イベルメクチン:新たな世界的疫病であるCOVID-19に対する有効性が示されたノーベル賞受賞の多面的薬剤

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ピーター・マカロー

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Ivermectin: a multifaceted drug of Nobel prize-honored distinction with indicated efficacy against a new global scourge, COVID-19

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2052297521000883?via%3Dihub

Alessandro D. Santin, MD, David E. Scheim, PhD, Peter A. McCullough, MD, MPH, Morimasa Yagisawa, PhD, Thomas J. Borody, MD, PhD, DSc

受信日 2021年5月

改訂日:2021年6月21日

アクセプトされた日 2021年7月

この記事を引用してほしい。Santin AD, Scheim DE, McCullough PA, Yagisawa M, Borody TJ, Ivermectin: a multifaceted drug of Nobel priz-honored distinction with indicated efficacy against a new global scourge, COVID-19, New Microbes and New Infections, doi.org/10.1016/j.nmni.2021.100924.

これは論文のPDFファイルで、受理後に表紙やメタデータの追加、読みやすさのためのフォーマットなどの改良が加えられているが、まだ正式な記録ではない。このバージョンは、最終的な出版物になるまでに、さらにコピーやタイプセット、レビューを受けることになるが、論文の早期公開のためにこのバージョンを提供している。制作過程において、内容に影響を与えるような誤りが発見される可能性があり、ジャーナルに適用されるすべての法的免責事項が適用されることをご了承ほしい。

ミニレビューと展望

イベルメクチン:新たな世界的惨劇であるCOVID-19に対する有効性が示されたノーベル賞受賞の多面的薬剤

Alessandro D. Santin, MD1
デビッド・E・シェイム(博士)2
ピーター・A・マカロー3 医学博士、MPH
八木澤守正(やぎさわ もりまさ)4 博士
トーマス・J・ボローディ、MD、PhD、DSc5

イェール大学医学部産科・婦人科教授、米国コネチカット州ニューヘイヴン

米国コネチカット州

米国バージニア州ブラックバーグ、米国公衆衛生局活動停止予備力員

テキサスA&M大学医学部教授(米国テキサス州ダラス

大村智記念館、北里大学感染症研究センター 客員教授

ニューサウスウェールズ州 消化器疾患センター 所長(オーストラリア

キーワード COVID-19, SARS-CoV-2, イベルメクチン, H. ylori

概要

2015,ノーベル生理学・医学賞委員会は、60年前から唯一感染症の治療に関する賞を設けており、世界で最も壊滅的な熱帯病に対して展開されている多面的な薬剤であるイベルメクチン(IVM)の発見を称えた。2020年3月、新たな世界的疫病であるCOVID-19に対してIVMが初めて使用されて以来、20件以上の無作為化臨床試験(RCT)がこのような入院および外来治療を追跡していた。2021年に実施されたIVM治療のRCTを対象とした7つのメタアナリシスのうち6つでは、COVID-19による死亡者数が顕著に減少しており、死亡者数の相対リスクは平均31%で、対照群に比べて減少している。最も高用量のIVMを用いたRCTでは、対照群と比較して死亡率が92%減少した(被験者総数400名、p<0.001)。ペルーで行われた大規模なIVM治療では,最も大規模な治療が行われた10州において,過剰死亡率が平均74%減少した。死者数の減少は、すべての州でIVMの実施範囲と相関していた(p<0.002)。また、SARS-CoV-2と関連するベータコロナウイルスの2つの動物モデルにおいても、IVMによる罹患率の大幅な減少が観察された。IVMの生物学的メカニズムは、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質との競合的な結合であり、エピトープ特異的ではない可能性があり、新たに出現したウイルスの変異株に対しても十分な効果を発揮すると考えられる。

はじめに

2015年にノーベル賞を受賞したイベルメクチン(IVM)と抗マラリア薬の発見は、1952年にストレプトマイシンが受賞して以来、ノーベル委員会が感染症の治療薬を対象とした初めての受賞となった[1]。大環状ラクトンであるIVMは多面的な効力を持ち[2, 3],1987年から世界中で使用されており,オンコセルカ症とリンパ系フィラリア症という2つの壊滅的な熱帯病に対して大きな進歩を遂げている[4]。もう一つの世界的な疫病であるCOVID-19に対するIVM治療が初めて適用されてから 1年の間に、COVID-19に対するIVM治療の無作為化臨床試験(RCT)の結果が複数報告されており[2, 6, 7]、各国でCOVID-19の入院治療と外来治療が行われた[2]。その生物学的メカニズムとして、SARS-CoV-2のスパイクタンパク部位との競合的結合が指摘されている[8, 9]。

最近では、IVMの発見者であるノーベル共同受賞者の大村智博士らが、COVID-19に対するIVMの臨床効果を包括的に検討し、死亡率と罹患率の低下を示す証拠が圧倒的に多いと結論づけている[2]。今回、新たに追加された複数の研究を考慮してレビューを行ったところ、同じ結論に達した。

SARS-CoV-2および近縁種であるベータコロナウイルスのIVM治療に関する動物実験

COVID-19に対するIVM治療の臨床結果を検討するための枠組みとして、ヒトに相当する低用量のIVMを用いた関連動物実験がある。ゴールデンハムスターにSARS-CoV-2を経鼻的に接種し、COVID-19の症候性感染を引き起こしたところ、IVMを同時に投与することで、臨床症状の重症度が有意に低下した(p<0.001)。ウイルス量は減少しなかったものの,無嗅覚症の発生率が3分の1になり,肺組織のIl-6/Il-10比が急激に低下するなどの改善が見られた[10].別の動物モデルでは,SARS-CoV-2,SARS-CoV,MERSと同様にヘマグルチニン・エステラーゼ[12]を発現していないベータコロナウイルス属株であるマウス肝炎ウイルスMHV-A59[11]をマウスに感染させた[8]。感染マウスでは病理組織学的に重篤な肝障害が見られたのに対し,IVM投与マウスでは肝ウイルス量が半分に減少し,肝障害も最小限に抑えられており,非感染の対照マウスと比較して有意な差は見られなかった。

IVMによるCOVID-19の治療と予防に関するRCT

COVID-19のIVM治療に関するRCTは、上記で引用したように、現在までに2件以上実施されている。2021年に登場したCOVID-19のIVM治療研究のメタアナリシスをGoogle Scholarで検索したところ、RCTのみから結論を導き出したそのような研究が7件あった[6, 14-19]。これらのメタアナリシスのうち4件では、コクラン解析の手法を用いて算出されたIVM治療対対照の死亡率の相対リスク(RR)は0.25~0.37で、平均は0.31であった[6, 14, 15, 19]。他の3つのメタアナリシスでは、オッズ比が0.16,0.21,0.33で、平均0.23と報告されている[16-18]。これらの7つのメタアナリシスのうち6つは、COVID-19による死亡率を減少させるIVMの有効性を示す有意な[6, 14-16]証拠または可能性[17, 18]があると結論づけた。1つのメタアナリシスは、最初のバージョン[20]ではIVMの有効性を示す証拠はないとし、IVM治療と対照のRRを1.11と報告したが、改訂版[19]ではこのRR値を0.37に変更し、1つの研究[21]で誤って報告していた食後死亡と対照死亡の切り替えを修正した後も、この所見を維持した。最も新しい包括的な7つのメタアナリシスでは、IVM治療群の被験者1,101人の死亡数とRCTの対照群1,064人の死亡数の合計がプールされ、死亡率が67%減少したことが報告されており、全体的な効果の統計的有意性はp=0.005であった[16]。最大量のIVMを1~4日目の各日にμg/kg使用したRCT[22]では、治療群と対照群(各200名)の死亡者数が比較され、COVID-19の死亡率が92%減少した(p<0.001)。

上記のようにCOVID-19のIVM治療の有効性を示す臨床的証拠が圧倒的に多いことに対して、2021年の初めに提起された異論は、これらのRCTのいずれも主流の査読付き科学雑誌に掲載されていないことであった[23]。しかし、このギャップを埋めることができたのは、2021年に主要科学出版社の雑誌で発表されたCOVID-19治療に関する5つのRCT [24-28]であり、それぞれがIVM対対照の複数の臨床効果を示し、そのほとんどがp<0.002の統計的有意性を示した。2021年には、COVID-19のIVM治療に関する他の3つのRCTが発表された。そのうちの1つは、統計的有意性(p=0.08)には至らなかったものの、IVM治療の方が入院期間が短いことを報告したもので[29]、もう1つは、プラセボ群ではなく他の2つの薬物治療群とIVMを比較して有益性を認めなかったもので[30]、コロンビアのカリで行われた追加の研究では、後述するように治療薬とプラセボの用量が混同された。

IVMの有効性を裏付けるRCTの証拠に対して提起されたもう一つの反論は、研究の母集団が小さすぎるというものであった[31]。しかし、臨床試験デザインでは、効果の高い薬剤は少ないサンプルサイズでも統計的に有意な結果が得られ、効果の低い薬剤ではより多くの試験集団が必要となることがよく知られている[32]。例えば、上述の通り、COVID-19の最高用量IVM治療試験では、死亡率を追跡した結果、治療群と対照群の死亡数はそれぞれ200人であり[22]、z検定のp値は0.0006であった[33]。しかし、例えばRRが75%と控えめな薬剤の場合、同じ統計的有意性を得るためには治療群と対照群でそれぞれ3,800人以上の被験者が必要となる[33]。新薬の副作用(AE)のスクリーニングには大規模な試験集団が有用であるが,IVMは1987年以来,世界中で37億回投与されて安全に使用されており[2, 3],標準的な単回投与量であるμg/kgをはるかに超える量でも忍容性は良好である[34, 35]。COVIDJournal-19treatmenttcumutiveな用量である1,500µg/kg[36],1,600µg/kg[22],3,000µg/kg[37]を数日間にわたって使用したRCTでは,軽度または一過性の副作用がわずかに認められている.

COVID-19の高用量IVM治療の安全性を確立したこれらのRCTの中には、コロンビアのカリで実施されたものがあり、COVID-19の症例は全般的に軽度で、年齢中央値は37歳、対照群での死亡は1例のみであった[36]。この研究では、IVM治療による統計学的に有意な症状の改善は認められなかったが、顕著な異常が報告された。すなわち、IVMの高用量に特徴的なAEが、IVM使用の「セキュリティパラメータ」として試験プロトコルに記載されていたが、IVM群とプラセボ群でほぼ同じ割合で発生した。一過性の目のかすみ(11.3%、11.6%)めまい(35.6%、34.3%)などであった。これらの対照群でのIVM使用の兆候は、試験期間中に試験地域でIVMの店頭販売が急増した際に生じたものである(補足表1)。主任薬剤師が1カ月後に発見した、38人の患者に対するIVMのプラセボへの誤投与により、本試験の治療/対照の境界についてさらなる疑問が生じた(本試験、p.3,試験プロトコル、p.43)。さらに、64人の対照患者のプラセボとしてグルコース-生理食塩水を使用したことにより、盲検化が破られた。
対照患者64名にプラセボとしてグルコース-生理食塩水を使用したことで盲検化が行われたが、代わりのプラセボ溶液の組成は特定されなかった[38]。

上述のCOVID-19治療におけるIVMの有効性に関する知見を裏付けるものとして、予防研究におけるSARS-CoV-2に対する活性が挙げられる。3つのRCTでは、COVID-19患者に曝露された[22]、[39]、[40]のコホートにIVMを投与し、その予防効果を評価した。これらの研究では、いずれも週に少なくともμg/kgの用量のIVMを使用しており、COVID-19の発症を統計的に有意に減少させたことが報告されている。COVID-19予防を目的とした海外のRCTでは、42日間の観察期間の第1日目に、mg(約μg/kg)のIVMを1回だけ被験者に投与し、他の3つの予防レジメンはその期間中に毎日投与された[41]。この低用量のIVMは、これら4つのレジメンの中で最も優れた結果をもたらし、COVID-19症状および急性呼吸器症状の両方において、対照群と比較して50%近くの高い統計的有意性を示した。

ペルーでは、IVMの使用により過剰死亡が14倍に減少したが、IVMの使用を制限した後は13倍に増加した

各国におけるCOVID-19のIVM治療の臨床経験は、今回まとめたRCTの結果をはるかに超えるものであるが、追跡調査が不完全で対照データがないため、そのほとんどが評価対象外となっている。ペルーにおける国家的に認可されたこのような治療法の記録は、注目すべき例外となっている[42]。ペルーの10州では、軍隊主導の大規模な取り組みであるMega-Operación Tayta(MOT)により、COVID-19の大量IVM治療が行われ、各州で異なる日付で開始された。これらのMOTの州では、MOTの開始日とほぼ時を同じくして、過剰死亡者数がピーク時から数日間で平均74%と急激に減少した(図1B)。ペルーの各州では、現地でIVMが投与された場合、ピーク時からの日数で平均53%の過剰死亡の減少が見られたが、パンデミックの第一波の際、政府の規制によりIVMの投与がほとんど行われなかったリマでは、30日間の過剰死亡の減少は25%であった。

州ごとの過剰死亡数の減少(絶対値)は、図1Cに示すように、IVMの分布の程度(最大のMOT州、中程度の地域分布、最小のリマ)と相関しており、Kendall τb = 0.524,p<0.002であった。全国では 2020年12月1日までの4ヶ月間で過剰死亡が14倍に減少した。しかし,11月17日に就任したペルーの新大統領の下でIVM治療を制限する政策が実施された後,12月1日から 2021年2月1日までの2か月間で死亡者数が13倍に増加した(図1A)。ロックダウンや集団免疫などの潜在的な交絡因子は,Googleコミュニティの移動データ,血清反応率,人口密度,SARS-CoV-2遺伝子変異の地理的分布を用いて除外し,図1Aを除くすべての解析を60歳以上に限定している。ペルー保健省では 2020年7月以降、パンデミックによる死亡者数を症例数で過少報告していることが明らかになっているため[43]、すべての解析でCOVID-19の症例数ではなく過剰死亡数を用いた。この格差は、その日以来、COVID-症例死亡数対全自然死の国民健康データベースの数値に一貫して現れている[42]。

(図1 A)ペルーの国民における全症例死亡数(全年齢)

これらは 2020年12月1日までの8月に14倍に減少し、その後、IVMの使用が制限された後、2月1日までに13倍に増加した。AとBのY値は7日間の移動平均、BとCのY値は60歳以上。データはペルーの国家死亡情報システム(SINADEF)による。B) 陸軍主導の大量IVM配布プログラムであるMOTを実施したすべての州での過剰死亡数の減少。MOT開始日、▲ピーク時の死亡者数、■ピーク時の死亡者数+日数。Juninは、MOT開始の数日前に地元のルートでIVMを配布した。C)IVMの配布範囲別に見た、ピーク時から+30日後の過剰死亡数の減少率:最大MOT(+)平均-74%、中程度のローカルな配布(◯)平均-53%、最小Lima(×)-25%。これらの州ごとの削減量の絶対値は、IVM分布の範囲と相関しており、Kendall τb = 0.524, p<0.002 (Spearman rho = 0.619, p<0.001)であった。これらのデータはすべて,一般に公開されているペルーのナショナルデータベースから得たもので,関連する凍結データセットはDryadデータリポジトリから入手できる[42]。

IVMを用いた併用療法とその他の進行中の研究

IVM と補助薬を用いた併用療法は、これまでに実施された RCT において COVID-19 に対する有効性が示されている [24, 44]。IVM、ドキシサイクリン、亜鉛を用いて、治療前にspO2以下の重症・重篤な症例を治療し、治療後24~146時間のspO2変化を追跡した結果が、Sabine Hazan医学博士とともにTJBから報告される。 主著者(ADS)が治療した複数の患者において、IVM投与後1~2日以内にCOVID-19の重篤な症状が顕著に改善したことが確認されており、COVID-19に対するIVMのこのような短期的な臨床効果を客観的に追跡する研究が進行中である。また、臨床研究で大きな効果が確認されているフルボキサミンなどの薬剤とIVMを用いた他の併用療法に関する情報は、米国を拠点とするFLCCCアライアンス(https://covid19criticalcare.com)から提供されている。

併用療法の治癒能力は、30年前に、原因となる細菌であるヘリコバクター・ピロリの発見により2005年にノーベル医学賞を受賞した消化性潰瘍の治療でも証明されている。1990年、Thomas J. Borody博士は、H. pyloriに対する併用療法の初の臨床試験を成功させ、再利用された3つの薬剤、クエン酸ビスマス、2つの抗生物質からなる3剤併用療法で96%の治癒率を達成した[46]。1990年から 2015年の間に,オーストラリアでは,消化性潰瘍疾患に対するこの3剤併用療法をタイムリーに適用することで,推定18,665人の死亡を防ぐことができた[47]。この疾患に対する2つの緩和薬であるタガメットとザンタック[48]の特許がそれぞれ数十億ドルを稼いだ後、1990年代後半までに世界の他の地域では3剤併用療法が消化性潰瘍の標準的な治療法となった。

結論

これまでのエビデンスは、COVID-19に対するIVM治療を、予防接種と補完的に世界に拡大することを支持するものであると考える。IVMの生物学的メカニズムとして示されている、SARS-CoV-2スパイクタンパクとの競合的結合は、レビュー[8]にあるように、非エピトープ特異的であると考えられ、新興のウイルス変異株に対しても十分な効果が得られる可能性がある。IVMは1987年以来,37億回の投与で安全に使用されており,標準的な投与量よりもはるかに多い量であっても忍容性は高く[34, 35],前述のCOVID-19の高用量治療に関する3つの研究でも重篤なAEは発生しなかった[34, 36, 37].現在のCOVID-19の国際的な緊急事態では、変異したウイルス株、ワクチン接種の拒否、数ヶ月にわたる免疫力の低下など、新たな課題が生じているが、IVMはこのパンデミックに対して展開される治療薬の有効な構成要素となるであろう。

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