COVID-19感染症の予防と治療のためのイベルメクチン：臨床ガイドラインに役立つシステマティックレビュー、メタアナリシス、試験逐次解析

Contents

要旨
はじめに
方法
- 検索戦略と選択基準
- データ解析
資金提供者の役割
結果
- 検索結果とバイアスのリスク評価
- 主な結果
考察

Ivermectin for prevention and treatment of COVID-19 infection: a systematic review, meta-analysis and trial sequential analysis to inform clinical guidelines

*Andrew Bryant1MSc、Theresa A. ローリー2 MBBCh PhD、Therese Dowswell2 PhD、Edmund J. Fordham2 PhD、Scott Mitchell3 MBChB MRCS、Sarah R. Hill1 PhD、Tony C. Tham4 MD FRCP

Population Health Sciences Institute, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK

Evidence-based Medicine Consultancy, Bath, UK.

Emergency Department, Princess Elizabeth Hospital, Guernsey, UK

Ulster Hospital, Dundonald, Belfast, Northern Ireland, UK（アルスター病院、ダンドナルト、ベルファスト、英国

このシステマティックレビューは、最終版がアップロードされた後に更新されている。

osf.io/k37ft/

資金提供

このレビューのプレプリントは、資金提供を受けていない。この更新版は，クラウドファンディング・イニシアチブ（https://www.gofundme.com/f/help-us-get-lifesaving-drug-approved-for-covid19）から資金提供を受けた。

利害関係者の宣言

Theresa (Tess) ローリー（研究方法論者）は、利益相反がないことを宣言する。

Andrew Bryant（統計学者，レビュー方法論専門家）は，利益相反のないことを表明している。

Therese Dowswell（研究方法論者）は、利益相反のないことを宣言している。

Scott Mitchell（臨床医）は、利益相反のないことを表明している。

Tony Tham（臨床医）は、利益相反のないことを表明している。

Edmund Fordham（消費者代表）は、利益相反のないことを表明している。

Sarah Hill（医療経済学者）は、利益相反のないことを宣言している。

適応外使用

本論文では、FDA承認薬イベルメクチンのCOVID-19における適応外使用について述べている。

著者の貢献

「謝辞」の前の本文に記載。

要旨

背景

SARS-CoV-2ウイルスに対して、再利用された医薬品が役割を果たす可能性がある。抗ウイルス作用と抗炎症作用を持つ抗寄生虫剤イベルメクチンは、現在、多くの臨床試験が行われている。

不明な点

COVID-19に感染しているか、そのリスクが高い人を対象に、イベルメクチン治療による死亡率の低下、二次的なアウトカム、化学的予防の効果を評価した。

データソース

2021年4月までの書誌データベースを検索した。2人のレビュー著者が研究をふるいにかけ、データを抽出し、バイアスのリスクを評価した。メタアナリシスを実施し、GRADE法を用いてエビデンスの確実性を評価し、さらに死亡率については試験の逐次解析を行った。3406人が参加した24のRCTがレビューの対象となった。

治療法の進歩

試験のメタアナリシスでは、イベルメクチンは、イベルメクチンを投与しない場合と比較して、死亡リスクを減少させることが明らかになった（平均リスク比0.38,95%信頼区間（CI）0.19～0.73,n=2438,I2=49%、中程度の確実性のエビデンス）。この結果は、非調整後の解析と同じDerSimonian-Laird法を用いた試験逐次解析（TSA）でも確認された。この結果は、Biggerstaff-Tweedie法を用いたTSAでも確認された。確信度の低いエビデンスでは、イベルメクチンの予防投与により、COVID-19感染が平均86%（95%CI 79%～91%）減少した。副次評価項目では、確実性の低いエビデンスが得られた。確実性の低いエビデンスでは、「人工呼吸の必要性」についてはイベルメクチンの有益性がない可能性が示唆されたが、「改善」と「悪化」についての効果推定値は明らかにイベルメクチンの使用に有利であった。重篤な有害事象は治療試験ではまれであり、差がないという証拠は確実性が低いと評価された。その他の副次的アウトカムに関するエビデンスは、確実性が非常に低かった。

結論

中程度の確実性のエビデンスによると、イベルメクチンを使用することでCOVID-19の死亡数を大幅に減少させることが可能である。臨床経過の早い段階でイベルメクチンを使用することで、重症化する人数を減らすことができる。安全性が高く、コストも低いことから、イベルメクチンは世界的なSARS-CoV-2パンデミックに大きな影響を与える可能性があると考えられる。

キーワード：イベルメクチン、予防、治療、COVID-19,SARS-CoV-2

はじめに

今日まで、COVID-19による罹患率と死亡率の負担を軽減することが実証されている治療法は非常に少ない。コルチコステロイドは重症患者の死亡率を低下させることが証明されているが1,病気を予防し、入院を減らし、重症化して死亡する人の数を減らす可能性のある介入については、説得力のあるエビデンスがほとんどないのが現状である。

イベルメクチンは、世界保健機関（WHO）や米国食品医薬品局（FDA）から抗寄生虫薬として承認されている有名な薬である。また、疥癬やシラミの治療にも使用されており、世界保健機関（WHO）の必須医薬品（Essential Medicines）の1つとなっている4。イベルメクチンの総投与量は、現在の世界人口の3分の1に相当すると言われており5,通常の投与量（0.2mg/kg～0.4mg/kg）であれば、ヒトへの使用は極めて安全であると考えられている6,7。

SARS-CoV-2のパンデミックが始まって以来、観察研究および無作為化研究の両方で、コービッド-19感染症の治療および予防としてのイベルメクチンが評価されている。Front Line COVID-19 Critical Care Alliance（FLCCC）によるレビューでは、COVID-19感染症の予防と治療に対するイベルメクチンの効果に関する研究結果がまとめられ、イベルメクチンはCOVID-19に対して「治療効果の強いシグナルを示す」と結論づけられている9。 10 こうした知見にもかかわらず、米国国立衛生研究所は最近、「コービッド-19の治療にイベルメクチンを使用することを推奨するにはデータが不十分である」と述べており11,世界保健機関も臨床試験以外での使用を推奨している12。

Caly et al 14は、試験管内試験においてSARS-CoV-2に特異的な作用を示し、その作用機序として、正常な免疫反応を抑制するウイルスタンパク質14,15の核内への取り込みを阻害することが示唆されている。しかし、細胞培養で必要とされるEC50は、生体内では達成できない可能性がある16。その他の作用機序としては、SARS-CoV-2の3CLPro活性の阻害17,18,様々な抗炎症作用19,複数のin silico研究で示されたイベルメクチンとウイルスのSタンパク質との競合的結合20などが考えられている。赤血球上のシアル酸（SA）受容体へのウイルスの結合による血液凝固は、最近提案された病的メカニズムであり21,同様に阻害されると考えられる。

このように、宿主を介したメカニズムとウイルスを介したメカニズムの両方が提案されており、臨床的なメカニズムは多面的で、病期に依存している可能性があり、作用機序の包括的なレビューが必要である。新薬の開発には何年もかかる。したがって、数十年にわたって使用され、すでに安全性が確立されているCOVID-19に対して再利用できる既存の医薬品を特定することは、SARS-CoV-2のパンデミックを抑制し、さらには終息させるために重要な役割を果たす可能性がある。世界の多くの人々、特に低・中所得国（LMIC）の人々がワクチン接種を受けるには、数ヶ月から数年かかる可能性があるため、再利用可能な医薬品を使用することは特に重要であると考えられる。

現在、イベルメクチンは世界の多くの国で市販されており、手頃な価格で購入することができる6。2018年に発表された疥癬に対するイベルメクチン使用の申請書によると、直接費用はmg錠で2.90米ドルとなっている22。バングラデシュでの最近の試算23では、イベルメクチンの5日間の投与で0.60～1.80米ドルの費用がかかると報告されている。これらの理由から、SARS-CoV-2に対するイベルメクチンの有効性を検討することは、資源が限られている環境では特に重要であると考えられる24。COVID-19の治療薬として有効であることが証明された場合、既存の治療法や予防法と比較して、イベルメクチンの費用対効果を検討する必要がある。

本レビューの目的は、COVID-19感染者におけるイベルメクチン治療の有効性、およびCOVID-19感染のリスクが高い人々における予防としてのイベルメクチン治療の有効性を評価することである。さらに、COVID-19の治療および予防としてのイベルメクチンの簡潔な経済的解説（BEC）を作成することを目的とした25。

方法

このレビューの実施は、最初にコクランのラピッドレビューテンプレートを用いて作成され、その後、包括的なレビューのための完全なプロトコルに拡張されたプロトコルに基づいて行われた26。

検索戦略と選択基準

2人の審査員が独立して、2021年4月までの無作為化対照試験（RCT）について、Medline、Embase、CENTRAL、Cochrane COVID-19 Study Register、および中国のデータベースの電子データベースを検索した（付録1-3）。言語の制限はなく，必要に応じて翻訳を実施する予定であった。5 収録された研究の参考文献リスト、およびイベルメクチンに関する他の2021年の2つの文献レビュー9,およびイベルメクチンの分析を含む最近のWHO報告書12を検索した。新規および新しい試験データに関する情報については、この分野の専門家（アンドリュー・ヒル博士、ピエール・コーリー博士、ポール・マリック博士）に問い合わせた。さらに、臨床試験登録機関に登録されているすべての試験を確認し、進行中の試験や分類されていない試験の担当者に連絡を取り、試験の状況やデータがある場合はその情報を求めた。また、プレプリントサーバーであるMedR ivやResearch Square、International Clinical Trials Registry Platformから、多くのプレプリント出版物や未発表の論文を確認した。これは急速に拡大しているエビデンスベースであるため、試験の数は急速に増加している。フルテキストレビュー後に除外されたすべての研究について、除外理由を記録した。

データ解析

研究デザイン（方法、場所、施設、資金、研究著者の利益宣言、除外基準を含む)設定、参加者の特性（疾患の重症度、年齢、性別、併存疾患、喫煙、職業上のリスク)介入および比較対象の特性（イベルメクチン/比較対象の投与量および頻度）に関する情報またはデータを抽出した。本レビューの介入群の主要アウトカムは、あらゆる原因による死亡と、イベルメクチン予防のためのCOVID-19感染（治験責任医師が定義）の有無であった。副次的転帰には、PCR陰性化までの時間、臨床的回復、入院期間、入院（外来治療の場合)ICUへの入室または機械的換気が必要な場合、機械的換気の期間、重度または重篤な有害事象、および改善と悪化の事後評価が含まれた。これらのデータはすべて、治験責任医師が測定・報告したものを抽出した。興味のあるアウトカムの数値データはintention to treatに従って抽出した。1つの研究で複数の情報源から報告されたデータの間に矛盾がある場合（例：発表論文と試験登録記録の間）は、著者に連絡して説明を求めた。評価は，2人の審査員（TL，TD，AB，GG）が，Cochrane RCT risk of bias toolを用いて行った27 。

不一致は議論によって解決した。連続的な結果は平均差（MD）と95%信頼区間（CI）で、二分的な結果はリスク比（RR）と95%CIで測定した。いずれの結果についても、欠損データの補填は行わなかった。欠落しているデータについては著者に連絡し，可能であれば試験方法を明確にし，進行中の試験については試験状況を確認した。

研究間の異質性は，フォレスト・プロットの目視検査，I2 統計量の推定（I2≧60%を実質的な異質性とみなす）28，統計的に有意な異質性を示す正式な統計的検定29，および可能であればサブグループ解析（下記参照）によって評価した。実質的な異質性の証拠がある場合は、その理由を調査し、報告した。

メタ解析に複数の研究が寄与している場合は，ファネルプロットを用いて報告バイアスを評価した。27,31 結果の重み付けには逆分散法を用いた。27 いくつかの感度分析では、以下に示す別の方法を用い、一部の計算は netmeta パッケージのインターフェース33 を介して R32 で行った。また，バイアスのリスクが高い試験を除外して感度解析を行った。さらに、多くの試験で両群ともにイベントがゼロだった場合の結果の頑健性を検証するために、代替法を用いたpost hoc感度分析を行い35,固定効果モデルを用いてオッズ比（MH（Mantel-Haenszel）法ではさらにリスク比）を推定した。このモデルでは、連続性の補正を行うことなく、シングルゼロの試験から得られたエビデンスを組み込んでいる。しかし、ダブルゼロの試験は分析から除外されているため、ダブルゼロのイベントを含む試験を適切に組み込むことができるMH法を用いて、リスク差（RD）も評価した。この方法では、ランダム効果成分を用いることもできる。治療群間」の連続性補正を使用し、両群でイベントがゼロと報告された試験では,0.01,0.1,0.25の値を追加した。35 他の方法もあるが、解釈の難しさ、仮定の敏感さ、または実際にはほとんど使用されていないという事実から、検討されなかった。 36-40

試験の逐次分析

メタアナリシスが繰り返し統計的評価を受ける場合、「ナイーブな」点推定値と信頼区間が誤った推論をもたらすという誇張されたリスクがある。メタアナリシスでは、偽陽性または偽陰性の結論を出すリスクを最小限に抑えることが重要だ。偽陽性の結果を観察するリスク（タイプIエラー）と、偽陰性の結果を観察するリスク（タイプIIエラー）はトレードオフの関係にある。また、従来のメタ解析手法（RevManなど）では、利用可能なエビデンスの量が考慮されていない。30

TSAは、主要なメタ分析で見られたように、イベルメクチン群における死亡リスクの相対的減少（RRR）を実証または否定するために必要な情報量（IS）を計算するために使用された。対照群におけるイベントの割合は、入手可能な最善かつ最も代表的な推定値であることから、メタアナリシスで得られた推定値を前提とした。推奨される第 1 種および第 2 種エラー率はそれぞれ 5%および 10%（検出力 90%）とし，43

プライマリーメタアナリシスで観察された効果に対する結果の検出力とした。全死因死亡率で検出されたCOVID-19の大規模試験はなかったため、外部から有意な差を検出することはできなかった。パンデミックの規模を考えると、RRRが小さいことは意味のあることであるが、小さな差でパワーを出すと、必要なISはこの分析では実現不可能なほど高くなる。COVID-19に対する治療に再利用されるイベルメクチンに関する唯一の信頼できるデータは、主要なメタアナリシスによるものである。そのため、他のシステマティックレビューから大きく逸脱しないことを前提に、全死亡に対するプールされたメタアナリシスの効果推定値でパワーを算出するという実用的な決定が事前に下された。これは、真の意味のある差をより反映している。異質性の補正にはモデル分散に基づく推定値を用いた。片方または両方のアームでイベントがゼロと報告された試験では,0.01の連続性補正を行った。必要とされるISは、信頼性のある決定的なメタアナリシスに必要なサンプルサイズであり、少なくとも単一の動力付き無作為化対照試験（RCT）で必要とされるサンプルサイズと同程度である。異質性を補正した必要なISは、累積zスコア（累積メタ分析に対応）に対するO’Brien-Fleming型のα-spending関数43に基づいて逐次モニタリング境界を構築するために使用され、RCTにおける中間モニタリングと同様に、十分なエビデンスが蓄積された時期を決定した。これらのモニタリングの境界は、繰り返し行われる有意差検定の数に比較的影響されない。この境界線は，元のメタアナリシスをより深く理解し，その結論の確実性を高めるために用いることができる．両側検定を使用したので、無益性の境界（統計的に有意な差がないことを検定する）とイベルメクチンが有害である可能性も考慮した。感度解析では、大幅な異質性の原因となったFonsecaらの試験（2021）44を除外した（ただし、バイアスのリスクが低いため、コア解析では残した）。その結果、I2とD2（Diversity）の推定値が劇的に減少し、異質性を補正するためのモデル分散に基づく推定値が減少した。さらに、Biggerstaff-Tweedie(BT)法とSidik-Jonkman(SJ)法の2つの代替ランダム効果モデルを用いて、2つの感度分析を実施した43 8

すべての結果は、2人のレビュー著者（TDとAB）が独立して、エビデンスの質と確実性をランク付けするGRADE法45 を用いて評価した。また、TSAの結果は、全死亡の主要評価項目の判定の一部となる。結果は、所見の要約の表に示されている。判断の違いは、より広いグループでの議論によって解決された。エビデンスを解釈するために、Cochrane Effective Practice and Organisation of Care（コクランの効果的な実践とケアの組織化）ガイダンスを使用した46。

資金提供者の役割

www.gofundme.com のクラウドファンディングで資金を提供した人たちは，レビューのデザインや結果の分析・解釈には関与していない．

結果

検索結果とバイアスのリスク評価

重複を排除した合計数は n=583 であった。また、他の情報源（参考文献リストなど）からも記録を確認した。これらの文献の包含・除外の詳細については、PRISMAフローダイアグラムを参照してほしい（図1）。BECの補足検索では、17件の研究が特定され、そのうち4件は完全な形で検索された。完全な試験またはモデルベースの経済評価（費用便益分析、費用効果分析、費用便益分析）は確認されなかった。

COVID-19の治療に関する21件の試験と予防に関する2件の試験がレビューの対象となった。さらに1つの試験（47試験）では、治療と予防を別々に報告しており、この試験を両方の質問で「Elgazzar」とした。実質的に、治療に関する試験と予防に関する試験が3つある。これらすべての試験が、少なくとも1つのレビュー結果とメタアナリシスにデータを提供した。15の試験がイベルメクチン治療の主要アウトカム（死亡）のデータを提供し、3つの試験が予防の主要アウトカム（COVID-19感染）を報告した。対象となった研究の特徴を表1に示す。17件の研究47-63はRCTではないため除外され、進行中の研究64-102と2件の研究103,104が分類待ちであることを確認した。

偏りのリスクを示すグラフを図2に示する。23,24,44,47,105-111の11件の研究では、十分なランダムシーケンス生成と割付隠蔽が行われていた。23,24,44,105,107,109-111,113,114 その他の試験は盲検化が不明確または高リスクであった。我々は、本レビューの主要アウトカムである死亡と実験室で確認されたCOVID-19感染という客観的アウトカムに関連するエビデンスを評価する上で、盲検化はそれほど重要な基準ではないと考えた。

すべての研究はレビューの過程で我々が精査・査読し、追加情報が必要な場合は著者に連絡して説明を求めたため、プレプリントのウェブサイトでの発表はバイアスのリスクとは見なされなかった。

主な結果

3406人の参加者を対象とした24のRCT（準RCTを含む）が含まれ、サンプルサイズは参加者数までであった。治療に関する22件の試験と予防に関する3件の試験がレビューの対象となり、両方の要素を報告したElgazzarらの試験も含まれていた。COVID-19治療に関する試験では、軽度から中等度のCOVID-19患者のみを対象にイベルメクチンを評価した;6つの試験では重度のCOVID-19患者を対象とした。ほとんどの試験では，イベルメクチンとプラセボまたはイベルメクチンを含まないものとを比較していた;3つの試験では活性比較対照薬を含んでいた（表1）。予防試験には3つのRCTが含まれていた。ほとんどの試験は、登録され、自己資金で行われ、現場で働く臨床家によって行われた。85　1つの試験を除き、明らかな利益相反は認められなかった。

イベルメクチン治療 vs イベルメクチン治療なし

コビット-19治療におけるイベルメクチン治療 vs イベルメクチン治療なしの比較には、22の試験（2668名）がデータを提供した。

全死亡率

2438人の参加者を対象とした試験のメタ解析の結果、イベルメクチンは、イベルメクチンを投与しない場合と比較して、死亡リスクを平均62%（95%CI 27%～81%）減少させることがわかった（平均リスク比（aRR）0.38,95%CI 0.19～0.73,I2=49%、本解析における入院患者の死亡リスクはそれぞれ2.3%対7.8%）（Summary of Findings（SoF）表2aおよび図3）。異質性の多くは、感度分析で1つの試験44が除外されたことで説明されたが（平均RR 0.31,95%CI 0.17〜0.58,n = 2196,I2=22%)この試験はバイアスのリスクが低かったため、本分析に残された。異質性の原因は、試験デザインにアクティブコンパレータを使用したことによるものと考えられる。結果は、能動的な治療法を比較対象とした他の2つの試験を除外した感度分析に対しても頑健であった（平均RR 0.41,95%CI 0.23〜0.74,n = 1809,I2=8%）。また、バイアスのリスクが高い可能性のある研究を除外しても、結果は影響を受けなかった（平均RR 0.29,95%CI 0.10～0.80,研究、n=2095,I2=61%）が、サブグループ解析では、単回投与で十分かどうかは不明であった。また、死亡者数の減少効果は、軽症から中等症、重症のサブグループで一貫していた。この重大なアウトカムを報告した外来患者の研究はほとんどなかったため、入院患者と外来患者の試験によるデータのサブグループ化は参考にならなかった。また、主要評価項目の結論は、どちらの群でも死亡例がないと報告した多数の試験の影響を検討した一連の代替的な事後解析に対しても強固であった。0.01から0.5の間の治療群連続性補正を用いた極端な感度分析を行っても、エビデンス判断の確実性は変わらなかった（表3）。

試験の逐次解析

DLランダム効果法を用いたTSAでは 2020年末までにイベルメクチンの全死亡率に対する対照群に対する有意なベネフィットを示す十分なエビデンスが蓄積されている可能性が示された。図の累積z-曲線は、必要なISに達した後、試験の逐次モニタリングの境界を越えており、主に軽度から中等度のCOVID-19感染症の入院患者において、イベルメクチンの使用がイベルメクチンの未使用に対する有益な効果を示す確固たるエビデンスがあることを示唆している。

TSAは、主要なメタアナリシスで観察されたように、イベルメクチン群における死亡リスクの62%の相対的減少を実証または否定するために必要なISを計算するために使用された。この推定値は、他のレビューで報告されている効果推定値と類似している。10 対照群のイベント発生率を7.8%と仮定したが、これは主要メタアナリシスにおける対照群のイベント発生率の平均値であった。異質性を補正するために、モデルの分散に基づく推定値49.1%（Diversity推定値）を用いた。必要なISは1810人（図8）で，メタ解析で観察された参加者の総数（n=2438）を上回った。TSAプロットにおいて，図中の赤い破線は，O’Brien-Fleming α- spending関数を用いた試験逐次モニタリング境界を表している。青の実線は累積zカーブで、累積メタアナリシスで観察された試験を表している。累積zカーブの調整済み有意差境界は，メタ分析に新しい試験が追加されるたびに有意差検定が行われた可能性があると仮定して構築された。図8では、z-カーブが必要なISに達した後に境界を越えていることから、RevMan 5.4.131でDL法を用いて「イベルメクチンが死亡リスクの低減において対照よりも優れている」と結論づけたことが裏付けられた。

感度解析

Fonsecaらの試験を除外した感度分析では、メタ分析の不均一性が有意に減少し、DLモデルを用いたTSAのDiversity推定値も減少した。これにより、必要なISに達しているというプライマリー・コア・アナリシスの示唆が強まった（図9）。DL推定値は臨床試験間の分散を過小評価する可能性があるため、43我々は2つの代替ランダム効果モデルを用いてさらなる感度分析を行った。主要なTSA解析の結果は、Fonsecaらの試験44を除いて、同じパラメータでBT法を用いた感度解析でも頑健であった（図10）。TSAは従来のメタアナリシスの結果を包括的に裏付けるものである。必要なISは1064であった。SJ法を用いたTSAでは、モデルからのDiversityが高かったことが主な理由で、必要なISに達しなかった（図11）。SJ推定値は、異質性が軽度のメタアナリシスでは試験間分散を過大評価し、人為的に広い信頼区間を生成する可能性がある43。どのシナリオにおいても、SJ法の無益性を示す証拠はなかった。

全死因死亡に関するエビデンスの確実性

全般的に、あらゆる原因による死亡については、すべての複合解析を考慮して、中程度の確実性のエビデンスがあると判断された（SoF表2a、図4-11）。主要評価項目である「あらゆる原因による死亡」に対応するファネルプロットは、出版バイアスの証拠を示唆するものではなかった（図7）。さらに、試験報告書はプレプリントとして簡単にアップロードできるため、このリスクは軽減されるはずである。

副次評価項目

副次評価項目は、確実性が低いから非常に低いエビデンスであった（SoF Table 2a）。確実性の低い所見では、「人工呼吸の必要性」についてはイベルメクチンの有益性がない可能性が示唆され、「改善」と「悪化」についての効果推定値はイベルメクチンに有利であったが、試験デザインの限界と一貫性のなさから確実性は低いと評価された（図～14）。その他の副次的な結果は、すべて確実性が非常に低いと評価された。

1533人を対象とした11試験のメタアナリシスでは、重篤な有害事象のリスクについて、イベルメクチンと対照薬の間に有意な差はなかった（aRR 1.65,95%CI 0.44～6.09,I2 = 0%、不正確さと試験デザインの制限のために格下げされた確実性の低いエビデンス）。重篤な有害事象は，イベルメクチン群で7件，対照群で2件報告された。SAEは以下の通り：Mahmud試験107では2名の患者が食道炎を発症（この試験でイベルメクチンと共同投与されたドキシサイクリンの既知の副作用である)Krolewiecki, er al)。106では1名の患者が低ナトリウム血症を発症した。Krolewieckiらの試験では低ナトリウム血症（この試験では高用量のイベルメクチンを数日間使用)トルコの試験115では2名の患者に重篤な「せん妄様行動、興奮、攻撃的態度、意識変容」が認められたが、著者らはこれらをMDR-1/ABCB1またはCYP3A4遺伝子の代謝不全に起因するとしており、これらの遺伝子のスクリーニングがこの試験の特徴であった。Lopez-Medinaらの試験85では、各群で2件のSAEが発生した（SoF表2a参照）。

イベルメクチンの予防投与とイベルメクチンの予防投与なしの比較

参加者を含む3つの試験で、医療従事者およびCOVID-19接触者のCOVID-19予防のためのイベルメクチンが評価された。参加者を対象としたこれら3つの試験のメタアナリシスでは、医療従事者とCOVID-19の接触者におけるイベルメクチンの予防は、おそらくCOVID-19感染のリスクを平均86%（79%～91%）減少させることがわかった（3試験、参加者、RR 0.14,95%CI 0.09～0.21,COVID-19感染者はそれぞれ5.0%対29.6%、低確度エビデンス、試験デザインの制限と組み入れられた試験数の少なさのため格下げ）（図15）。また、被験者が参加した2つの試験では、重篤な有害事象は記録されなかった（SoF Table 2b）。

考察

今回の調査結果は、COVID-19にイベルメクチンを投与することで、有意な生存利益が得られることを中程度の確実性で示している。エビデンスの確実性の判断は、必要な情報量がすでに満たされているであろうことを示す試験の逐次解析の結果によって固められた。改善と悪化に関する確実性の低いエビデンスも、イベルメクチンの臨床的有用性の可能性を支持している。確実性の低いエビデンスでは、予防における有意な効果が示唆されている。全体として、エビデンスは、イベルメクチンの早期使用がCOVID-19による罹患率および死亡率を減少させる可能性があることも示唆している。これは、(i)予防としてイベルメクチンを使用した場合のCOVID-19感染の減少、(ii)あらゆる原因による死亡について、重度の疾患に比べて軽度から中度の疾患の方が有利な効果推定値、(iii)悪化の減少を示すエビデンスに基づいている。

このレビューにおける重篤な有害事象に関するエビデンスは、統計的有意性を得るには事象が少なすぎたこともあり、確実性は低いと評価された。寄生虫感染症患者におけるイベルメクチンの使用に関する最近のシステマティックレビューから得られたエビデンスによると、イベルメクチンを通常の用量（0.2mg/kgまたは0.4mg/kg）で投与した場合に安全性があり、より高用量でも安全である可能性が示唆されている7,116。疥癬に対するイベルメクチンの使用に関する最近の世界保健機関の文書では、イベルメクチンの有害事象は主に軽度で一過性のものであるとされている22。

方針として、対象となる研究を最高レベルのエビデンスであるRCTに限定した。緊急時に考慮すべきであると考えられる多数の観察的なイベルメクチンの非無作為化試験があるにもかかわらずである。我々は、緊急性に関連するため、完了したがまだ発表されていない試験のプレプリントおよび未発表のデータを含めた世界的な大パンデミックという状況下でのエビデンスの統合に関連する緊急性から、完了したがまだ発表されていない試験のプレプリントおよび未発表のデータを対象とした117。結果の選択的な報告や出版バイアスの可能性があるが、結果の解釈や結論の形成にはこれらの考慮事項を織り込んでいる。結果を解釈し、結論を出すために、これらの考慮事項を織り込んだ。我々は，PRISMAガイドラインとWHOの声明に従った。「公衆衛生上の緊急事態におけるデータおよび結果の共有に関する世界的な規範の策定」を遵守した117。

このレビューにはいくつかの限界がある。データを提供してくれた研究のうち、いくつかは研究方法の完全な説明を提供していなかったため、バイアスのリスクを評価することは困難であった。研究方法の記述が希薄または不明確な場合は、著者に連絡して方法を明確にするよう試みたが、情報が不足していたため、いくつかの事例では結果を低く評価した。調査結果の全体的な解釈は、採用された参加者、治療レジメン、および対照群の人々に提供されたケアにばらつきがあったため、困難であった。我々は、サブグループ分析と感度分析によって、このばらつきを考慮に入れるようにした。とはいえ、投与量や治療法、イベルメクチンと他の「標準治療」との併用については、さらなる研究が必要である。今回は、ウイルスクリアランスなどの臨床検査の結果を含めていない。10,47,105,108 いくつかの試験では、入院期間などの連続データが中央値と四分位範囲で報告されているため、これらのデータをメタ解析に含めることはできなかった。また、これらのデータはイベルメクチンに有利な傾向があったため、これらの連続したアウトカムに対するイベルメクチンの効果の確実性は過小評価されている可能性がある。

イベルメクチンの発見者であるノーベル賞受賞者の大村智教授との共著を含め、COVID-19に対するイベルメクチンの使用については、他に少なくとも5つのレビューが発表されているが、ピアレビューされたものは3つだけで9,118,120、完全なシステマティックレビューを試みたものは2つだけであった10,119。我々は、ピアレビューされていない2つのシステマティックレビュー10,119に対して、医療介入のシステマティックレビューのための批判的評価ツールであるAMSTAR 2121を適用したところ、いずれも質が低いと判断された（表4）。しかし、これらのレビューでは、イベルメクチンがCOVID-19の治療における死亡リスクを減少させたとの指摘もあった。

最近更新されたWHOの治療ガイドライン12では、死亡率の分析に7つの試験と1419人が含まれてた。81%のリスク減少（オッズ比0.19,95%CI 0.09～0.36）が報告され、イベルメクチンを支持する効果推定値は、不正確さのために2段階引き下げられたが、報告された信頼区間が正確（64%～91%）であったため、その正当性は不明である。

システマティックレビューの結果に加えて、いくつかの対照観察研究の結果は、既存のエビデンスと一致しており、イベルメクチン治療による転帰の改善を示唆している55,57,59。同様に、第一線で働く労働者やリスクのある人々へのイベルメクチン予防に関しても、バングラデシュとアルゼンチン（後者は1195人の医療従事者を対象とした）の対照観察研究では、イベルメクチン予防によりCOVID-19の感染が明らかに減少したことが示されており、中には対照群の感染率が50%を超えていたにもかかわらず、完全な防御（感染ゼロ）となった報告もある。 122,123 インドの医療従事者を対象としたイベルメクチンの予防投与に関する非常に大規模な試験124では、3532人の参加者を対象とし、本メタアナリシスと有意差のないリスク比を報告している（予防投与の結果）。

妊娠中のイベルメクチンの安全性を明らかにすることは、COVID-19に感染した妊婦の患者受容性において重要な問題である。最近のメタアナリシス5では、異常妊娠のリスクが高まるという証拠はほとんどないが、リスクがないという証拠も同様に弱い。安全性と相対的な有効性に加えて、予防（曝露前および曝露後）と治療については、妊娠はCOVID-19の高リスク状態であり、異なるリスク・ベネフィット判断が示される可能性がある。

本レビューのRCTでは、高齢者におけるイベルメクチンの使用については特に検討されていないが、高齢者は重度のCOVID-19のハイリスクグループであることが知られている。介護施設では、急速に感染が広がることでも知られている。高齢者におけるイベルメクチンの標準的な適応症は疥癬である。50,127 バージニア州の7つの高齢者施設で患者を対象としたポジティブな経験に関する手紙がNIHに送られ127,最近出版物として提出された。

また、イベルメクチンが導入されている国からもエビデンスが出てきている。例えば、ペルーでは、パンデミックの初期にCOVID-19による死亡者数が非常に多かった128。観察された証拠に基づき、ペルー政府は2020年5月にCOVID-19に対するイベルメクチンの使用を承認した。また、早期にイベルメクチンを導入した州のペルーのデータを分析した結果、過剰死亡率が30日以上で59%、45日以上で75%減少したことが報告されている129。ただし、この減少には、行動の変化、社会的距離の取り方、フェイスマスクの使用などの要因が影響している可能性がある。

COVID-19のパンデミックにおけるイベルメクチン治療の使用に関するその他の検討事項には、人々の価値観や嗜好、公平性への影響、受容性、実現可能性などがある130。しかし、医療の意思決定において、効果に関するエビデンスがこれらの要素を考慮せずに単独で取られることはほとんどない。最終的に、イベルメクチンがより広く実施されるのであれば、GRADE-DECIDEフレームワークで指定されているこれらの意思決定基準に関連して、いくつかの検討が必要である130。

COVID-19に対するイベルメクチンの評価は、現在進行中の多数の臨床試験があるが、エビデンス統合レビューやRCTに基づいた政策や潜在的な実施とのトレードオフは、国によって大きく異なる。南米の一部の国、インドの各州、そして最近ではスロバキアをはじめとするヨーロッパの国々で、COVID-19に対するイベルメクチンの使用が実施されている129,131-134。イベルメクチンは世界の多くの国で低価格の薬剤であるにもかかわらず、経済評価が明らかに不足していることから、SARS-CoV-2の治療および予防のためのイベルメクチンに関する経済的証拠は現在のところ不足している。このことは、WHOのような組織からのガイダンスを待っている可能性のあるLMICに、より大きな影響を与える可能性がある。

有効性、安全性、低コスト、そして現在の死亡率を示す証拠から、イベルメクチンは多くの国でパンデミックによる健康上および経済上の成果に影響を与えると考えられる。イベルメクチンは、安全性が不明な実験的新薬ではない。WHOの「必須医薬品」であり、すでにいくつかの異なる適応症で、膨大な累積量で使用されている。コルチコステロイドは、デキサメタゾンの1回のRCTに基づいて、コービッド-19の標準治療として受け入れられている1。もし、デキサメタゾンの採用が1回のRCTで十分であるならば、イベルメクチンの採用も2ダースのRCTによるエビデンスがあれば、当然のことながら支持される。

イベルメクチンは、COVID-19に対する世界的な介入として、公平で受け入れられやすく、実現可能であると思われる。医療従事者は、治療と予防の両方において、その使用を強く考慮すべきである。

貢献者

テス・ローリー氏とAndrew Bryant氏が共同執筆した。データの抽出は、Tess 16 ローリー、Andrew Bryant、Therese Dowswellが分担して行った。Therese DowswellとAndrew Bryantがエビデンスを評価した。Edmund Fordhamは、イベルメクチンのメカニズム、妊娠中および高齢者への使用に関する文章を作成した。Sarah Hillは、簡単な経済的解説を作成した。臨床医のScott MitchellとTony Thamは、議論と結論におけるエビデンスの解釈に貢献した。全著者が最終版の原稿を確認し、承認した。

謝辞

本研究は、ピエール・コーリー博士の先行文献レビューに触発されたものである。検索戦略の立案と検索の実行をしてくれたコクラン婦人科・神経腫瘍・希少がん（CGNOC）グループの情報専門家Jo Platt氏と、戦略のレビューをしてくれたAnna Noel Storr氏に感謝する。また、参考文献リストの作成に自発的に協力してくれたIsabella Rushforthに感謝する。また，詳細なコメント，フィードバック，本レビューへの関与をいただいたGill Gyte氏，投稿前に有用な査読コメントをいただいたMichael Grayling氏，David Tovey氏に感謝する。また、外部査読者およびPeter Manu氏には、有益なコメントと支援をいただいた。