www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7231288/
2020年4月23日オンライン公開
要旨
水分補給を増やすことは健康的な習慣として推奨されており、いくつかの利点がある。しかし、それを支持するデータは少ない。そこで、水分補給の有効性を評価するために、血液、尿、唾液中のバイオマーカーに対する水分補給の効果を検証した。空腹時血糖値が90～125 mg/dLの健康な日本人男性24名と女性31名を対象とした。12週間の非盲検2群間無作為化対照試験を実施した。介入群では、習慣的な水分摂取に加え、550mLの水を2本追加して摂取させた。被験者は起床後2時間以内に水1本（550 mL）を、就寝2時間前に水1本（550 mL）を摂取した。被験者は、平均水分摂取量を1.3 L/日から2.0 L/日に増加させたが、総エネルギー摂取量には変化がなかった。水分の補給に伴い、全身の水分量も増加した。空腹時血糖値およびアルギニン・バソプレシン値に有意な変化はなかったが、収縮期血圧は介入群で有意に低下した。さらに、水分の補給は体温の上昇、血中尿素窒素濃度の低下、推定糸球体濾過量の減少を抑制した。さらに、腸内細菌叢の存在は収縮期血圧の低下および体温の上昇と相関していた。空腹時血糖値がやや高めの健康な被験者に、起床後と就寝前に習慣的に水を補給しても、血糖値を下げる効果はない。しかし、血圧の低下、体温の上昇、血液中の老廃物の希釈、腎臓機能の保護などの可能性を持つ安全で有望な介入である。このように、1日の水分摂取量を増やすことは、いくつかの健康上の利点をもたらす可能性がある。
キーワード：水分摂取、水分補給、血圧、体温、マイクロバイオーム
1. はじめに
水は存在の基本であり、人体において多くの役割を担っている。乳児では体重の75％、成人では体重の50％を占め、細胞のホメオスタシスと生命維持に不可欠な存在である[1,2]。体内の水は、血液中の栄養分や老廃物を溶解し、運搬している。老廃物が腎臓に運ばれると、ろ過されて尿として排泄され、血中濃度が一定に保たれる。また、体内の水溶液の中でさまざまな生化学反応が起こることで、細胞の活動を維持し、体温を調節している[3]。実際、人間は水なしでは数日しか生きられない。脱水の影響は、熱射病のような急性症状だけでなく、腎臓結石、慢性腎臓病、尿路感染症、心血管疾患、代謝性疾患などのリスクも高まる[4]。さらに、最近の報告では、軽度の脱水が気分や認知機能に影響を与えることが分かっている[5,6,7]。過去10年間、十分な水分補給の重要性に大きな社会的関心が向けられてきた。例えば、欧州食品安全機関（EFSA）は、生命と健康に不可欠であることから、水を含めることにより、生理的効果を有する物質の既存の推奨摂取量を改訂した。EFSAは、適切な摂取量（AI）を女性で2.0 L/日、男性で2.5 L/日と定義し、尿の望ましい浸透圧値と消費エネルギー単位あたりの望ましい水量との人口集団における観察摂取量の組み合わせから導き出した [8]．さらに、米国医学研究所（IOM）は、AIを男性で3.7 L/日、女性で2.7 L/日と定義している[9]。しかし、その重要性が確立されているにもかかわらず、日本では水摂取量と健康機能の関係についての科学的根拠がまだ明確でないため、皮肉にも食事成分として無視されることが多いようである。
欧州では、9年間の追跡調査により、水摂取量は高血糖の発症リスクと逆相関かつ独立した関係にあることが示されている[10]。その上、下垂体後葉から放出されるアルギニン・バソプレシン（AVP）が、代謝性疾患や心血管疾患の発症に重要な役割を持つ可能性が示唆されている。AVPの多くの生理的機能の1つは、腎集合管のバソプレシン受容体2を介した水の再吸収を媒介することにより、低水分摂取条件下で血漿浸透圧を一定に保つことである[11,12]。さらに、AVPが糖代謝に影響を与える可能性は多く、特に、生体内で広く発現しているバソプレシン受容体1aは肝臓でのグリコーゲン分解や糖新生に関与していることが知られている[13]。
そのため、主要アウトカムとして空腹時血糖値に注目したが、本研究の目的は、水摂取がヒトの全身健康に及ぼす影響を理解することだ。これまで、水分摂取に関する介入研究がいくつか行われている。再発性尿路感染症患者に1.5 L/日の水分摂取を介入させた12ヶ月間の無作為化試験では、膀胱炎エピソードの治療に使用した抗菌剤レジメンの平均数が対照群よりも少なかった [14]. この論文は、毎日飲む水分量が少ない、再発リスクの高い閉経前女性において、水分摂取量の増加は、膀胱炎の再発を予防する有効な抗菌薬節約策であることを示唆した。頭痛のある患者に1.5 L/日の水摂取を3ヶ月間介入させた無作為化試験では、頭痛が減少し、患者のQOLが向上した[15]。さらに、水分摂取量が少ない若いアメリカ人女性（1.6±0.5L/日）に対して4日間にわたり水分摂取量を増やした研究では、尿量の増加、尿浸透圧の減少、血漿AVP濃度の減少が確認された[16]。また、AVPの代替マーカーであるコペプチンの濃度が高く、日常的に水分摂取量が少ない人に1.5L/日の水分を6週間補給したところ、コペプチン濃度と血漿中のグルコース濃度がともに低下したことが報告されている[17]。さらに、健康な若年者を対象とした研究では、1、1.5、2L/日の水を6週間継続摂取したところ、24時間尿浸透圧と24時間尿比重が低下し、血漿中のコペプチン濃度と正の有意な関連が見られたと報告されている[18]。これらの報告から、水の摂取は身体の一般的な健康に良い影響を与えるという仮説を立てることができるが、健康な成人における習慣的な水の摂取量の増加による一般的な健康への影響に関する研究や、アジアの健康な成人における水の補充に関する研究はまだ行われていない。また、体温変化や運動による体液バランスの変化に対する抵抗力を維持するために腸内細菌叢が変化することが報告されており[19,20]、体の水分補給状態が細菌叢に影響を与えることが示唆されている。しかし、水分摂取が腸内細菌叢に及ぼす影響を検討した報告はない。
本研究では、日本人成人の水分補給状態、血液・尿・唾液中のバイオマーカー、バイタルサインに対する毎日の水分補給の影響をモニターした。また、腸内フローラへの影響も検討した。これは、日本人を対象とした初めての報告である。
2.方法
省略
4.考察
12 週間の非盲検 2 群間無作為化比較試験を実施した。介入群では、習慣的な水分摂取に加え、550mLの水を2本追加して摂取させた。被験者は、起床後2時間以内に1本（550mL）、就寝2時間前に1本（550mL）の水を摂取した。被験者は平均水分摂取量を1.3 L/日から2.0 L/日に増加させた。
この研究における水分補給の主な効果は、血圧の低下と体温の上昇であった。血圧が低下するメカニズムとしては、以下のようなものが考えられる。
- (a)腎機能の改善による余分なナトリウムや水分の除去
- (b)レニンやアルドステロンなどの血圧上昇に関与するホルモンの分泌量の変化
- (c)老廃物の排泄による末梢血管抵抗の減少
などが考えられる。BUNやヘマトクリットが減少していることから、老廃物の排泄や血液成分の希釈が行われ、少なくとも血管抵抗が減少した可能性が考えられる（表S1）。しかし、そのメカニズムをさらに検討するためには、血圧に関係するホルモンの分泌、尿量、尿成分の排泄量、血圧を調べる必要がある。また、もう一つのメカニズムとして、腸内フローラについても検討した。介入群では、血圧の低下とPsudoflavonifractor capillosusの上昇との間に弱い相関が見られた。この菌の機能はまだ不明であるが、血圧低下のメカニズムに関与している可能性がある。また、ベースラインの血糖値と血圧の変動に相関が見られなかったことから、被験者の高血糖が結果に影響したとは考えていない。
体温の上昇に関しては、ベースラインの体温がグループ間で異なるため、平均値への回帰と考えられる。今回の研究は札幌で9月から12月にかけて行われ、月平均の大気温度は18.9℃から-1.0℃まで変化している。対照群では季節の変わり目に体温の低下が見られたのに対し、介入群ではこの低下が抑制されたと思われる。脱水による体温調節機能の低下[26]、加齢による皮膚血管の反応性の低下[27]、皮膚血流の減少[28]は、体からの熱の喪失につながる。高齢者に十分な水分補給を行った状態を誘導することで、体温調節機能の低下を改善し、熱の損失を抑制することができたと考える。高体温は代謝や免疫機能に影響を与えることが知られているため、水分補給によって体温を維持・上昇させることができれば、代謝の促進や免疫機能の向上が期待できるかもしれない。さらに、体温上昇のメカニズムが腸内フローラの変化とどのように関係しているのかを検討した。その結果、水分摂取による体温上昇とKineothrix sp.、Feacalibacterium prausnitzii、Ruminococcaceaeレベルの減少に弱い相関があることがわかった（図8）。これらの細菌が体温調節のメカニズムに関与している可能性がある。
また、腎機能低下の抑制効果も示唆されている。BUN値が低下したことから、老廃物が希釈または排泄されたのではないかと考えている。さらに、対照群では0週目から8週目までeGFRが有意に低下していたが、介入群ではそのような有意な変化は見られなかった。つまり、水分の補給は、冬場の脱水によって起こる腎機能の低下を抑制するのに役立ったと考えられる[29]。腎機能は加齢とともに低下することが知られているが、習慣的な水分摂取は腎機能の低下を抑制する可能性がある。
本研究での水分補給は合計1.1 L/日であっても、実際には介入前の摂取量に656 mL/日を加えたものであり、実際の介入度は60%であった。介入群では、観察前の期間中にもともと490 mLの水を摂取していたため、介入によって1.1 Lを1日に使用したにもかかわらず、実際の増加量は656 mLとみなされた。水分摂取の介入に関する先行研究では、1.5 L/日の介入で実際には842 mL/日であり [15]、他の研究では1.5 L/日の介入で実際の水分摂取量は1.0 L/日だった [30]。したがって、実際の介入レベルは約56％～67％であり、本例と同様であった。さらに、水の補給は他の飲料の消費量やエネルギー摂取量の変化を引き起こさないため、その影響を正確に調査することができた。今回の被験者はもともと1.3L/日の摂取量であり、EFSAやIOMが推奨する1日の摂取量レベルより少ないと考えている。水補給による総量は2.0L/日であり、EFSAが推奨するAIに近い値であった。摂取方法の安全性については、EFSAが言及しているように、生命を脅かす低浸透圧の水中毒はまれで、真水に溺れかけたり、腎臓の最大排泄速度0.7～1.0L/時を超える水の過剰摂取で急速に水分補給が行われる[8]。今回の介入では、排泄量は0.275L/時であり、この基準内であった。また、摂取量の増加による有害事象はなく、各パラメータの変動も基準範囲内であり、水分補給に伴う安全性の問題はなかった。
水分補給による体の水分補給については、TBW率は上昇したが、ECW/TBWの上昇は見られなかった。水分補給による余分な体内水分は、大部分が細胞内に保持されたと考えられる。細胞内水分の保持は、細胞内の様々な反応の恒常性維持につながる。さらに、脱水の指標として用いられるBUN、ヘマトクリット、尿比重が低下していることから、水和状態が改善されたものと考えられる。また、血漿浸透圧の計算値は、試験期間を通じて対照群では有意に上昇したが、介入群ではその上昇が抑制された。特に、高齢者は若年者に比べて定常状態の血漿浸透圧が高いことが知られており[9,31]、夏から冬にかけて脱水しやすく、血漿浸透圧がさらに上昇し交感神経刺激やホルモン分泌に影響を与える[31,32,33]と考えられている。血漿浸透圧の上昇を抑制することで、この影響を正常化できる可能性がある。すなわち、良好な水分補給は、栄養の運搬、老廃物の除去、ホルモン分泌など様々な生理機能の恒常性維持につながる可能性がある。
また、介入群では0週目から8週目にかけて、尿中AQP2/CREの有意な減少が認められた。AQP2は、バソプレシン受容体2の検出をトリガーとして、腎集合管内の頂膜に移動する。血漿浸透圧の上昇に伴い下垂体からAVPが分泌され、AQP2を介して水分が再吸収され体液量が調節される[34,35]。尿中AQP2は膜に転位したAQP2の量と相関することが知られており、水の再吸収の指標として用いられている[36,37]。0週目から8週目にかけての尿中AQP2/CREの減少は、良好な水分補給による水の再吸収の減少によって説明可能である。一方、介入群では12週目にBUNと尿中AQP2/CREが上昇した。BUNは季節や生活習慣の変化など、水分摂取以外の要因の影響を強く受けたと考えられる。AQP2/CREの変化は、補償として、あるいは恒常性を維持するためにセットポイントを変更するために起こったのかもしれない。この重要な問題を解決するために、さらなる研究が必要である。
本研究の主要アウトカムである空腹時血糖値は、介入による有意な変化を示さなかった。水分摂取による血糖値低下のメカニズムとして、AVPに着目した。水分摂取量が少ない結果、AVP濃度が高くなると、バソプレシン1aおよび1b受容体が刺激され、血漿グルコース濃度が高くなると考えられるが[38]、水分によるAVPの減少により逆転する可能性がある。しかし、介入群の初期AVP値は2.2±2.3pg/mLであり、ベースライン時の被験者としては低値であった。この被験者にはAVPの変動幅がなかったため、血糖値にも影響がなかったと推察される。ヨーロッパで進行中の研究では、水分摂取量が少なく、AVPの代替マーカーであるコペプチンの濃度が高い被験者を対象に、水分補給（1日の水分摂取量を1.5L増やす）対対照療法（水分摂取量を変えない）を行い、空腹時血糖値の差を主要評価項目として試験を行う予定である（NCT03422848)。このように、AVPが高い人に限定すると、水分摂取による介入で血糖値が下がる可能性があるが、この研究では血糖値が高いだけの人が対象で、血糖値低下作用は見られなかった。一方、HbA1cやGAなど他の血糖値プロファイルは介入群で有意に低下した。HbA1cは、数週間／数カ月にわたる平均的な血糖値がどうであったかをより正確に全体像として把握できるため、これらのデータは、毎日継続して水を補給した効果による糖代謝の改善を反映している可能性がある。条件付きでの糖代謝への影響については、欧州での試験（NCT03422848）のように、さらに別の条件での試験を実施する必要がある。
本試験におけるベースライン特性については、体重とBMIが群間で有意に異なっていた（表2）。また，体重やBMIは，いくつかのパラメータに影響を与え，介入効果を覆い隠す可能性があり，この点が本研究の限界であった。しかし，重回帰分析の結果，主要な効果である収縮期血圧，体温，腎機能，微生物については，体重による交絡がないことが確認された。
本研究では、起床時と就寝前に12週間の水分補給（550mLの水を1日2本追加）を行った結果、ECW/TBWは変化しなかったが、TBW率は増加した。全身効果として、血圧の低下、体温の上昇、老廃物の希釈、腎機能低下の抑制などの指標変動から、被験者の健康状態が改善したことが確認された。これらの効果が、水分摂取量の増加によるものなのか、あるいは試験のタイミングによるものなのかは、現時点では明らかではない。しかし、健康な成人であっても、習慣的な水の摂取量を変えることで、いくつかの健康効果を得られることを示した。本論文は、特にアジアにおいて、健康な人の一般的な健康パラメータを調査した初めての論文である。さらに、水分の補給による血圧の低下や体温の上昇に言及した最初の論文でもある。メカニズムの詳細やサンプル数には限界があるため、欧州の研究（NCT03422848）のような大規模な研究でのさらなる成果が期待される5. 5.結論
空腹時血糖値がやや高めの健常者において、起床後および就寝前の習慣的な水分補給は、血糖値を下げる効果はない。しかし、血圧の低下、体温の上昇、血液中の老廃物の希釈、腎臓機能の保護などの可能性を持つ安全で有望な介入であることが示された。このように、毎日の水の摂取量を増やすことは、いくつかの健康上の利点をもたらす可能性がある。