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From Evidence Based Medicine to Medicine Based Evidence
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28711551/
Ralph I. Horwitz, MD, MACP
Allison Hayes-Conroy, PhD
Roberto Caricchio, MD
Burton H. Singer, PhD
Published:July 12, 2017
概要
Evidence based medicine（エビデンスに基づく医療）は、ランダム化比較試験とメタアナリシスを主要なツールとし、異質な患者集団の平均的な結果に関するエビデンスの源としている。これは、設計が不十分な観察的治療研究や、患者に関する意思決定の指針として医師が他の患者との個人的な経験に依存することに対する反発として発展したものである。しかし、これらのツールは、臨床家の質問に答えるものではない。これらのツールは、「ある治療法は、私の患者の臨床経過のある時点で役立つのか？」我々は、目の前にいる患者の詳細なプロファイリングを導入し、考えられている治療が行われた/行われなかった患者にほぼ一致する反応の比較証拠を提供する。これは、特定の患者の意思決定のために調整された、医療に基づくエビデンスを意味する。
臨床的意義
- 医療に基づくエビデンスは、一人の指標となる患者の生物学的、臨床的、心理学的、社会的環境の歴史を縦断的にプロファイルすることから始まる。
- 指標患者とほぼ一致するプロファイルは、指標患者の管理のための比較経験的な基盤となる。
- 指標となる患者にほぼ一致するプロファイルは、臨床現場のニーズに焦点を当てたものであり、エビデンスに基づく医療とは鋭く対立するものである。
はじめに
エビデンスに基づく医療は、設計が不十分な観察的治療研究や、医師が他の患者との個人的な経験に頼ることへの反発として発展した。無作為化比較試験（RCT）とメタアナリシスは、エビデンスに基づく医療の主要なツールであり、患者群の平均的な結果を示すエビデンスの源である。高度に選択されたRCT集団、プラセボ対照、および「ハード」エンドポイント（死亡および主要な罹患率）を重視したエビデンスに基づく医療は、集団医療の科学的基盤として確立された1。
エビデンスに基づく医療は、集団医療に多大な恩恵をもたらした。内的妥当性（設計上のバイアスを最小限に抑えること）と一般性（治療を受ける患者に結果を適用すること）を重視した伝統的な設計のRCTから得られる平均的な結果は、医薬品を開発する製薬会社や、人口に使用するためのライセンスを与える規制当局にとって、まさに必要なものである2。エビデンスに基づく医療は、有用な治療法と無用な治療法を区別することにより、心筋梗塞や脳卒中の危険因子を集団レベルで効果的に管理するためのエビデンスに基づく基盤を提供し、HIVを致死的な感染症から慢性疾患に変える上で重要な役割を果たし、現在多くの患者でC型肝炎ウイルスを治癒させることができる薬剤の試験に貢献し、いくつかのがんの治療成績が大幅に改善したことを厳密に検証する基盤となっている。
しかし、これらの成果にもかかわらず、エビデンスに基づく医療の限界がますます明らかになってきている。例えば、喘息治療薬の研究では、対象となる患者の95%が除外されていると推定されている。3 プラセボ対照薬の使用は、特に新薬が有効な比較治療薬と比較して検証されない場合、治療効果を誇張する可能性がある。RCTでは「ハード」なエンドポイントに依存することが多いため、患者にとって非常に重要な身体的、社会的、心理的な幸福など、治療による多くの成果が無視されてしまう4, 5。
現在の臨床医療で用いられているRCTの限界は、多くの支持者が認めており、その弊害を軽減するための努力がなされている。例えば、米国食品医薬品局は、RCTで研究する集団の範囲を広げることを奨励している6, 7。従来のRCTに代わるものとして、実際の医療現場に近い形で、より多くの比較効果試験を行うためのプラグマティックRCTが登場している。また、患者を対象としたより包括的な研究に重点を置くことで、幸福度や身体的・社会的機能など、患者を中心としたアウトカムを測定する指標や尺度の開発が促進されている8。エビデンスに基づく医療は、集団をベースにした粗いレベルの臨床ケアモデルしか提供しない。臨床家が個々の患者の治療に必要とする個別のエビデンスを提供するのには適していない。臨床医療は常に個々の患者に焦点を当てており、医師の意思決定を導くためのRCT（そしてその後のエビデンスに基づく医療）の弱点は、RCTを開発し、それを最もよく知っていた人々によって早くから認識されていた。1965年のHeberden Orationで、Austin Bradford Hillは次のように書いている。「このことは、現在の対照試験が医師の知りたいことを伝えていないという、関連する批判につながる。治療法Aが治療法Bよりも平均的に優れていることを間違いなく示すように構成されているかもしれない。しかし、その結果は、「この特定の薬を特定の患者に投与した場合、最も起こりうる結果は何か」という実践的な医師の質問には答えていない」と述べている。(イタリック追加).9
エビデンスに基づく医療とサブグループの役割
臨床家は長い間、RCTのこの欠点に悩まされていた。Hill氏の9つの課題に対処する1つの戦略は、臨床医が試験の全体的な結果を補足するために、ますます多くのサブグループ分析を要求することであった。臨床医がサブグループ分析を頻繁に要求することに対する臨床医の抵抗は、ISIS-2試験の研究者による皮肉たっぷりの分析につながった10。サブグループのうち2つ（天秤座と双子座）の差が試験全体の平均結果と不一致であったことから、著者らは、サブグループは偶然だけでは結果を誤らせる傾向があると結論づけた。関連する生物学的、臨床的、社会的特徴によって作られたサブグループにもっと注意を払わないことは、現在の臨床科学に重大な欠陥があることを示している。重要なことは、サブグループは、ベースラインの静的な特徴だけでなく、臨床的および心理社会的な特徴の動的な変化によって形成される必要があるということである。
個々の患者の管理に焦点を当てている臨床医の観点からすると、大規模なRCTの中で関心のあるサブグループを指定することは、目の前の患者におおよその一致を求めることと同じである。基本的なポイントは、サブグループの比較対象となるインデックスケースの患者がいないと、サブグループを定義できないというこだ。近似症例の治療に対する反応は、同じ治療を個々の患者に適用した場合に予想されることの指針となる。
相性の悪い二頭の馬のチーム
RCTにおけるサブグループ解析のほとんどは、患者が一方の治療群または他方の治療群に無作為に割り振られたときにベースラインで測定された変数に基づいて行われる。サブグループを構築する際、治験責任者は通常、性別、年齢、または疾患の重症度などの単一の変数に依存する。例えば、左冠動脈主幹部の患者のサブグループに冠動脈バイパス移植11の効果が認められたが、研究集団全体の否定的な結果には見られなかったというように、このような分析によって、これまで発見されなかった治療効果が明らかになることがある。最近では、男性と女性では薬物療法に対する反応が異なることが指摘されている。ある科学者グループによると、「心血管疾患の一次予防のためのアスピリンがその一例である。6つの試験のメタアナリシスによると、男性のアスピリンは心筋梗塞のリスクを32%減少させたが、虚血性脳卒中には効果がなかった。対照的に、女性のアスピリンは心筋梗塞には効果がないが、脳卒中のリスクを24%減少させた」12。
ベースラインで測定された単一の変数に依存したサブグループ解析では、患者が複数の特徴を持ち、ベースラインと、実際に医師が患者をモニタリング・管理する方法をより忠実に再現したフォローアップ検査の両方で測定する必要がある臨床医療の複雑さを表現することができない。単一変数によるサブグループ解析には、もう一つの問題がある。それは、研究がサブグループの複数の統計的検定の結果を報告する際に生じる多重性の問題で、根本的な効果がなくても、少なくとも一部の結果が統計的に有意であると判断される可能性が高くなる。
アメリカの偉大な統計学者の一人であるJohn Tukeyは、1979年に発表した有名な論文の中で多重性の問題を論じているが、その機会を利用して、さらに難解な問題であると認識していたことについても言及している13 「ほとんど相容れない2頭の馬を操るのは難しい仕事だ。一方では、非常に慎重に評価された種類の知識で、複数の問題に直面している。もう一方では、情報に基づいた専門的な意見で、統計的に不十分な数の症例から得られた印象が、しばしば、そして我々が見る限り、個々の患者の治療をコントロールすべきである。同じ医師や外科医であっても、一人の患者を治療する際には、自分の知識と、情報を得た上での専門家としての意見の両方に気を配らなければならない。私は、この本質的に両義的な仕事を手助けする方法をもっと理解したいと思っている」。
臨床家のジレンマと個別化医療の台頭
Bradford HillとTukeyの懸念は、個々の患者を治療するすべての医師が直面しているジレンマを形作っている9, 13。患者の継続的な臨床経過を管理する臨床医にとって理想的な情報基盤は、無作為化割り当てによってベースラインで治療カテゴリを形成し、試験終了まで待って結果をカウントする伝統的なRCTではなく、患者のケアの間に起こったすべてのことを無視する。16,000人の閉経後の女性をホルモン補充療法（HRT）とプラセボのいずれかに無作為に割り付け、HRTが特定の臨床転帰を改善するかどうかを調べるために8年間の追跡調査を計画したWomen’s Health Trialを考えてみよう。しかし、HRTを受けることになった女性で冠動脈疾患のリスクが増加したため、この研究は早期に中止された。
この結果の解釈が複雑になったのは、HRT 使用者の約半数が治療を中止し、盲検化が解除されたが、プラセボ使用者ではごく一部であったことによる。14 治療法の変更は、主にエストロゲン療法に割り当てられた女性で試験の進行に伴って生じた膣出血を管理するために行われた。しかし、盲検化ができなくなったことで、検出バイアスやエンドポイントの判定に予想外の問題が生じた（患者や医師が治療の副作用によって盲検化されなかったため）。また、治療の割り当てが変更されたことで、慣習的なintent-to-treat解析では当初提案されていた疑問に答えられなくなった。この研究は、心血管疾患に対するエストロゲンの有効性に関する疑問に答えるものではなく、多くの患者が維持できず、追跡調査中に変更された治療法を開始するためのテストになってしまったのである。
個々の患者の管理の指針として必要なのは、実際の臨床経過と医師による治療管理の決定を記した症例記録である。この点、Women’s Health Trialでは、膣からの出血をさらに調査した結果、何がわかったのであろうか？エストロゲンの中止は心血管リスク管理にどのような影響を与えたのか？血圧、高脂血症、血糖値、その他の心血管危険因子のコントロールを強化するために薬が追加されたか？患者はより多くの運動や食生活の改善を求められたか？これらの第一段階の治療の変更はいつ行われ、中間的な結果はどうだったのであろうか？
特定の患者についてこれらの質問に答え、より広範な患者集団からの比較証拠を提供するためには、問題の患者と密接に一致する臨床履歴のアーカイブが必要である。比較対象となる集団の中には、後続の治療法の変更を含む予定の治療を受けた人もいれば、受けていない人もいるであろう。目の前の患者の臨床経過に関する情報は、比較アーカイブ内の患者から得られた同じ情報、または密接に近似した情報と比較して、モニタリング、記録、分析される。基本的なポイントは、関連する比較履歴が、目の前の患者の臨床経過の詳細に近似していることである。生物医療の科学的進歩が約束する患者の個別化医療を実現するためには、今述べたような医療的根拠が決定的に必要である。
個別化医療を阻む壁の克服
エビデンスに基づく医療は、「治療の割り当てに無作為化を用いない場合、観察研究デザインによる治療評価に偏りが生じる」という懸念から生まれた。しかし、科学の世界では常にそうであるように、観察研究デザインの設計と分析に改良が加えられ、現在ではRCTの平均的な結果と、同じ治療法の観察研究の平均的な結果が同じような結果を出すようになっている16, 17。
Tukeyが「informed professional opinion」と呼ぶ医師の経験の否定も、その経験が一人の医師に限られていた時には正当化されていた（experience with little “e”）。しかし現在では、コンピュータとインフォマティクスの進歩により、1つの臨床試験に登録されるよりもはるかに多くの、何十万人もの患者を診ている何万人もの医師の経験（大きな「E」のついた経験）にアクセスして分析することが可能になっており、その結果、治療の決定が選択された医師の経験に基づいて行われるという心配は少なくなっている。確かに、医師の経験を集約して分析すると、臨床現場に大きなばらつきがあることがわかる。しかし、このような不均一な診療パターンは、多様な治療法や多様な歴史を持つ患者の臨床経過を検討できるという点で、このアプローチの利点である。ここで重要なのは、我々の考察はすべて臨床の問題に焦点を当てているということであり、個々の患者に関する意思決定を導くための分析はここに集約されなければならないということだ。
観察コホートや症例対照研究、伝統的なRCTやプラグマティックなRCT、実社会での研究や疾患登録など、あらゆる種類の研究から得られた臨床経験に関する情報を用いて、医療的根拠に基づくプロファイルのアーカイブを構築する必要がある18。生物学的な情報を取り入れることは、生物医療や生命科学の幅広い傾向と一致しており、重要かつ反復的な幅広いライフイベントが健康や疾患を大きく形成する可能性があることを認識している。
また、近年の遺伝子・分子科学の進歩により、個人レベルでの疾患の発症メカニズムが解明されつつあることから、臨床現場で使用されるエビデンスの仕様も大きく変化している。これは、14ヶ月間に20回測定されたゲノム配列とRNA、タンパク質、代謝、自己抗体のプロファイルを統合して作成された一人の人間の統合的なパーソナリティ・プロファイルです19。すでに臨床医療では、患者をプロファイリングする新しい方法が急速に開発されている。現在のデバイスは、バイタルサインなどの生理学的指標を定量化するウェアラブルセンサーを用いて人を「デジタル化」することができ、人の解剖学的な を提供し、マイクロバイオームを特徴付けることができる。同様の技術は、物語形式の伝記情報を利用して、現在慣習となっているよりも微妙な患者プロファイルに簡潔に組み込むために開発された。また、従来のゲノミクスやメタボロミクスに加えて、「エクスポソーム」と呼ばれる、出生前から環境や職業による個人の生涯にわたるすべての曝露の測定も必要になるであろう。
バック・トゥ・ザ・フューチャー。医療に基づくエビデンスの過去・現在・未来
我々が提案するMedicine Based Evidenceの戦略は新しいものであると信じたいが、意外にも過去の研究にこのアプローチの足跡がある。Feinsteinらは、パーソナライズされた予後を得るための「臨床経験のライブラリ」を想像した20。実際、1972年にFeinstein et al 20は、我々が概説したプロセスの初期の図解を提案したが、それは現在利用可能なものよりもはるかに限られたコンピュータ機能で行われた。個々の患者のプロファイルから始めて、臨床経験のライブラリの中からその患者にほぼ一致するものを特定し、これらのケースを目の前の患者の意思決定のガイドとして使用するという基本的なアイデアは、この先見性のある論文の中にある。短期的には、近似的なマッチングのためのアルゴリズムを開発し、多様な疾患を持つ患者を対象に行うことが急務である。このマッチングは、Feinsteinらの最初の例よりもはるかに包括的な情報に基づいて行われるが20,個々の患者の意思決定を導くために必要なエビデンスの特徴に関する彼らの基本的な哲学は、現在も顕著に反映されている。
医療的根拠に基づくエビデンスを構築する上での障壁の一つは、エビデンスに基づく医療を、臨床的意思決定に対する唯一の「科学的」アプローチとする思想に固執することだ。例えば、エビデンスに基づく医療では、臨床研究の目標が、介入を受ける可能性のあるすべての人、試験に参加した人、試験外の人に対して正確な結果を出すことであるにもかかわらず、外的妥当性よりも内的妥当性を重視した研究を設計することが求められる21。
医療に基づくエビデンスとは何か、そして何ではないか
医師が個々の患者の管理の変更を検討するたびに、彼女は臨床予測の行為を行っている。この予測に使用される情報は、介入が検討されるまでの指標となる症例の全履歴と、指標となる症例にほぼ一致する、検討される介入を行った場合と行わなかった場合の経験によって補強される。実際には、医師は、指標となる症例の臨床経過の中で、複数の時期に介入を検討し、実行することになると思われる。したがって、各介入時に必ずしも同じ症例のセットではない近似的なマッチのセットからのガイダンスは、時間の経過とともにインデックスケースを管理するための情報基盤を強化するためにまさに必要なものである。
臨床予測の問題を説明したところで、医療に基づいたエビデンスの焦点ではないことを言うことも重要だ。臨床的予測のためのエビデンスを集めている間、我々は予定されている介入の有効性をテストしているわけではない。我々は、指標となる症例に近似したテストの結果を利用している。しかし、医療に基づくエビデンスは、N=1の試験ではない。我々は、介入時期以前の臨床経過が目下の患者のそれとは全く異なる様々な患者に対して、考えられている介入が何をする可能性があるのかを知ることに興味はない。また、他の複数の変数のレベルを一定に保ったまま、計画されている介入がどのように作用するかを知ることにも興味はない。我々が知りたいのは、我々が臨床ケアを管理している患者の多次元的な縦断的プロフィールのように、時間とともに進化する複雑なプロフィールを持つ患者に対する介入の可能性についての洞察である。我々の前にいる患者に何が起こっているかは、最も重要なことである。目の前の患者に何が起こるかが最も重要であり、他の種類の患者に何が起こるかは問題ではない。
米国議会は先日、21世紀キュアズ法を可決したが、これを強く支持したのが、米国食品医薬品局医薬品評価研究センター長のコメントであった。「患者中心の医薬品開発は、この法案の中で最も変革をもたらす可能性がある」22とコメントしている。このコメントは、幅広い患者から構造化されたデータを収集し、そのデータを医師や患者の意思決定に役立てる機会を提供することを意味している。がんの「ムーンショット」23 も、個別化医療（プレシジョン医療）のためのエビデンスベースの医療も、古いエビデンスベースの医療の方法では成功しない。今こそ、適切な患者に適切な治療を適切なタイミングで提供するために、医療的根拠に基づいたエビデンスを開発・実施することで、トランスレーショナルサイエンスの革新を図るべきなのである。