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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7467063/
要旨
現在のCOVID-19パンデミックが進展し、疫学的データから地理的な広がりの違いや重症化の危険因子が明らかになってきたため、基礎となる可能性のあるメカニズムに関する仮説を立て、検証する必要がある。我々の仮説では、重症化の地理的・性差の説明として、MTHFR多型C677Tの役割の合理性を探っている。また、結果として生じる高ホモシステイン血症の役割、C677T多型との相互作用、免疫状態への影響、および重症化の危険因子についても議論する。最後に、基礎となる病態メカニズムに予防的・支持的に影響を与えるための食事法の可能性を検討する。
キーワード
COVID-19, MTHFR C677T, 一酸化炭素代謝, 高ホモシステイン血症
2019年末に中国を発端として、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のアウトブレイクがパンデミックに発展した。SARS-CoV-2感染者はコロナウイルス疾患2019（COVID-19）を発症する可能性があり、60歳以上のコホートでの死亡率が8.8%であるのに対し、60歳未満では0.46%となっている[1]。死亡率が最も高い国はイタリア、スペイン、イラン、フランス、米国である[1]。COVID-19の重症患者1591人を含むイタリアのごく最近の報告では、大多数が高齢の男性であることが示されている[2]。これは、世界中の死亡率が男性性（M:F = 1.7:1）に偏っていることを示しており（M:F = 1.7:1）[1]、68%の症例で少なくとも1つの併存疾患が存在していることと一致している。以前の報告[1]と同様に、高血圧が最も一般的な併存疾患であり、次いで心血管疾患、高コレステロール血症、糖尿病が続いた[2]。他の欧米諸国と比較して、イタリアではICUへの入院率（9%）とICUでの死亡率（26%）が高く、国全体の死亡率は12.8%とかなり高いようである[2]。COVID-19による死亡例では、好中球やIL-6やTNF-αなどの炎症性サイトカインの急激な増加[1]、凝固検査の異常、播種性血管内凝固が頻繁に観察されている[3]。
5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）は、DNA修復、神経伝達物質機能および膜輸送などの細胞生理学における基本的なプロセスを調節する1-炭素-メチオニン経路において最も重要である[4]。MTHFR遺伝子のT対立遺伝子（C677T多型）は、677番目の位置でシトシンがチミンに置換されており、大腸がんや急性リンパ性白血病などの悪性腫瘍に対する保護効果が示唆されている[4], [5]。この突然変異は、補酵素であるフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）の解離速度を増加させ、その活性を50%以上まで低下させる熱可溶性酵素の変異体をもたらす [4], [5]。ユーラシア大陸では、適度な紫外線照射下で進化的に発達した中等度の肌色を持つ人では、十分な食事性の葉酸がある限り、基本的なMTHFRの機能はほぼ維持されている[4], [5]。しかし、不十分な葉酸の摂取では、MTHFR酵素の活性低下は、5-メチルテトラヒドロ葉酸（5-MTHF）のレベルの低下につながり、したがって、主要な代謝物であるホモシステイン（Hc）の蓄積で最高潮に達するメチオニン合成酵素の活性低下を有毒なレベルに導く[4]。MTHFR C677T 多型は、最も一般的な MTHFR 一塩基多型（SNP）であり、高ホモシステイン血症（H-Hcy）の最も一般的な遺伝的原因である [4]。CTとTT遺伝子型の世界的な有病率は、ヨーロッパ人（54,0%）と北米人（42,8%）が最も高く、アジア人（35,4%）とアフリカ人（19,6%）が最も低いことがわかった[5]。しかし、サブグループ分析では、顕著な地域差が見られた。東アジア諸国では、両遺伝子型とも中国（67,1%）が最も有病率が高く、インド（20,3%）が最も少ないことがわかった。ヨーロッパ諸国では、イタリア（66,3%）が最も多く、フィンランド（44,2%）が最も少なかった [5], [6]。TT遺伝子型はインドのコホートの男性で有意に多く見られたが[5]、一般的にC677T多型は男女間で等しく分布しているようである[7]。しかし、葉酸の状態が低いと、男性被験者のみでHcの有意な高値を示した [7], [8]。さらに、C677T変異は、ホモ接合体の男性においてのみ、冠動脈疾患の有意なリスク増加と関連しているようである[9]。
葉酸血漿レベルにかかわらず、高ホモシステイン血症発症の他の危険因子は、慢性腎不全、甲状腺機能低下症、および乳房、卵巣、膵臓の悪性腫瘍である[10]。さらに、喫煙、アルコール消費、身体的運動不足などの不利な生活様式因子が高ホモシステイン血症レベルを上昇させることがある[11]。さらに、高ホモシステイン血症は高齢者や男性に多く見られるが [10]、これは葉酸およびビタミンB12の血清レベルの低下、メチオニン代謝の低下、および女性に比べて男性の血清クレアチニンレベルが高いことが原因の一部であると考えられる [12]。
高ホモシステイン血症は、動脈性高血圧やうっ血性心不全などの動脈硬化性血管疾患の発症と関連している[10]。その基礎となるメカニズムは、一酸化窒素（NO）拮抗、活性酸素種（ROS）の産生、血栓形成促進活性、血管弛緩の喪失、エラスチン/コラーゲン比の変化である[10]。さらに、高ホモシステイン血症と動脈性高血圧との間には相関関係があり、エストロゲンとは対照的にアンドロゲンホルモンはACEおよびアンジオテンシン受容体-1（AT1R）活性を増加させるため、特に男性に当てはまる [13], [14]。これらの変化により、血管細胞の形成不全、内皮機能不全、およびプロコアグラント状態が生じる [10]。
これらの過程はゆっくりとしたもので、数年に渡って進行するが、急性高ホモシステイン血症は好中球およびマクロファージの核内転写因子（NF-kB）のアップレギュレーションを介して炎症性カスケードを活性化し、酸化ストレスを増強する大量の活性酸素を放出する [11]。この急性高ホモシステイン血症は、全身性の炎症過程が進行すると、葉酸の状態とは無関係に誘発される可能性がある[11]。急性呼吸器ウイルス感染による活性酸素の産生の増加は、さらに酸化防御システムを圧倒する。活性化されたNF-kBは、以前にSARSのCoV-1感染で示されているウイルスの複製を加速させる[15]。興味深いことに、これらの所見に沿って、COVID-19患者の血漿ホモシステインレベルは、胸部CT画像で病理学的所見の進行を予測する値を示した[16]。通常の高ホモシステイン血症の定義が15μmol/L以上であるのとは対照的に、画像診断の進行を予測するHcyのカットオフ値は10.58μmol/Lであった[16]。
MTHFR多型とグルタチオンのレベル低下との関係は、葉酸サイクル、メチオニンサイクル、トランススルファージョ経路が複雑に関連していることからも明らかである[17]。S-アデノシル-メチオニンレベルは、最終的にグルタチオンの合成につながる経硫化経路にホモシステインをシャトルする酵素であるシスタチオニンβ合成酵素（CBS）の刺激の低下をもたらす低MTHFR活性の状態で低下している[17]。興味深い症例報告では、グルタチオンの治療的補充は、COVID-19の2つの症例の症状の迅速な改善につながり、そのすべてが、ウイルス性疾患における抗酸化防御システムの重要な部分としてのグルタチオンのよく知られた役割を示唆している[18]。興味深いことに、メチオームワイド関連解析により、軽度の高ホモシステイン血症とC677T多型の相互作用に有意に関連する13のプローブが同定された[19]。最も有意な関連は、1番染色体上のアンジオテンシンII受容体アソシエートタンパク質-メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素-ナトリウム利尿ペプチドA/B（AGTRAP-MTHFR-NPPA/B）遺伝子クラスターにあるプローブのクラスターで観察された[19]。SARS-CoV-2がアンジオテンシンII受容体を介して細胞に侵入し感染すると、DNAメチル化におけるこれらの変化は、SARS-CoV-2に対する特異的な脆弱性の増加をもたらす可能性がある。さらに、第1染色体上のこの領域でのメチル化の違いは、TNFRSF8遺伝子の発現の変動と機能的に関連している[19]。TNF受容体スーパーファミリーのメンバーとして、この遺伝子はNF-kB活性化につながるシグナル伝達経路を媒介するタンパク質（CD30）をコードしている[19]。したがって、C677T-Hc-相互作用は、上記で概説したように、活性酸素の産生およびウイルス複製を促進するNF-kBの活性化の増加をもたらす可能性がある。
結果はどういう意味をもつのか？
多病患者の栄養リスクを評価するMUST-およびNRS-2002基準[20]に加えて、COVID-19に感染した際に有害な転帰のリスクが高い対象者、例えば併存疾患を持つ高齢者は、高ホモシステイン血症のスクリーニングを行う必要がある。
8μmol/L以上の濃度であれば、食事の質の改善（果物、野菜、全粒穀物、新鮮な肉、魚介類）[21]と、MTHFR±B-ビタミン[22]をバイパスする5-MTHF（葉酸の最も生物学的に活性な形態）の追加適用を実施すべきである。特に食事性葉酸強化を実践している国では、葉酸単独のサプリメントは、通常の被験者では逆の効果をもたらし、MTHFR多型の患者ではさらに顕著になることさえある。提案されているメカニズムは、未代謝の葉酸が蓄積され、過剰な基質阻害と5-MTHFとの結合競合を介してMTHFRを阻害することである[22]。Hcy代謝の酵素の共因子として、ビタミンB6 [21]とB12 [10]とB2（リボフラビン）（MTHFRを安定化させるFADの前駆体）を添加する必要がある[23], [24], [25]。ビタミンB6とリボフラビンは以前にHcyレベルを低下させることが示されている [24], [26]。
COVID-19における不良転帰を予防するためのHcyレベルの食事的ダウンレギュレーションの仮説を検証するためには、MTHFR多型の遺伝子検査を含むプロスペクティブ対照試験が有用であろう。高ホモシステイン血症と心血管疾患における合成葉酸とビタミンの補充は、これまでのところ、最終転帰に対する予防効果が混在しており、控えめであることが示されているので、このような介入試験は特に重要である[10], [11]。
活動的なCOVID-19疾患では、MTHFR多型の遺伝子検査とは対照的に、血清レベルを介した高ホモシステイン血症の決定は、有害転帰およびより高い死亡率の初期バイオマーカーとして使用され、積極的な支持的栄養介入の適応となる可能性がある。ビタミンB群、ビタミンA、C、D、およびEに加えて、オメガ3多価不飽和脂肪酸（PUFA)セレン、亜鉛、および鉄は、直接的な抗ウイルス特性を有することが示されている[27]。食事由来の抗酸化物質は、体内の抗酸化防御システムに最も重要な貢献をしているため[28]、強力な抗酸化物質、すなわちビタミンCの投与は、さらなる組織損傷とウイルス複製の増加の両方を防ぐのに役立つかもしれない。2003年には、SARSのCoV-1アウトブレイクにおいて、ビタミンCはすでに治療オプションとして提案されていた[29]。COVID-19では、12gのビタミンCを1日2回静脈内投与する無作為化比較試験が中国で開始されている[30]。
結論として、C677T多型の存在によって引き起こされる高ホモシステイン血症によって開始されるCOVID-19の重症化コースに対する特異的な脆弱性の理論を提案する。男性の性別、栄養因子、生活習慣因子、およびいくつかの基礎疾患は、SARS-CoV-2に対する脆弱性の増加のためのさらに重要な危険因子であるように思われる。SARS-CoV-2のパンデミック時には、Hcプラズマレベルの測定による早期のリスク層別化と、MTHFR多型の存在をスクリーニングすることが有望視されている。さらに、最も脆弱な患者群を保護し、支援するためには、標準的な支持療法に加えて、ビタミンや微量栄養素による治療が必要であると考えられる。