツサプリメントの場合よりも、投与量や投与時期が問題となる。また、長期的な副作用の可能性もあるが、これについては今後の課題である。
8. まとめと結論、今後の展望
NACは一般的な粘液溶解剤やパラセタモール中毒の解毒剤として確立されているが、NACが改善できる可能性のある症状のリストは年々着実に増加しており、栄養補助食品としての人気も高まっている。NACは、試験管内試験および動物実験において強力な抗酸化作用を示し、活性酸素が主な原因となっている疾患や状態に対して強力なツールとなっている。しかし、細胞、組織、臓器の酸化還元状態を調整することはデリケートな問題であり、抗酸化の方向にダイヤルを回しすぎると、良いことよりも悪いことの方が多い。また、方法論がバラバラで標準化されていないこともあり、異なる研究結果には必ず矛盾が生じ、NACの効果の推論を複雑にしている。必要性、投与量、投与のタイミングが決まらなければ、最適な酸化還元スケールのバランスをとることができないため、これが大きな障害となっている。やみくもに抗酸化物質を使用するのではなく、個別に活性酸素やその他の酸化物質のレベルを測定し、それに応じて抗酸化物質の投与量を調整する技術を開発して導入すれば、利点はあるが、臨床的・技術的な課題もある。栄養補助食品としてのNACの何千もの匿名の使用者という形で、未利用の情報が豊富にある。この使用法については規制も文書化もされていないため、多数の人々におけるNAC（および他の抗酸化物質）の効果についての潜在的な情報を見逃しているのである。NACの（特に経口）投与は安全であるにもかかわらず、多くの症状に対する臨床試験の結果はまだ優柔不断である。他の抗酸化物質と同様に、癌や前癌の場合には有害であるかもしれないが、他の多くの症状でNACを研究することに他の障害はないようである。神経変性疾患、依存症、精神疾患などへの使用について、さらに多くの臨床試験が進行中である。これにより、NACに関する必要な情報が提供され、サプリメント利用者にも関連があるかもしれない。同時に、慢性変性疾患に苦しむ人々の助けになるかもしれない。